本發(fā)明涉及一種非洛地平緩釋微丸壓片的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心臟病是一類比較常見的循環(huán)系統(tǒng)疾病。非洛地平通過擴(kuò)張冠脈血管起作用，也可改善心臟的灌注和供氧。通過降低外周動(dòng)脈阻力(降低后負(fù)荷)減少心臟工作負(fù)荷，這可降低心肌的氧需求。非洛地平可緩解冠脈痙攣。對穩(wěn)定性勞累誘發(fā)的心絞痛患者，非洛地平可改善運(yùn)動(dòng)耐量并減少心絞痛發(fā)作。非洛地平可與β-受體阻滯劑合用或作為單一療法治療心絞痛。本品口服吸收完全并經(jīng)歷廣泛首過代謝，生物利用度約為20％。血藥濃度達(dá)峰時(shí)間出現(xiàn)在服藥后2.5-5小時(shí)。血藥濃度峰值和藥時(shí)曲線下面積(auc)在20mg范圍內(nèi)隨劑量線性增加。本品的血漿蛋白結(jié)合率約99％。目前治療心臟病技術(shù)前沿的藥物為緩釋制劑?，F(xiàn)有技術(shù)中非洛地平緩釋片多為水凝膠顆粒。由于非洛地平水溶性較差，需要采用熔融或研磨發(fā)分散，且水凝膠顆粒大，使得生產(chǎn)時(shí)比較費(fèi)時(shí)費(fèi)人工。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了一種非洛地平緩釋微丸壓片的制備方法，在制劑技術(shù)中采用流化床包衣技術(shù)，以微晶纖維素微丸為載體制備緩釋微丸，有效成分質(zhì)量可控，與參比試劑的相似因子f2均大于50治療效果好，采用本發(fā)明制備壓片工藝的片劑工藝簡單成本較低。
將非洛地平與粘合劑、抗氧劑、增溶劑溶于適宜的溶劑中，制備藥物層包衣液，再將緩釋層緩釋包衣材料、增塑劑、致孔劑溶于包衣液溶劑中，制備緩釋層包衣液。將微丸丸芯加入到流化床中，先通入藥物層包衣液以底噴方式進(jìn)行包衣，得非洛地平包藥微丸。包藥微丸再通入緩釋層包衣液以底噴方式進(jìn)行包衣，得非洛地平緩釋微丸。微丸適宜的壓片填充物混勻、壓片、包衣。
釋放度實(shí)驗(yàn)
取本品，照釋放度測定法(《中國藥典》2010年版二部附錄xd第一法)，采用溶出度測定法(《中國藥典》2010年版二部附錄xc第一法)裝置，以1％十二烷基硫酸鈉磷酸鹽緩沖液(ph6.5)(取1mol/l磷酸二氫鈉溶液206ml、0.5mol/l磷酸氫二鈉溶液196ml、十二烷基硫酸鈉50.0g，加水至5000ml)500ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。在2小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、20小時(shí)時(shí)，分別取溶液5ml，濾過，并及時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)。取續(xù)濾液，照含量測定項(xiàng)下的色譜條件，分別精密量取續(xù)濾液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；取非洛地平對照品適量，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.01mg的溶液作為對照品溶液，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片在不同時(shí)間的釋放量。本品每片在2小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、20小時(shí)時(shí)非洛地平的釋放量應(yīng)為標(biāo)示量的不超過20％、40％～60％、65％～85％、90％以上，均應(yīng)符合規(guī)定。
表1中試樣品在ph6.5介質(zhì)中釋放曲線結(jié)果
對比效果詳見附圖說明和說明書附圖中的圖1。
從圖中可看出，本發(fā)明與原研產(chǎn)品釋放度曲線十分相似，相似因子均大于50。
本發(fā)明的有益效果在于：在制劑技術(shù)中采用流化床包衣技術(shù)，以微晶纖維素微丸為載體制備緩釋微丸，緩釋微丸具有緩慢釋放特性，將緩釋微丸與片劑填充物混合壓片，壓片后兩種成分的釋放特性保持不變，即微丸和片劑兩種成分的釋放曲線沒有明顯變化。本發(fā)明產(chǎn)品具有可掰開服用依然保持活性成分釋放速度不變的優(yōu)點(diǎn)，并可在24小時(shí)內(nèi)持續(xù)緩慢釋放。
附圖說明
圖1為原研品與本品的非洛地平累計(jì)釋放度曲線對比圖。本品為中試生產(chǎn)批號(hào)分別是20131201、20131202和20131203的非洛地平緩釋片。
具體實(shí)施方式
發(fā)明實(shí)施例1
(1)處方：
(2)按照(1)處方制成每片5mg非洛地平的片劑，該片制備方法如下：
本品微丸分為四層，由內(nèi)至外依次為微晶纖維素微丸丸芯，藥物層、緩釋層、緩沖層，其中藥物層由于設(shè)備能力和包衣時(shí)間的限制，可分兩次或三次完成。(包衣設(shè)備為多動(dòng)能流化床包衣機(jī))
藥物層包衣：取非洛地平、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、二丁基羥基甲苯或沒食子酸丙酯，加入乙醇，攪拌使溶解，再加入羥丙纖維素，攪拌使溶解，得含固量為10.8％～20.3％的包衣液。將微晶纖維素微丸丸芯cp203加入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度28℃±3℃、物料相對濕度20％～60％和其它適當(dāng)?shù)陌聟?shù)，噴入包藥溶液，經(jīng)過兩次藥物層包衣，使藥物層上藥量為81.0％～84.0％。
緩釋抗壓層包衣：取羥丙甲纖維素k15m或k4m、羥丙甲纖維素e50、檸檬酸三乙酯溶解或溶散于乙醇中；得含固量為2～5％的包衣液。將藥物層微丸加入流化床內(nèi)，調(diào)節(jié)物料溫度28℃±3℃、物料相對濕度30％～70％和其它適當(dāng)?shù)陌聟?shù)，噴入緩釋層包衣溶液使緩釋層增重為39.7～46.0％，得非洛地平微丸。
(3)總混壓片：
二氧化硅或硬脂酸鎂過60目篩備用；微晶纖維素或乳糖加適量乙醇制備成顆粒備用；先將非洛地平緩釋微丸和微晶纖維素顆?；蛉樘穷w粒加入混合機(jī)中混合(混合設(shè)備可以選擇v型混合機(jī)或三維混合機(jī))，設(shè)置適合轉(zhuǎn)速，混合20分鐘，再加入氧化硅或硬脂酸鎂，繼續(xù)混合5分鐘，用直徑9mm圓形淺凹沖模壓片，硬度7～10kg/cm2。
(4)包薄膜衣：
取薄膜包衣劑(胃溶型)分散于水中，制成含固量為10％的包衣混懸液。將素片加入薄膜包衣機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)陌聟?shù)，預(yù)熱，然后噴入包衣混懸液包衣，使包衣增重為3.0％±0.5％。