本申請是2009年3月11日提交的申請?zhí)枮閜ct/us2009/036737、發(fā)明名稱為“烷基化劑的穩(wěn)定組合物及其使用方法”的國際申請的分案申請，所述國際申請于2010年11月22日進入中國國家階段，其申請?zhí)枮?00980118637.8。

本發(fā)明總的來說涉及一種烷基化劑組合物和使用該組合物進行皮膚病局部治療的方法，更具體地說涉及一種穩(wěn)定的氮芥組合物和用于局部治療皮膚病的方法。

背景技術(shù)：

在制藥產(chǎn)業(yè)中，烷基化劑可用作抗癌藥。因此，對于改進的烷基化劑有需求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一個方面是提供一種分散體，包括約0.001重量％到約2.0重量％的一種烷基化劑或者其可藥用鹽、多晶型體或溶劑化物；和約15重量％到約60重量％的一種可藥用賦形劑。這種可藥用賦形劑可以是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。烷基化劑可以是mchcl。

本發(fā)明的第二方面提供一種用于治療皮膚病患者的方法，該方法包括：對患病皮膚局部地施用一種分散體，其中所述分散體包括約0.001重量％到約2.0重量％的一種烷基化劑或者其可藥用鹽、多晶型體或溶劑化物；和約15重量％到約60重量％的一種可藥用賦形劑。這種可藥用賦形劑可以是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。烷基化劑可以是mchcl。

本發(fā)明的第三方面是提供一種穩(wěn)定揮發(fā)性烷基化劑的方法，包括分散約0.001重量％到約2.0重量％的一種烷基化劑或者其可藥用鹽、多晶型體或溶劑化物，和約15重量％到約60重量％一種可藥用賦形劑。這種可藥用賦形劑可以是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。烷基化劑可以是

本發(fā)明的第四方面是提供一種穩(wěn)定氮芥或氮芥的可藥用hx鹽的方法，包括將氮芥或氮芥的可藥用hx鹽分散在約0.001重量％到約2.0重量％的一種烷基化劑或者其可藥用鹽、多晶型體或溶劑化物和約15重量％到約60重量％的一種可藥用賦形劑中。這種可藥用賦形劑可以是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。烷基化劑可以是mchcl。

本發(fā)明的第五方面是提供一種治療白癜風的方法，包括向需要的患者施用一種分散體，其中分散體包括約0.001重量％到約2.0重量％的一種烷基化劑或者其可藥用鹽、多晶型體或溶劑化物和約15重量％到約60重量％一種可藥用賦形劑。這種可藥用賦形劑可以是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。烷基化劑可以是mchcl。

本發(fā)明的第六方面是提供一種配制藥物的方法，該藥物的一種成分是至少一種水解不穩(wěn)定烷基化劑，該方法包括：提供一種制劑助劑，其中所述制劑助劑是所述烷基化劑的預溶劑化形式(pre-solvated)或預分散形式(pre-dispersed)，并將所述制劑助劑分散到一種藥用制劑或其他制劑中，其中所述的制劑助劑和藥用制劑基本均一。

本發(fā)明的第七方面是提供了一種用于治療皮膚病的組合物，組合物包括一種氮芥或一種氮芥的hx鹽，其中所述氮芥或氮芥的hx鹽存在于非水性的媒介或載體中，其中所述非水性媒介或載體包含約15重量％到約60重量％一種可藥用賦形劑，其中所述氮芥由以下結(jié)構(gòu)表示：

其中r1、r2、r3......r34(r1-r34)各自獨立地選自h、具有1-6個碳原子的直鏈烷基、具有2-12個碳原子的支鏈烷基、具有3-17個碳原子的環(huán)烷基、具有2-12個碳原子的氟化直鏈烷基、具有2-12個碳原子的氟化支鏈烷基、具有3-17個碳原子的氟化環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、烯基、烷烯基和烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯?；⒎蓟；⒈；蓟?、烷酰基、芳基酰基、烯基?；腿不；渲衝是1、2......3，其中p是0、1......2，其中n+p≤3，并且其中在同一個分子中的任兩個r1-r34可以連接形成一個三到八元的環(huán)狀基團。其中可藥用賦形劑可以是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。烷基化劑可以是mchcl。

本發(fā)明的第八方面提供了一種治療皮膚病的方法，包括向需要的患者施用一種組合物，該組合物包括一種氮芥或該氮芥hx鹽，其中氮芥或氮芥的hx鹽存在于一種非水性媒介或載體中，其中所述的非水性媒介或載體包含約15重量％到約60重量％一種可藥用賦形劑，其中所述氮芥由以下結(jié)構(gòu)表示：

其中r1、r2、r3...r34(r1-r34)各自獨立地選自h、具有1-6個碳原子的直鏈烷基、具有2-12個碳原子的支鏈烷基、具有3-17個碳原子的環(huán)烷基、具有2-12個碳原子的氟化直鏈烷基、具有2-12個碳原子的氟化支鏈烷基、具有3-17個碳原子的氟化環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、烯基、烷烯基和烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯?；?、芳基丙烯酰基、丙烯?；蓟?、烷?；?、芳基酰基、烯基?；腿不；渲衝是1、2......3，其中p是0、1......2，其中n+p≤3，并且其中在同一個分子中的任兩個r1-r34可以連接形成一個三到八元的環(huán)狀基團。其中可藥用賦形劑可以是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。烷基化劑可以是mchcl。

附圖說明

本發(fā)明的特征在所附權(quán)利要求中闡明。但是，通過在閱讀中結(jié)合附圖參考所述實施方案的如下詳細說明，將可以最好地理解本發(fā)明本身，其中：

圖1闡明了一種按照本發(fā)明的實施方案使用具有穩(wěn)定的烷基化劑的組合物來治療皮膚病的方法；

圖2-4顯示了按照本發(fā)明的實施方案的具有一個第一間隔間的裝置的前橫切面視圖；

圖5顯示了按照本發(fā)明的實施方案的在不同溫度下mchcl在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(2-乙氧基-(2乙氧基)乙醇)中的穩(wěn)定性隨時間變化的對數(shù)線性圖；并且

圖6顯示了按照本發(fā)明的實施方案的mchcl在不同ph下的分解速率。

具體實施方式

烷基化劑，如氮芥(mechlorethamine)在制藥產(chǎn)業(yè)中用作抗癌藥物。例如，理論上吖丙啶鎓陽離子(結(jié)構(gòu)ii)可被一個電子供體親核進攻，導致親核體的烷基化。

例如與親核體鳥嘌呤(g)(反應(yīng)2中所示結(jié)構(gòu)式iii)在鳥嘌呤(g)的n-7位置的反應(yīng)發(fā)生的程度最大。鳥嘌呤(g)的其他位點和其他dna堿基——例如腺嘌呤(a)、胞嘧啶(c)和胸腺嘧啶(t)——以及磷酸氧(phosphateoxygen)也可被烷基化。

反應(yīng)2鳥嘌呤對不穩(wěn)定吖丙啶鎓環(huán)的親核進攻。

很不幸，烷基化劑如氮芥的親電性使其在環(huán)境中存在天然親核體(如，水)的情況下發(fā)生分解。所以有必要對烷基化劑進行穩(wěn)定化處理來防止它們被環(huán)境中的親核體進攻。

皮膚t淋巴細胞瘤(ctcl)是免疫系統(tǒng)的一種輔助性t(cd4+)細胞的惡性腫瘤。ctcl也被稱為蕈樣霉菌病(mycosisfungoides，mf)，是一種主要侵襲皮膚，其次才侵襲其他部位的白細胞瘤。該疾病涉及稱為輔助性t細胞的t-淋巴細胞的非控制性增殖，這樣命名是由于其在免疫應(yīng)答中的作用。輔助性t細胞特征在于在它們的表面存在被稱為cd4的蛋白受體。因此，輔助性t細胞被稱為是cd4+。

輔助性t細胞的增殖導致這些異常細胞滲透或侵入皮膚的表皮層。該皮膚的反應(yīng)是伴隨瘙癢的輕微魚鱗狀損傷，雖然侵入最嚴重的部位不一定是損傷部位。損傷最常出現(xiàn)在軀干上，但可以出現(xiàn)在身體的任何部分。在該疾病的最常見發(fā)病過程中斑點狀損傷發(fā)展成顏色深紅且具有更清晰邊緣的可觸知的斑。隨著病情的惡化發(fā)展成皮膚腫瘤，一般呈蕈狀，因此得名蕈樣霉菌病。最后，該腫瘤發(fā)展成外部黑色素瘤(extracutanousinvolvement)，經(jīng)常出現(xiàn)在淋巴結(jié)或內(nèi)臟中。

ctcl是一種罕見的疾病，在美國每100,000人的年發(fā)病率大約為0.29例，是東歐發(fā)病率的大約一半。然而，這個差異可能是由于醫(yī)生對該疾病知曉的差異而非真正的發(fā)病差異情況導致的。在美國，一年有大約500-600的新病例，以及大約100-200的死亡病例。ctcl通常在年長的成年人中發(fā)現(xiàn)；確診的年齡中值為55-60歲。男性病例是女性的兩倍。即使不經(jīng)過治療，確診患者的平均期望壽命為7-10年。

施于皮膚的治療的最常見的副作用是皮膚對藥物的過敏性。需要改進針對皮膚疾病的組合物和方法以避免或減少皮膚對藥物的過敏性。

在一個實施方式中，用混入聚丙二醇(ppg，分子量從大約300到大約2500)、丙二醇(pg，)、聚乙二醇(peg，分子量從大約100到大約1000)或乙二醇軟膏或者乳膏中的氮芥局部治療的mf患者沒有顯示出任何全身毒性的跡象。

下面的表1給出了一個用丙二醇(pg)中的氮芥對mf患者進行局部治療的總結(jié)，包含應(yīng)答率和毒性。

表1：對蕈樣霉菌病(mf)患者局部施用氮芥：臨床結(jié)果&毒性的總結(jié)。

＊全身毒性通過系列的病史&體檢和實驗研究監(jiān)測。

縮寫：pts＝患者研究；f/u＝隨訪；cr＝完全應(yīng)答；pg＝丙二醇，pcr＝部分應(yīng)答；nr＝無記錄。

全身吸收

沒有證據(jù)表明局部施以氮芥會產(chǎn)生任何臨床顯著的全身吸收。mf患者長期的局部使用氮芥沒有觀察到經(jīng)皮吸收產(chǎn)生的全身毒性。

遺傳毒性-局部施用氮芥沒有觀察到遺傳毒性。在進行局部氮芥治療前后對ctcl-mf患者的外周血淋巴細胞進行檢測沒有發(fā)現(xiàn)對姐妹染色單體交換的影響，這項研究是一個最好的證明。

骨髓抑制-基于連續(xù)的全血細胞計數(shù)監(jiān)測，沒有長期局部使用氮芥的骨髓抑制(貧血、白斑病(leukoopenia)或血小板減少)的報道。

肝毒性(heptatotoxicity)-基于連續(xù)的外周血肝功能試驗監(jiān)測，沒有長期局部使用nm的肝毒性的報道。

腎毒性-基于連續(xù)的外周血腎功能試驗監(jiān)測，沒有長期局部使用氮芥的腎毒性的報道。

環(huán)境污染

局部使用氮芥也已經(jīng)被證明僅有極小的環(huán)境污染。

皮膚副作用

色素沉著-氮芥直接產(chǎn)生的黑素生成效應(yīng)，在很大比例的經(jīng)治療患者中已有報道。該色素沉著是可逆的并且在大部分患者中會逐漸減少，即使在局部治療繼續(xù)的過程中。

接觸性皮炎-是局部氮芥施用的常見的并發(fā)癥。刺激性接觸性皮炎最為常見，并且在最多25％的局部使用氮芥軟膏的個體中都會出現(xiàn)，特別是在諸如面部或皮膚褶的敏感區(qū)域使用的時候。過敏性接觸性皮炎也在局部氮芥使用中被觀察到。

即刻型(蕁麻疹)反應(yīng)-很少出現(xiàn)。

過敏性接觸性皮炎-遲發(fā)型過敏反應(yīng)(dth)更常見并且表現(xiàn)出劑量相關(guān)性。較高濃度的水性制劑與10-67％的dth發(fā)生頻率有關(guān)。用較低濃度的氮芥進行脫敏已經(jīng)成功地用于對氮芥有dth反應(yīng)的患者。較低濃度的軟膏制劑的使用顯著地降低了dth反應(yīng)的發(fā)生率。斯坦福大學報道，在連續(xù)使用氮芥軟膏制劑中，初次使用氮芥軟膏制劑的患者發(fā)生dth反應(yīng)的頻率為0％，并且以前有hn過敏史的患者發(fā)生dth的頻率是8％。

兒科使用

局部施用氮芥已經(jīng)報道在兒童和青少年(＜18歲)中使用，其毒性和在成年人中使用沒有顯著的不同。

孕期使用

雖然沒有局部施用氮芥經(jīng)皮吸收的證據(jù)，但是根據(jù)以往的經(jīng)驗孕期和哺乳期婦女應(yīng)避免局部使用氮芥。

皮膚癌變

長期局部施用氮芥顯著提高皮膚的鱗狀細胞癌(scc)的發(fā)生率的報道還沒有。幾個小組已報道局部使用氮芥的ctcl-mf患者的scc的發(fā)生頻率大約為10％(4％-14％)，并表明有皮膚癌變的風險。但是，這些追溯性研究沒有考慮混合變量，例如與ctcl-mf相關(guān)的第二種惡性腫瘤的風險、前期治療(例如皮膚的放射治療)，并且沒有合適的對照組。

在正常的dna鏈復制中，具有脫氧核糖核苷的dna鏈通過將該鏈上的每個脫氧核糖核苷與另一個脫氧核糖核苷連接而復制，其中各脫氧核糖核苷可以包括堿基腺嘌呤(a)、胸腺嘧啶(t)、胞嘧啶(c)和鳥嘌呤(g)，其中典型的連接為在原dna鏈和其復制dna鏈的腺嘌呤(a)和胸腺嘧啶(t)之間形成a-t鍵，以及胞嘧啶(c)和鳥嘌呤(g)之間形成c-g鍵。

氮芥烷基化劑可以通過破壞癌細胞自然的dna鏈復制作為抗癌劑，使得非自然的堿基-堿基鍵出現(xiàn)，例如在特定的氮芥烷基化劑是雙官能的烷基化劑的時候，鳥嘌呤(g)堿基會與另一個鳥嘌呤(g)堿基連接。在下文中，雙官能的烷基化劑是具有至少兩個2-氯乙基側(cè)鏈的氮芥，例如以下反應(yīng)1的結(jié)構(gòu)式i的雙-(2-氯乙基)甲胺。

以下的反應(yīng)1描述了一個可逆反應(yīng)，該可逆反應(yīng)用反應(yīng)1中的正向反應(yīng)1a和逆向反應(yīng)1b表示，其中具有2-氯乙基側(cè)鏈的氮芥烷基化劑——例如用下文的結(jié)構(gòu)式i表示的雙-(2-氯乙基)甲胺——可以經(jīng)過分子內(nèi)環(huán)化形成一種高反應(yīng)活性的下文用結(jié)構(gòu)ii表示的氮丙啶鎓(ethyleniminium)中間體(吖丙啶鎓陽離子)。下文ii的吖丙啶鎓陽離子的濃度可以與下文i的氮芥的濃度平衡，其中平衡常數(shù)keq（1a，1b）可以用正向反應(yīng)1a的速率k1a與逆向反應(yīng)1b的速率k1b的比表示。

反應(yīng)1：用下文結(jié)構(gòu)式ii表示的吖丙啶鎓陽離子的形成。

在結(jié)構(gòu)式i中，與氯結(jié)合的碳原子起初可以只帶有部分的正電荷δ+，且氯原子起初可以只帶部分的負電荷δ-。在反應(yīng)i中，氮的非共享電子對可以與帶δ+的碳原子形成共價鍵，以氯離子形式釋放氯原子，并形成結(jié)構(gòu)式ii。

上文的結(jié)構(gòu)式ii可以被供電子體——即親核體——進行親核進攻，導致親核體的烷基化。與上文反應(yīng)2中所示結(jié)構(gòu)式iii的親核體鳥嘌呤(g)在該鳥嘌呤(g)的n-7位置的反應(yīng)發(fā)生的程度最大。鳥嘌呤(g)的其他位點和其他dna堿基——例如腺嘌呤(a)、胞嘧啶(c)和胸腺嘧啶(t)——以及磷酸氧也可被烷基化。在下文中，結(jié)構(gòu)式iii表示帶任何dna堿基的脫氧核糖核苷的所有立體異構(gòu)體和外消旋體。

反應(yīng)2：鳥嘌呤對結(jié)構(gòu)式ii的不穩(wěn)定的吖丙啶鎓環(huán)的親核進攻，該環(huán)來自上文的反應(yīng)1中顯示的分子內(nèi)環(huán)化。

反應(yīng)2導致了結(jié)構(gòu)式iv的烷基化脫氧核糖核苷的形成。在上文的反應(yīng)2中，用結(jié)構(gòu)iii表示的脫氧核糖核苷的鳥嘌呤(g)堿基的n-7位置可以親核進攻結(jié)構(gòu)式ii的吖丙啶鎓環(huán)，導致結(jié)構(gòu)式iii的鳥嘌呤(g)堿基的位置n-7的烷基化，所述吖丙啶鎓環(huán)可通過上文中反應(yīng)1中表示的分子內(nèi)環(huán)化形成。在下文中，結(jié)構(gòu)式iv表示具有任何dna堿基的脫氧核糖核苷的所有立體異構(gòu)體和外消旋體。

烷基化劑對核苷酸有四個作用。第一，該試劑可以導致dna鏈的交聯(lián)，干擾dna和rna合成。這被認為是烷基化劑的細胞毒性效應(yīng)的最重要的原因。第二，該試劑可以改變核苷酸堿基環(huán)的“側(cè)鏈基團”，這將會導致合成的dna和rna鏈中非正常的堿基配對和點突變。第三，該烷基化劑可以分裂核苷酸上的堿基環(huán)，這又會阻斷正常的dna和rna合成。最后，該烷基化劑可以切斷核苷酸堿基的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這會阻止dna和rna合成中的堿基配對。

在正常的dna鏈復制中，由脫氧核糖核苷組成的dna鏈通過將該鏈上的每個脫氧核糖核苷與另一個脫氧核糖核苷連接而復制，其中各脫氧核糖核苷可以包括堿基腺嘌呤(a)、胸腺嘧啶(t)、胞嘧啶(c)和鳥嘌呤(g)，其中典型的連接為在原dna鏈和復制dna鏈的腺嘌呤(a)和胸腺嘧啶(t)之間形成a-t鍵，以及胞嘧啶(c)和鳥嘌呤(g)之間形成c-g鍵。

氮芥烷基化劑可以通過破壞正常的dna鏈復制作為抗癌劑，使得非正常的堿基-堿基鍵出現(xiàn)，例如在特定的氮芥烷基化劑是雙官能的烷基化劑的時候，鳥嘌呤(g)堿基會與另一個鳥嘌呤(g)堿基連接。在下文中，雙官能的烷基化劑是具有至少兩個2-氯乙基側(cè)鏈的氮芥，例如以上結(jié)構(gòu)式i的雙-(2-氯乙基)甲胺。

在上文的反應(yīng)2中，用結(jié)構(gòu)式iv表示的脫氧核糖核苷的一個2-氯乙基側(cè)鏈已將結(jié)構(gòu)式iii的鳥嘌呤(g)堿基烷基化。在下文的可逆反應(yīng)3中，結(jié)構(gòu)式iv的脫氧核糖核苷的剩余的2-氯乙基側(cè)鏈也發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，形成具有高反應(yīng)活性的吖丙啶鎓環(huán)的脫氧核糖核苷v。

反應(yīng)3：由上文結(jié)構(gòu)式iv的脫氧核糖核苷的剩余的2-氯乙基側(cè)鏈形成吖丙啶鎓陽離子。

下文的反應(yīng)4描述了具有一個鳥嘌呤(g)堿基和活化的吖丙啶鎓環(huán)的脫氧核糖核苷v與另一個也具有一個鳥嘌呤(g)堿基的脫氧核糖核苷iii的非正常連接，形成以結(jié)構(gòu)式vi表示的產(chǎn)物中一個非正常的鳥嘌呤-鳥嘌呤(g-g)鍵。在下文中，結(jié)構(gòu)式vi表示了由兩分子的結(jié)構(gòu)iii表示的脫氧核糖核苷分子在n-7位置與上文的結(jié)構(gòu)式ii表示的雙官能烷基化氮芥結(jié)合所形成產(chǎn)物的所有立體異構(gòu)體和外消旋體。

反應(yīng)4：具有一個鳥嘌呤(g)堿基和活化的吖丙啶鎓環(huán)的脫氧核糖核苷v與另一個也具有一個鳥嘌呤(g)堿基的脫氧核糖核苷vi的非正常連接。

存在水的時候氮芥的高度不穩(wěn)定性和極短的作用持續(xù)時間可能是由于水可以分解具有高度反應(yīng)活性的上文反應(yīng)1中用結(jié)構(gòu)式ii表示的氮丙啶鎓中間體(吖丙啶鎓陽離子)，用oh基取代所述氮芥的2-氯乙基側(cè)鏈的氯原子。氮芥被認為高度不穩(wěn)定并且作用持續(xù)時間極短是因為它們可以與水反應(yīng)，導致一個或兩個氯原子被羥基(oh)取代。氯原子的取代可阻斷吖丙啶鎓陽離子的形成，并因此可以防止氮芥作為烷基化劑與dna的鳥嘌呤堿基的n-2位置作用。反應(yīng)5闡明了競爭平衡反應(yīng)，1a和1b以及5a和5b。在反應(yīng)1a和1b中，游離形式的結(jié)構(gòu)式i的氮芥可以與吖丙啶鎓離子ii平衡，如上文反應(yīng)1所述。上文中反應(yīng)1a和1b的平衡常數(shù)被表述為keq(1a，1b)。以相同的方式，反應(yīng)5a和5b的平衡常數(shù)keq(5a，5b)可以表述為hx鹽ix的濃度與結(jié)構(gòu)式i的游離形式的氮芥的濃度和hx的濃度的乘積的比率。因此，在一個實施方案中，可存在一個用keq(1a，1b)/keq(5a，5b)表示的吖丙啶鎓陽離子的平衡濃度，甚至當?shù)嬉呀?jīng)通過將游離堿形式的氮芥如下文的反應(yīng)5所示轉(zhuǎn)換成其hx鹽而被穩(wěn)定的時候，其中氮芥由下文的結(jié)構(gòu)式i表示，hx鹽由結(jié)構(gòu)式ix表示。因此，反應(yīng)2-4中的結(jié)構(gòu)式iii——dna的鳥嘌呤堿基的n-2位置——可以被hx鹽ix如下文的反應(yīng)5烷基化，因為下文的反應(yīng)5中的吖丙啶鎓陽離子的濃度可以是正實數(shù)，等于keq(1a，1b)/keq(5a，5b)。在下文中，氮芥的游離堿形式是該氮芥的任何非鹽的形式，其中氮原子上的一個孤電子對可以如上文反應(yīng)1中被用于形成吖丙啶鎓離子ii。在本發(fā)明的實施方案中，上文結(jié)構(gòu)式ii的吖丙啶鎓陽離子可以被一個供電子體的親核進攻，導致所述親核體的烷基化。例如，如上文反應(yīng)2所示的與結(jié)構(gòu)式iii的親核體鳥嘌呤(g)在該鳥嘌呤(g)的n-7位置的反應(yīng)發(fā)生的程度最大。鳥嘌呤(g)的其他位點，和其他dna堿基——如腺嘌呤(a)、胞嘧啶(c)和胸腺嘧啶(t)——以及磷酸氧也可以被烷基化。

本發(fā)明人公開了伯醇上的氧通常是親核體，因此如在下文反應(yīng)5中可能對游離堿或者可藥用的hx鹽ix的使用產(chǎn)生不利影響，因為氮芥的游離堿或可藥用的hx鹽ix在不希望的副反應(yīng)中被消耗，在該副反應(yīng)中親核體被氮芥的游離堿或可藥用的hx鹽ix烷基化，而不能以抗癌劑的形式通過例如破壞正常dna鏈復制來對抗t淋巴瘤細胞。在下文中，如下文反應(yīng)5中的可藥用的hx鹽ix，是指藥理上可接受的且對用本發(fā)明物質(zhì)治療的患者基本上沒有毒性的鹽形式。因此，當需要可藥用的惰性成分——即可藥用賦形劑——來促進氮芥的游離堿或可藥用的hx鹽ix在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中的溶解的時候，具有1到20個碳原子的仲醇和叔醇、胺、氨基醇和聚丙二醇(ppg，分子量為約300至約2500)、丙二醇(pg)、聚乙二醇(peg，分子量為約100至約5000)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、或乙二醇——在氮芥的游離堿或可藥用的hx鹽ix的制劑中——相對于凡士林、乙基醇或水更為優(yōu)選。

不用乙醇來溶解氮芥或其hx鹽是因為它是一個通過促進氯的失去而降解氮芥或其hx鹽的親核體。異丙醇、十六醇、十八醇、鯨蠟硬脂醇(cetearyl)或十二烯醇是優(yōu)選的用于溶解氮芥或其hx鹽的可藥用賦形劑?；蛘?，例如對于局部施用制劑，可藥用賦形劑可以包括溶劑、軟化劑、保濕劑、防腐劑、乳化劑和ph試劑。合適的溶劑包括丙酮、二元醇、聚氨酯和該領(lǐng)域已知的其他物質(zhì)。合適的軟化劑包括礦物油、丙二醇二辛酸酯、低級脂肪酸酯、丙二醇的低級烷基醚、十六醇、鯨蠟硬脂醇、十八醇、十八酸、蠟和其他該領(lǐng)域已知的物質(zhì)。合適的保濕劑包括甘油、山梨醇和其他該領(lǐng)域已知的物質(zhì)。合適的乳化劑包括單硬脂酸甘油酯、甘油單油酸酯(glycerylmonoleate)、十八酸、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯鯨蠟硬脂基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和其他該領(lǐng)域已知的物質(zhì)。合適的ph試劑包括鹽酸、磷酸、二乙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和其他該領(lǐng)域已知的物質(zhì)?；蛘?，ph試劑包括從大約1重量％到大約15重量％的乙酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、乳酸、乙醇酸或其他α羥基酸，蘋果酸、肉毒堿、谷氨酸、天門冬氨酸及本領(lǐng)域已知的其他酸。合適的防腐劑包括苯甲醇、苯甲酸鈉、對羥苯甲酸酯和其他該領(lǐng)域已知的防腐劑。

本發(fā)明人公開了聚乙二醇(peg)、乙二醇(eg)、聚丙二醇(ppg)、丙二醇(pg)和二甘醇單取代醚，聚丙二醇(ppg，分子量為約300至約2500)、丙二醇(pg)、聚乙二醇(peg，分子量為約100至約5000)或乙二醇是有用的可藥用賦形劑。聚乙二醇(peg)、乙二醇(eg)、聚丙二醇(ppg)、丙二醇(pg)和二甘醇單取代醚可以通過氫鍵結(jié)合到在可藥用賦形劑中可能為污染物的微量親核體上，從而減少該微量親核體的親核強度。因此二甘醇單取代醚或者硅氧烷——例如二甲基硅油或環(huán)甲基硅油——可用作可藥用賦形劑，以促進氮芥的游離堿或者下文中可藥用的hx鹽ix在氮芥的游離堿或下文中可藥用的hx鹽ix的制劑中的溶解。

在本發(fā)明的實施方案中，通過測量下文結(jié)構(gòu)式ix的氮芥的可藥用hx鹽的有效烷基化活性表明，在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中，下文結(jié)構(gòu)式ix的氮芥的可藥用hx鹽比其各自的游離堿更穩(wěn)定且具有更長的活性持續(xù)時間，其中可藥用hx鹽在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中的三年后的有效烷基化活性與結(jié)構(gòu)式i的各自的氮芥的游離堿在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中的3個月后的有效烷基化活性相當。在氮芥游離堿或下文的結(jié)構(gòu)式ix的可藥用hx鹽的制劑中，不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體不包括任何級別的在該技術(shù)領(lǐng)域公認為適合人體施用的白色或黃色凡士林。在氮芥游離堿或下文的結(jié)構(gòu)式ix的可藥用hx鹽的制劑中，不包括凡士林或乙醇的該非水性媒介或載體不包括如penrecosnowwhitepetusp這樣的市售物質(zhì)。在氮芥游離堿或下文的結(jié)構(gòu)式ix的可藥用的hx鹽的制劑中，不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體不包括由礦物油與各種熔點的石蠟結(jié)合制成的烴混合物。該不包括凡士林或乙醇的非水性載體不包括選自凡士林、脂肪酸酯的親脂軟化劑。在下文中，當下文結(jié)構(gòu)式ix的可藥用hx鹽在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中的重量百分比基本上等于結(jié)構(gòu)式i的氮芥的各自的游離堿在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中的重量百分比時，該下文結(jié)構(gòu)ix的可藥用的hx鹽在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中的有效烷基化活性與各自的氮芥的游離堿在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中的有效烷基化活性相當。

在本發(fā)明的實施方案中，與游離堿形式相比，氮芥的下文結(jié)構(gòu)式ix的可藥用hx鹽在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中的應(yīng)用，可以通過降低揮發(fā)性而保持其有效烷基化活性，因為與其對應(yīng)的游離堿形式相比，氮芥的可藥用hx鹽通常具有較低蒸氣壓。

下文箭頭5c表示的反應(yīng)表明本發(fā)明的穩(wěn)定的氮芥·hx組合物的形成，該組合物是通過氮芥和hx的反應(yīng)把所述游離形式的具有高反應(yīng)活性的氮芥烷基化劑轉(zhuǎn)化成可藥用的hx鹽而穩(wěn)定的。

反應(yīng)5：用結(jié)構(gòu)式ix表示的氮芥·hx的形成，其中氮芥如上文反應(yīng)1中用結(jié)構(gòu)式i表示。

在一個實施方案中，x^-可以有利地為鹵化物如cl^-、br^-、i^-或者hso4^-或no3^-，其中hx可以分別是hcl、hbr、hi或者h2so4或hno3?；蛘撸伤幱玫膆x鹽包括由合適的無毒有機酸或無機酸或無機堿形成的常規(guī)的酸加成鹽或堿加成鹽。示例性的酸加成鹽包括無機酸的衍生物和有機酸的衍生物，其中所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有機酸如對甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、羥乙磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、苯乙酸、丙酸、羥乙酸、十八酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、谷氨酸、水楊酸、磺胺酸和富馬酸。示例性的堿加成鹽包括氫氧化銨(例如氫氧化季銨，如氫氧化四甲銨)的衍生物，如堿或堿土金屬(例如，鈉、鉀、鋰、鈣或鎂)氫氧化物的無機堿衍生物，以及如堿性氨基酸的無毒有機堿衍生物

圖1描述了本發(fā)明的一個用于治療皮膚病患者的實施方案——方法1，該方法包括：步驟10，對患病皮膚局部施用可藥用的氮芥或氮芥的可藥用hx鹽，其中氮芥或氮芥的可藥用hx鹽存在于不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中，其中所述非水性媒介或載體不包括凡士林或乙醇，其中氮芥由以下結(jié)構(gòu)式表示：

其中，r1、r2、r3...r34(r1-r34)各自獨立地選自h、具有1-6個碳原子的直鏈烷基、具有2-12個碳原子的支鏈烷基、具有3-17個碳原子的環(huán)烷基、具有2-12個碳原子的氟化直鏈烷基、具有2-12個碳原子的氟化支鏈烷基、具有3-17個碳原子的氟化環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、烯基、烷烯基和烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯?；?、芳基丙烯酰基、丙烯酰基芳基、烷酰基、芳基?；?、烯基酰基和炔基?；Ｆ渲衝是1、2......3，其中p是0、1......2，其中n+p≤3，并且其中在同一個分子中的任兩個r1-r34可以連接形成一個三到八元的環(huán)狀基團。

在一個實施方案中，該氮芥可以有利地選自雙-(2-氯乙基)乙基胺、雙-(2-氯乙基)甲胺和三-(2-氯乙基)胺以及其組合。在下文中，結(jié)構(gòu)式vii、viii、ix和x(xi-xiv)可以表示其中所述化合物可以具有光學活性的所有的外消旋體和立體異構(gòu)體。

或者，在一個實施方案中，氮芥可以有利地從下面結(jié)構(gòu)式表示的氮芥前藥衍生而來：

其中，r35、r36、r37...r78(r35-r78)各自獨立地選自h、具有1-6個碳原子的直鏈烷基、具有2-12個碳原子的支鏈烷基、具有3-17個碳原子的環(huán)烷基、具有2-12個碳原子的氟化直鏈烷基、具有2-12個碳原子的氟化支鏈烷基、具有3-17個碳原子的氟化環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、烯基、烷烯基和烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯?；?、芳基丙烯酰基、丙烯?；蓟?、烷?；⒎蓟；⑾┗；腿不；?，其中同一個分子中的任兩個r1-r57可以連接形成一個三到八元的環(huán)狀基團。

其中每個x基團為選自以下基團的連接基團：具有1-7個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、具有3-17個碳原子的環(huán)亞烷基、具有4-20個碳原子的烷基環(huán)亞烷基、具有4-20個碳原子的環(huán)烷基亞烷基、具有4-30個碳原子的亞芳基、具有4-30個碳原子的烷基亞芳基、具有4-30個碳原子的芳基亞烷基以及它們的組合。

其中每個ar基團是雙官能的芳族連接基團，其中每個ar選自亞芳基、取代的亞芳基和/或亞雜芳基。

結(jié)構(gòu)式xi、xii、...xiv(xi-xiv)表示的化合物可以是氮芥的前藥備選形式，因為它們在體內(nèi)可以被代謝以生成活性氮芥。在下文中，“前藥”是該活性氮芥的前體(前身)。前藥可以通過代謝過程化學轉(zhuǎn)化成母體藥物，由此變成活性氮芥。在下文中，結(jié)構(gòu)式xi、xii、...xiv(xi-xiv)可表示其中所述化合物可以具有光學活性的所有的外消旋體形式和立體異構(gòu)體。

例如，磷酸酶和磷酰胺酶可以水解上文結(jié)構(gòu)式xi的p-n鍵，例如下文結(jié)構(gòu)式xia的環(huán)磷酰胺或下文結(jié)構(gòu)式xib的異環(huán)磷酸胺(ifosphamide)，形成中間體醛磷酰胺，它可以非酶的方式降解成雙官能的磷酰胺芥子氣。在一個實施方案中，上文結(jié)構(gòu)式xia的環(huán)磷酰胺或上文結(jié)構(gòu)式xib的異環(huán)磷酰胺，可以被細胞色素p-450氧化激活。

在一個實施方案中，上文結(jié)構(gòu)式xii化合物——例如下文結(jié)構(gòu)式xiia的苯丁酸氮芥——可以是氮芥類型的雙官能烷基化劑。

結(jié)構(gòu)式xii化合物可以是細胞周期階段非特異性的，雖然它也可能對非增殖性細胞具有細胞毒性?；罨赡苁怯捎诓环€(wěn)定的乙二銨(ethylenimmonium)離子的形成，該離子可以烷基化或結(jié)合包括核酸在內(nèi)的許多細胞內(nèi)分子結(jié)構(gòu)。它的細胞毒性作用可能主要是由于dna鏈的交聯(lián)抑制了核酸的合成。

在一個實施方案中上文結(jié)構(gòu)式xiii化合物——如下文結(jié)構(gòu)xiiia的苯丙氨酸氮芥——可以是氮芥類型的雙官能烷基化劑。

與結(jié)構(gòu)式xii的氮芥前藥類似，結(jié)構(gòu)式xiii的前藥可以是細胞周期階段非特異的，雖然它們也可能對非增殖細胞具有細胞毒性。

在一個實施方案中，上文結(jié)構(gòu)式xiv的化合物——例如下文結(jié)構(gòu)式xiva的尿嘧啶氮芥——可以是氮芥類型的雙官能烷基化劑。

在一個實施方案中，氮芥的可藥用hx鹽可以有利地選自氮芥·hcl、氮芥·h2so4、氮芥·hno3、氮芥·h2so4、氮芥·hbr、氮芥·hi及其組合。

在一個實施方案中，不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體的成份可選自聚乙二醇(peg)或乙二醇(eg)、聚丙二醇(ppg)或丙二醇(pg)、二甘醇單甲基醚(dgme)、hoch2ch2och2ch2or79(ho(ch2ch2o)2r79)，其中r79選自具有1-6個碳原子的直鏈烷基、具有2-12個碳原子的支鏈烷基、具有3-17個碳原子的環(huán)烷基、具有2-12個碳原子的氟化直鏈烷基、具有2-12個碳原子的氟化支鏈烷基、具有3-17個碳原子的氟化環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、烯基、烷烯基、烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯?；⒎蓟；?、丙烯酰基芳基、烷酰基、芳基?；?、烯基?；腿不；捌浣M合物。在一個實施方案中，不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體的每個成份可選自乙氧基二甘醇試劑、羥丙纖維素、薄荷腦(mentholcrystals)usp、丁化羥基甲苯nf、丙三醇usp、依地酸二鈉usp、癸基甲基亞砜、kris-ester236及其組合。

在一個實施方案中，用于治療皮膚病的氮芥烷基化劑的可藥用hx鹽可以更加穩(wěn)定，并具有更長的活性持續(xù)期，這是因為與各自的氮芥的游離堿的形式相比，這種氮芥的可藥用hx鹽可以更好的抵抗水的進攻。在一個實施方案中，可以將氮芥烷基化劑的可藥用hx鹽加入到不包括凡士林的非水性媒介或載體中。在一個實施方案中，氮芥烷基化劑的可藥用hx鹽的應(yīng)用和/或把它加入到不包括凡士林的非水性媒介或載體中可能在皮膚病的治療中獲得更加穩(wěn)定和持續(xù)時間更長的效果。

在一個實施方案中，皮膚病選自牛皮癬、濕疹、光化性角化病、狼瘡、肉樣瘤病、脫發(fā)癥、皮膚t淋巴細胞瘤(即蕈樣霉菌病)、淋巴網(wǎng)狀細胞瘤、胸膜和腹膜滲漏、皮膚b細胞淋巴瘤、皮膚假性淋巴瘤、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、支氣管癌、惡性黑色素瘤、淋巴肉瘤、慢性淋巴細胞性白血病、紅細胞增多癥、淋巴瘤樣丘疹病、mucha-habberman病(pleva)、白癲風及其組合。

局部使用nm來治療白癜風的機理在于臨床和實驗觀察發(fā)現(xiàn)nm能夠使皮膚色素沉著過度而不引起炎癥反應(yīng)。很久以來就發(fā)現(xiàn)在局部使用nm治療mf時產(chǎn)生色素沉著過度現(xiàn)象。在用nm治療牛皮蘚中也有相同的現(xiàn)象見諸報道。事實上，發(fā)明人公開局部使用nm能成功控制白癜風已被證明。無毛鼠色素沉著對局部使用nm的響應(yīng)證實了nm對黑素生成有直接作用。對人類而言，超微結(jié)構(gòu)研究證實局部使用nm能增加黑素數(shù)量和分布，并且對表皮微環(huán)境無毒性作用。

給藥的方法如方法1的步驟10，包括對人或動物局部施用包含氮芥或氮芥·hcl的無菌溶液劑或懸浮體劑，其中劑量包含適量的活性成份。將外用溶液劑或懸浮體劑摻入一種緩釋非水性基質(zhì)中以用于經(jīng)皮施藥。在一個實施方案中，哺乳動物的劑量每天可為，非水和非凡士林基質(zhì)中的活性成份為大約0.0001重量％到大約2.0重量％之間。在另外一個實施方案中，哺乳動物的劑量每天可為，非水和非凡士林基質(zhì)中的活性成份為大約0.015重量％到大約0.04重量％之間。在一個實施方案中，哺乳動物的劑量可為每天約0.015重量％到約0.030重量％的于非水和非凡士林介質(zhì)中的活性成份。在下文中，局部施藥的意思是在身體的局部區(qū)域或身體部分的表面施用一種藥物。

在本發(fā)明的實施方案中，一種治療皮膚病患者的方法包括：向患病皮膚局部施用氮芥或氮芥·hcl。在該方法的一個實施方案中，通過提供氮芥或氮芥·hcl的有效的劑量，不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體改善了由于氮芥或其hx鹽產(chǎn)生的皮膚刺激。在下文中，“改善”的意思是減輕疼痛和減少皮膚刺激，導致由于減少皮膚刺激而獲得了改進。在下文中，有效劑量的氮芥或氮芥·hcl可以足夠治療患有上述的一種疾病的皮膚而不引起過敏反應(yīng)，如上文表1中所公開。

在本發(fā)明的一個實施方案中，一種穩(wěn)定揮發(fā)性烷基化劑的方法包括：提供一種非水性的流動性軟膏或乳膏，其中所述非水性的流動性軟膏或乳膏不包含凡士林或乙醇；將揮發(fā)性烷基化劑的hx鹽在不包含乙醇的無水溶劑中復原；通過混合使所述非水性的流動性軟膏或乳膏與所述揮發(fā)性烷基化劑的hx鹽結(jié)合。在一個實施方案中，在穩(wěn)定氮芥或氮芥·hcl的方法中，該氮芥的hx鹽是氮芥·hcl。在一個穩(wěn)定氮芥或氮芥·hcl的方法的實施方案中，氮芥或氮芥的hx鹽的活性持續(xù)期為約3個月到約3年。

在一個實施方案中，在穩(wěn)定氮芥或氮芥·hcl的方法中，所述非水性的流動性軟膏或乳膏包括聚丙二醇(ppg)、丙二醇(pg)、聚乙二醇(peg)或乙二醇(eg)。在一個實施方案中，在穩(wěn)定氮芥或氮芥·hcl的方法中，該非水性流動性軟膏或乳膏基本上由丙二醇、乙氧基二甘醇試劑、羥丙纖維素、薄荷腦usp、丁化羥基甲苯nf、丙三醇usp、依地酸二鈉usp、癸基甲基亞砜和kris-ester236組成。

在一個實施方案中，在穩(wěn)定氮芥或氮芥·hcl的方法中，該氮芥或其hx鹽選自二-(2-氯乙基)乙基胺、二-(2-氯乙基)甲基胺、三-(2-氯乙基)胺和其組合。

在一個實施方案中，用于本發(fā)明目的的不包括凡士林或乙醇的可接受的非水性媒介或載體可以是流動性的非水性藥物媒介或載體，例如不包括如水或乙醇的親核體的乳膏或軟膏，如上文反應(yīng)5中所述，所述親核體可分解氮芥或其結(jié)構(gòu)式ix的hx鹽。在一個實施方案中，合適的可藥用的載體包括乙氧基二甘醇試劑、羥丙纖維素、薄荷腦usp、丁化羥基甲苯nf、丙三醇usp、依地酸二鈉usp、癸基甲基亞砜、kris-ester236、丙二醇和乙二醇。在一個實施方案中，聚丙二醇(ppg)、丙二醇(pg)、聚乙二醇(peg)或乙二醇(eg)可以是大約15到大約60重量％的丙二醇或乙二醇。該不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體可以包含佐劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑和與本發(fā)明的致敏劑同時使用的試劑。

在本發(fā)明的一個實施方案中，致敏劑也可以與已有的治療相結(jié)合而用作輔助治療，例如在癌癥患者的癌癥治療(managementcancertreatment)中的體溫過高。

實施例1

一種由約0.001到約2.0重量份雙-(2-氯乙基)甲胺鹽酸鹽獲得的局部軟膏的制備，所述重量份以每100重量份于可藥用媒介或載體中的可藥用氮芥鹽酸鹽為基準

該局部軟膏包括存在于可藥用媒介或載體中的可藥用氮芥鹽酸鹽，其中可藥用媒介或載體不包含凡士林或乙醇。其組成/成份在下表2中提供。

^a可以使用比所需的藥品量略高的量以抵消制造過程中的損失。

^b可以從merck&co.，westpoint，pa19486獲得。

制造

局部軟膏，例如含有0.001-2.0重量％的上文反應(yīng)5中結(jié)構(gòu)式ix的雙-(2-氯乙基)甲胺·hcl形式的氮芥的軟膏，可以通過以下的一般性方法制造：

軟膏的制備

1.收集并根據(jù)表2中配方的量稱出所有干燥的賦形劑成份，并將其放置于合適的容器內(nèi)。在下文中，賦形劑是一種被加入到游離形式的氮芥或其可藥用hx鹽中以增大其體積的惰性物質(zhì)。在下文中，該干燥賦形劑成份以加入的固體重量說明，例如克，即gm。

2.通過研制(tritration)使干燥原料的顆粒降低到均一的大小。

3.然后加入大約15到大約60重量％的聚丙二醇(ppg)、丙二醇(pg)、聚乙二醇(peg)或乙二醇(eg)，通過幾何稀釋的原理得到勻滑的軟膏。一旦獲得了勻滑的軟膏，繼續(xù)加入丙二醇或乙二醇直至達到可維持流體狀性質(zhì)的體積。

4.然后將整個內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到一個較大的燒杯中，加入一個攪拌子并將燒杯置于磁力攪拌板上開始混合。

5.在不斷攪拌混合物的過程中，加入甘油。在攪拌混合物的過程中，用大約15到大約60重量％的乙氧基二甘醇洗滌原來的容器，并且將容器上洗下來的內(nèi)含物加入到燒杯中攪拌的混合物中。

6.在加入乙氧基二甘醇以后，將kris-ester加入到攪拌混合物中。然后攪拌該混合物大約1到2個小時。在攪拌結(jié)束后，把混合物蓋起來并靜置過夜。

7.第二天，將該混合物用一個高剪切混合器混合達到含有最少的空氣至無空氣的均一稠度。在混合過程中通過施加大約0.01到大約0.1托的真空除去空氣和濕氣。然后通過加入干燥氮氣使該混合物處于環(huán)境壓力中。

加入氮芥

8.將適當濃度和量的氮芥用無水醇(200標準酒精度)復原，然后將其加入到適量的非水性媒介或載體中，其中該非水性媒介或載體不包括凡士林或乙醇，并且通過60-90秒的攪拌將其混合成均一稠度。例如，在一個實施方案中，可藥用的氮芥·hcl在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中的濃度以mg/ml計有利地為，每100ml非水性媒介或載體中大約1mg氮芥·hcl到每100ml非水性媒介或載體中大約2000mg氮芥·hcl之間。在一個實施方案中，氮芥·hcl在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中的濃度以mg/ml計有利地為，每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中大約10mg氮芥·hcl到每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中大約40mg氮芥·hcl之間。在一個實施方案中，氮芥·hcl在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中的濃度以mg/ml計有利地為，每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中大約15mg氮芥·hcl到每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中大約30mg氮芥·hcl之間。

9.將該混合物注入50ml的翻蓋塑料管中，并提供給適合的患者。

清洗

將該過程用到的所有容器置于硫代硫酸鈉-碳酸氫鈉的水浴(bath)中。內(nèi)含物在水浴中放置兩小時，然后清洗。然后將洗液以常規(guī)方式丟棄。注意：硫代硫酸鈉與氮芥反應(yīng)產(chǎn)生一種無毒、安全的混合液，可以以常規(guī)方式丟棄。

實施例2

一種存在于可藥用媒介或載體中的可藥用氮芥鹽酸鹽局部軟膏的制備，每100重量份局部軟膏中大約0.001到大約2.0重量份前文反應(yīng)5所述結(jié)構(gòu)式ix的雙-(2-氨乙基)甲胺鹽酸鹽

該藥品制劑在局部軟膏基質(zhì)中包含存在于可藥用媒介或載體中的可藥用氮芥鹽酸鹽。其組成/成份在下表3中提供。

^a可以使用比所需的藥品量略高的量以抵消制造過程中的損失。

^b可以從merck&co.，westpoint，pa19486獲得。

用于本發(fā)明目的的可接受的不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體，可以是不包括凡士林或乙醇的流動性非水性可藥用的非水性媒介或載體，例如不包括如水或乙醇的親核體的乳膏或軟膏；如上文反應(yīng)5中所述，親核體可分解氮芥或結(jié)構(gòu)式ix的其hx鹽；所述非水性媒介或載體可為二甲基聚硅氧烷液體，如基本不含水分的二甲基硅油或環(huán)甲硅油。

在下文中，二甲基硅油是指低粘度硅氧烷，低粘度硅氧烷即25℃下粘度為大約1cps到大約1000cps的聚二甲基硅氧烷、六甲基二硅氧烷、cas#107-46-0、純硅氧烷1cst(puresilicone1cst)、揮發(fā)性硅氧烷(volatilesilicone)、揮發(fā)性硅酮(volatilesilicones)、揮發(fā)性聚二甲基硅氧烷、低溫硅酮(lowtemperaturesilicones)、護膚硅氧烷(skincaresilicone)、護膚硅酮(skincaresilicones)、八甲基三硅氧烷、cas#107-51-7、cas107-51-7、十甲基四硅氧烷、(cas#141-62-8、十二甲基五硅氧烷cas#141-63-9、三硅氧烷、低粘度二甲基硅油、揮發(fā)性二甲基硅油、化妝用二甲基硅油液(cosmeticdimethiconefluid)、化妝用基底液、防曬液用硅氧烷(suntanlotionsilicone)、抑汗用硅氧烷(antiperspirantsilicone)、護發(fā)硅氧烷(haircaresilicone)、低表面張力硅氧烷(lowsusfacetensionsilicone)和低汽化熱硅氧烷(lowheatofvaporizationsilicone)。

在下文中，環(huán)甲硅油是指環(huán)戊硅氧烷(cyclopentasiloxane)、揮發(fā)性聚二甲基環(huán)硅氧烷(poydimethylcyclosiloxane)、cas541-02-6、cas#541-02-6、低表面張力硅氧烷(lowsusfacetensionsilicone)、揮發(fā)性硅氧烷(volatilesilicone)、d5silicone、dowcorning245fluid、dc245fluid、245silicone、護膚霜硅氧烷(skincreamsilicone)、抑汗硅氧烷(antiperspirantsilicone)、防曬液用硅氧烷(suntanlotionsilicone)、皮膚用硅氧烷(siliconeforskin)、護膚硅氧烷(skincaresilicone)、全身護理用硅氧烷(bodycaresilicone)、沐浴油用硅氧烷(bathoilsilicone)、ge1202、gesf1202環(huán)戊硅氧烷(gesf1202cyclopentasiloxane)、d5環(huán)戊硅氧烷(d5cyclopentasiloxane)和d5十甲基環(huán)戊硅氧烷(d5decamethylcyclopentasiloxane)。

一般地，二甲基硅油和環(huán)甲硅油是具有良好潤滑性、強增濕性和保濕性的二甲基硅油。二甲基硅油和環(huán)甲硅油具有極低的含水量，即水＜0.1重量％，因為它們是末端(stop)為甲基的聚合物，而不是末端為oh的聚合物。

制造

藥物制劑，例如二甲基硅油或環(huán)甲硅油軟膏中包含0.001-2.0重量％如上文反應(yīng)5中結(jié)構(gòu)式ix的雙-(2-氯乙基)甲胺·hcl形式的氮芥的藥物制劑，可以通過以下的一般性過程制造：

二甲基硅油或環(huán)甲硅油軟膏的制備

a)收集并根據(jù)表3中配方的量稱出所有干燥的賦形劑成份，并將其放置于合適的容器內(nèi)。

b)通過研制(tritration)使該干燥原料的顆粒降低到均一的大小。

c)然后加入大約10到大約60重量％的二甲基硅油或環(huán)甲硅油，通過幾何稀釋的原理以得到勻滑的軟膏。一旦獲得勻滑的膏軟膏，繼續(xù)加入二甲基硅油或環(huán)甲硅油直至達到可維持流體狀性質(zhì)的體積。

d)然后將整個內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到一個較大的燒杯中，加入一個攪拌子并將燒杯置于磁力攪拌板上開始混合。

e)在不斷攪拌混合物的過程中，加入甘油。在攪拌混合物的過程中，用從大約10到大約16重量％的乙氧基二甘醇洗滌原來的容器，并且將容器上洗下來的內(nèi)含物加入到燒杯中攪拌的混合物中。

f)在加入乙氧基二甘醇以后，將大約0.01-15重量％的ph調(diào)節(jié)劑，例如檸檬酸、乳酸或具有式cnh(2n+2)cooh(n＝1-6)的脂肪族酸，加入到攪拌混合物中。然后攪拌該混合物大約1到2個小時。在攪拌結(jié)束后，把混合物蓋起來并靜置過夜。

g)第二天，將該混合物用一個高剪切混合器混合達到含有最少的空氣至無空氣的均一稠度。在混合過程中通過施加大約0.01到大約0.1托的真空可除去空氣和濕氣。然后通過加入干燥氮氣使該混合物處于環(huán)境壓力中。

氮芥與上文步驟g)中的不含有凡士林或乙醇的二甲基硅油或環(huán)甲硅油的非水性媒介或載體的結(jié)合。

在一個實施方案中，具有基本上完全均一稠度的可藥用的氮芥·hcl可通過使用高剪切混合器攪動60-90秒以混合以下物質(zhì)生成：1)適量的已用諸如異丙醇的仲醇或叔醇復原的氮芥，其中已從諸如異丙醇的仲醇或叔醇中嚴格地去除了乙醇；2)適量的上文步驟g)中不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體，其中非水性媒介或載體不包括凡士林或乙醇。例如，在一個實施方案中，可藥用的氮芥·hcl在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中的濃度以mg/ml計有利地為，每100ml非水性媒介或載體中大約1mg氮芥·hcl到每100ml非水性媒介或載體中大約2000mg氮芥·hcl之間。在另一個實施方案中，可藥用的氮芥·hcl在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中的濃度以mg/ml計有利地為，每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中大約10mg氮芥·hcl到每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中大約40mg氮芥·hcl之間。在另一個實施方案中，可藥用的氮芥·hcl在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中的濃度以mg/ml計有利地為，每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中大約15mg氮芥·hcl到每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中大約30mg氮芥·hcl之間。然后將該混合物注入50ml的翻蓋塑料管中，并提供給適合的患者。

本發(fā)明人公開了大約0.01到大約0.2ml、大約0.1到大約0.5ml或大約0.1到大約1ml的較小體積的容器可有利地用以提供1-10次可藥用氮芥·hcl的施用，這比用50ml的翻蓋塑料管的使用周期更短；因此與50ml的翻蓋塑料管在100到1000次施用期間中暴露在周圍環(huán)境中相比，較小體積的容器中可能引入的親核體——例如環(huán)境水或者其他如甲醇或乙醇的環(huán)境親核體——更少。本發(fā)明人預期，用適合約1-10次用藥的更小體積的容器儲存可藥用的氮芥會減少游離形式的氮芥或者上文反應(yīng)5中結(jié)構(gòu)式ix的其hx鹽的分解。在理論上，游離形式的氮芥或其hx鹽的氯可以通過親核進攻被例如水或乙醇代替，導致cl被oh取代。游離形式的氮芥或其hx鹽的所述分解可以通過將氮芥與環(huán)境中的微量的水、乙醇或其他親核體隔離而避免。下文圖2中說明的裝置20描述了這種更小體積的容器。

圖2描述了裝置20的前橫斷面的視圖，該裝置可用于容納存在于不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中的可藥用氮芥·hcl或者已穩(wěn)定的揮發(fā)性烷基化劑或已穩(wěn)定的揮發(fā)性烷基化劑的hx鹽，該裝置包括：被壁31包圍的室25。該壁31包括外表面28和內(nèi)表面23、末端24和21以及開口30。通過開口30可以向該第一個室25注入上文的可藥用氮芥·hcl的基本上完全均一的混合物。開口30可以用塞子22封起來。該塞子22可以用與壁31相同的材料制造，或者由較低熔點的塑料或蠟狀材料制造。

圖3描述了通過加熱塞子22以及末端21和24至它們的熔點形成熱封26和27后的裝置20，其中加熱使末端21和24物理地和機械地連接，形成有強的機械強度的熱封26和27。

圖4描述了利用用于形成鋸齒狀(serated)孔33和34的卷邊工具(crimpingtool)或其他合適的設(shè)備在塞子22中形成鋸齒狀孔33和34后的裝置20。鋸齒狀孔33和34使熱封21和24變?nèi)跻灾掠谒鼈兊臋C械強度變?nèi)酰瑥亩纬苫颊咴谠噲D將可藥用氮芥·hcl施用于患病區(qū)域或者治療區(qū)域時除去塞子22的撕裂線。在一個實施方案中，希望向患病區(qū)域或者治療區(qū)域施用可藥用氮芥·hcl的患者可以除去裝置20的壁31上的塞子22，恢復壁31上的開口30，對壁31擠壓或者施以壓力減小室25的體積，使得可藥用氮芥·hcl經(jīng)開口30向外流出，從而施用于患病區(qū)域或者治療區(qū)域。

在一個實施方案中，室25中存在于不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中可藥用氮芥·hcl的濃度為，每100ml非水性載體中大約1mg氮芥·hcl到每100ml非水性載體中大約2000mg氮芥·hcl之間。在另一個實施方案中，存在于不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中可藥用氮芥·hcl的濃度為，每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中大約10mg氮芥·hcl到每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中大約40mg氮芥·hcl之間。在另一個實施方案中，存在于不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中可藥用氮芥·hcl的濃度有利地為，每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中大約15mg氮芥·hcl到每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或載體中大約30mg氮芥·hcl之間。一個開孔或開口30可通過在外壁31上形成開口制成，通過該開口30于是氮芥的混合物可以按照醫(yī)生的處方用于患者的治療。

裝置20的外壁31對上文步驟g)或9)中的混合物和/或經(jīng)復原的氮芥溶液是不滲透的。壁31可以由彈性材料制造，所述彈性材料包括乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮彈性體、醫(yī)用聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、聚異丁烯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚體、聚甲基丙烯酸酯聚合物(水凝膠)、聚偏二氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠、環(huán)氧氯丙烷橡膠、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯乙烯基氧乙醇(ethylenevinyloxyethanol)共聚物；硅氧烷共聚物、聚硅氧烷-聚碳酸酯共聚物、聚硅氧烷-聚環(huán)氧乙烷共聚物、聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚硅氧烷-烯烴共聚體、聚硅氧烷-乙烯共聚物、聚硅氧烷-烯烴硅烷共聚物、聚硅氧烷-乙烯硅烷共聚物、纖維素聚合物、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素酯、聚碳酸酯、聚酯、聚四氟乙烯、淀粉、明膠、天然樹膠、合成樹膠及其組合。

清洗

將該過程用到的所有容器置于5％w/v的碳酸氫鈉-硫代硫酸鈉的水浴中。在水浴中放置兩小時，然后清洗。然后將洗液以常規(guī)方式丟棄。注意：硫代硫酸鈉與氮芥反應(yīng)產(chǎn)生一種無毒、安全的混合液，可以以常規(guī)方式丟棄。

yaupontherapeutics，inc.

氮芥凝膠(軟膏)

制劑開發(fā)項目

yaupontherapeutics，inc.在2003年6月開始了局部用氮芥制劑開發(fā)項目計劃。試驗的首批制劑是一位藥劑師配制的，由表4(下表)中所列的配方組成：

表4：制劑開發(fā)計劃配方

這個配方旨在獲得化妝用適宜性，但是沒有考慮降解可能性、大規(guī)模生產(chǎn)和用標準鋁箔管包裝。因此，經(jīng)過最初的穩(wěn)定性試驗，工藝過程和裝料的中試放大后，這個配方被改進為表5(下表)中所列的配方，所述配方為現(xiàn)在的制劑：

表5現(xiàn)在的在非水性非凡士林媒介或載體中的nm制劑。

氮芥(nm)軟膏批料的穩(wěn)定性

用最初的研究開發(fā)性nm軟膏批料來評估用來稀釋nm的醇的差異。在不同的溫度條件下(5、25和40℃)測試nm樣品，并用hplc分析來評估其穩(wěn)定性。

當在生產(chǎn)后1、2和3周測試穩(wěn)定性時，中試批料09-08-05(約15％乙醇)得到以下結(jié)果(見表#6)

表6：中試批料09-08-05在不同溫度下儲存時隨時間的標記強度。

當在生產(chǎn)后第10、15和20天測試穩(wěn)定性時，中試批料10-05-05(約15％的異丙醇)得到以下結(jié)果(見表#7)

表7：中試批料10-05-05在不同溫度下儲存時隨時間的標記強度

發(fā)明人報道在環(huán)境溫度下(即約20℃到約25℃之間)貯存18個月后基于上文表5的制劑的活性二氯甲基二乙胺鹽酸鹽有+/-20％或更少的損失。

以下數(shù)據(jù)顯示，乙醇能引起nm的顯著降解，而異丙醇則不會。改變制劑以反映所述差異(見上表5)。

ph影響

上述工作是為了優(yōu)化用于溶解nm的溶劑，除此之外，還評估了ph對nm降解的穩(wěn)定作用。下圖5顯示了nm在不同的溶劑中隨時間的分解情況。圖5顯示nm在ph7.0緩沖液中分解更快，在此溶液中它的半衰期是約2小時，圖5還顯示28小時后nm全部降解。圖5顯示nm在ph高的溶液中分解更快，并且無機鹽能夠加速它的分解。

在一個實施方案中，可藥用烷基化劑的分散劑被分散在一種可藥用賦形劑中，如2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(二甘醇單乙醚)(下文結(jié)構(gòu)xx)。術(shù)語“可藥用”指從藥理學/毒物學的角度看能為患者所接受，并且從物理/化學角度看在組成、制劑、穩(wěn)定性、患者接受度和生物利用度方面能為藥物制造商所接受的性能和/或物質(zhì)。

分散在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(二甘醇單乙醚)(下文結(jié)構(gòu)xx)中的可藥用烷基化劑可以用來制備分散體系和其他藥物制劑，以及用于以穩(wěn)定的形式儲存、運輸和分散所述分散體。在下文中，“穩(wěn)定的”定義為將可藥用烷基化劑分散在一種可藥用賦形劑中，從而使可藥用烷基化劑以較低的速率水解或以較低速率被天然親核體如環(huán)境水親核進攻，這里的較低速率是與純可藥用烷基化劑的水解速率或被天然親核體如環(huán)境水親核進攻的速率相比。

結(jié)構(gòu)xx。2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的結(jié)構(gòu)：

分散體的物理特性、穩(wěn)定性、運輸和儲存特性與相應(yīng)的可藥用烷基化劑本身相比有顯著差異。這些有用的特性有利于配制和生產(chǎn)并且有利于生產(chǎn)過程中在分散體系中迅速實現(xiàn)可藥用烷基化劑的均一性，而同時降低空氣傳播和工作環(huán)境污染的可能性，并且減少人員與可藥用烷基化劑的接觸。

分散體中的可藥用烷基化劑無論是儲存還是用作制劑助劑都能在很寬的溫度范圍內(nèi)保持穩(wěn)定，并且不需要使用抗氧化劑或其他穩(wěn)定劑。這些分散體能賦予原本烷基化劑本身所不能達到的物理特性、穩(wěn)定性、運輸性能、儲存性能和分散性能。

這樣的分散體有很多用途和應(yīng)用，例如作為制劑助劑，作為用于稀釋和混入多種分散體系和藥物制品的濃的可藥用烷基化劑源。

本發(fā)明涉及通過形成分散劑而制備一種或多種烷基化劑在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的分散體，所述分散體例如如膏劑、粗分散體、懸浮體、膠質(zhì)分散體、分子分散體或是用2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇作為連續(xù)相的烷基化劑的溶液。

這樣的分散體可以通過將一種或多種烷基化劑與2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇混合制備。所述混合可以通過多種方法實現(xiàn)，包括絮凝、潤濕(wetting)、水磨(levigation)、研磨(trituration)、攪拌(stirring)、混合(blending)、均化(homogenizing)、超聲(sonication)、注射、逆流交換(countercurrentexchange)、碰撞射流混合(impingingjetmixing)、超臨界流體的膨脹(expansionofasupercriticalfluid)和碾磨(milling)。在下文中，“水磨(levigation)”定義為將濕的或硬的物質(zhì)研成粉末，或者是將固體或顆粒狀物質(zhì)與溶劑化物或潤濕劑一起混合，從而將固體或顆粒狀物與溶劑化物或潤濕劑均勻混合，或?qū)⒐腆w或顆粒狀物用溶劑化物或潤濕劑包衣。

本發(fā)明還涉及所述分散體作為制劑助劑以及作為儲存、運輸和分散離散量的烷基化劑的手段從而以2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中分散體的形式用于藥物制劑和其他制劑的用途。

作為一種制劑助劑，所述分散體作為一種烷基化劑的預溶劑化物(pre-solvated)或預分散體(pre-dispersed)，用于即時分散或均勻混合入一種藥物制劑或其他制劑如溶液、懸浮體、軟膏、乳膏、洗液、貼膏、噴霧、膠體和糊狀制劑中。所述預分散形式的烷基化劑已被脫氣和溶劑化，便于均勻混合入所述劑型，同時最小化或消除烷基化劑的結(jié)塊(clumping)、絮結(jié)(flocculation)、團聚(agglomeration)、粘著(sticking)和板結(jié)(caking)。

所述分散體可以儲存在任意合適的容器中，如罐、瓶、燒瓶(flask)、袋子、可折疊袋(acollapsiblebag)、氣囊(abladder)、注射器、軟管(acollapsibletube)和鼓形圓筒(drum)。所述容器也可以有一個合適的出藥端口，如口、龍頭(spigot)、閥(valve)、注射口和泵。所述容器還可能被加壓，或充入或連接于惰性氣源，如氮氣或氦氣，從而進一步保持分散體的穩(wěn)定性并且用惰性氣體來替代分散體分散的空間。

二氯甲基二乙胺鹽酸鹽(下文稱作mchcl)是一種烷基化氮芥，其作為一種細胞毒劑用來全身性地治療癌癥和其他病癥。mchcl也用來局部治療牛皮蘚和其他皮膚病。

mchcl是一種不穩(wěn)定的化合物，在堿、水和很多藥用賦形劑——包括醇類如乙醇和異丙醇——存在的情況下迅速降解為失活產(chǎn)物。正因如此，目前用于皮膚病的絕大多數(shù)mchcl局部制劑是由分散于非水賦形劑——如凡士林、礦物油和其他親脂物——中的mchcl組成的。這些產(chǎn)品比較稠，摩擦阻力較高，在皮膚上留下一層黏稠的油層，可能會玷污衣服或者蹭在其他物體上，患者不是非常接受這樣的產(chǎn)品。

這類產(chǎn)品的制劑是通過將mchcl粉末直接混入這些粘性物質(zhì)中制成的。因此，干粉在油質(zhì)媒介中的均勻混合和分散由于干粉在媒介中的結(jié)塊、粘結(jié)和板結(jié)而復雜化，因此需要大量地混合和均化，還需要終產(chǎn)物中不一定需要的水磨(levigation)和潤濕劑。除此之外，現(xiàn)行制劑方法還需要反復處理劇毒的mchcl粉末，這種粉末極易被揚起并散布在空氣中，因此無論是對工作人員還是生產(chǎn)設(shè)備都產(chǎn)生了嚴重的污染風險。

已開發(fā)出了使用較低親脂性和兩性賦形劑的替代性局部制劑。這樣的賦形劑包括2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(圖1)，市場上以各種商品名銷售，包括2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和二甘醇單乙醚。盡管2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇可作為很多藥物的有效媒介，但它是伯醇，這種賦形劑的很多市售形式含有大量的水和其他潛在的親核性和溶劑化的雜質(zhì)，包括伯醇類如2-甲氧乙醇和2-乙氧乙醇。

但是，據(jù)發(fā)明人報告，盡管2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇是一種伯醇，但mchcl可以以很寬濃度范圍分散到2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中，并同時在很大的溫度范圍內(nèi)長期保持穩(wěn)定。當分散于含有0.1％w/w或更高的水的市售2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中時，mchcl仍然能保持穩(wěn)定，盡管水通常能促進該氮芥的溶劑分解作用。穩(wěn)定劑如乳酸或氯化鈉的引入對這種分散體中的氮芥穩(wěn)定性沒有顯著效果，對于制備一種穩(wěn)定的分散體也不是必需的。很明顯，當mchcl在室溫下分散于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中長達三個月以上時仍能保持完全穩(wěn)定。只有在升高溫度的情況下分散劑中的mchcl才觀察到顯著的降解。事實上，在80℃儲存一周后不足10％的mchcl降解。

特別驚訝的是，mchcl能在伯醇和水存在，且沒有穩(wěn)定劑、防腐劑和冷卻劑存在的情況下保持穩(wěn)定，因為人們了解的是當mchcl與許多伯醇、水或是它們的混合物接觸時，很快就會溶劑分解或者被親核取代。這種出人意料的結(jié)果，即已知mchcl在水和伯醇存在下且在升高的溫度下很容易降解，然而當它在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中于實際工作溫度下分散較長一段時間仍能保持穩(wěn)定的這種結(jié)果，既非顯而易見的，也是不可預期的，這凸顯了這種分散體及其應(yīng)用和用途的新穎性和實用性。事實上，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的烷氧基醇雜質(zhì)的pka值比乙醇的pka值要低，理論上它們比乙醇的親核性甚至更強。然而，通常情況下暴露于這樣的化合物中時不穩(wěn)定的mchcl，在這樣的分散體中卻非常穩(wěn)定。

在一個實施方案中，將一種或多種烷基化劑分散到2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中可作為以所述分散體的形式以及制劑助劑的形式儲存、處理和遞送烷基化劑的便利手段。

在一個實施方案中，提供一種分散體，其中由此制備和使用的分散體的類型是多樣的，這取決于其預期的用途，所述類型選自膏劑、粗分散體、膠質(zhì)分散體、分子分散體、懸浮體和溶液。

在一個實施方案中，提供一種分散體，其中分散在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的一種或多種烷基化劑的濃度根據(jù)一種或多種烷基化劑的需要量或所需的分散體濃度可容易地調(diào)整，且范圍在約0.01％w/w到約50％w/w。

在一個實施方案中，烷基化劑選自氮芥、硫芥子氣、劉易士毒氣(lewisite)、烷基磺酸酯、亞乙基亞胺、亞硝基脲、三氮烯、咪唑四嗪酮、二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、4-羥環(huán)磷酰胺、醛磷酰胺(aldophosphamide)、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、雙-(2-氯乙基)乙胺、三-(2-氯乙基)乙胺、亞硝基脲氮芥、福莫司汀、洛莫司汀、鏈脲菌素、白消安、氮烯咪唑、甲基芐肼、替莫唑胺，曲奧舒凡、尿嘧啶氮芥、六甲三聚氰胺、三胺硫磷、三乙撐磷酰胺、和它們的可藥用鹽、溶劑化物和多晶型體，以及以上物質(zhì)的混合物，并且所述烷基化劑以分散于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的一種或多種烷基化劑的分散體的形式提供?！岸嗑腕w(″polymorphism)”在材料科學中的定義是固體材料如mchcl的可藥用鹽或溶劑化物以多于一種的形式或晶體結(jié)構(gòu)存在的能力。

在一個實施方案中，使用分散在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的一種或多種烷基化劑作為制劑助劑，其中所述制劑助劑以可藥用烷基化劑或烷基化劑混合物的分散體的形式使用，從而之后在所述產(chǎn)品的配制和生產(chǎn)過程中分散或稀釋進散裝藥物制品中。

在一個實施方案中，使用一種或多種烷基化劑的分散體作為儲存、運輸和分散可藥用烷基化劑分散體、而同時在一定溫度范圍內(nèi)、一段時間內(nèi)使可藥用烷基化劑保持穩(wěn)定的手段。所述的一段時間范圍是約1天到約3年，所述溫度范圍是約-80℃到約60℃。

現(xiàn)將通過一些實施例來討論本發(fā)明，所述實施例說明但不限制本發(fā)明。

實施例3：代表性分散體的制備

將mchcl粉末放入一個合適的容器，如燒瓶、小瓶(vial)或瓶(bottle)，加入2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，混合分散mchcl，混合方式有攪拌、超聲或搖動，這樣二氯甲基二乙胺hcl(mchcl)容易地分散進入2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中。

相應(yīng)地，將25mgmchcl粉末放入25ml玻璃小瓶中，加入4.975克2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，然后輕輕攪拌1小時，從而容易地制備了0.5％w/w的溶于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的mchcl溶液。

平衡溶解度試驗表明mchcl在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的溶解度大約為1.6％w/w。

實施例4在不同溫度下溶于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的二氯甲基二乙胺hcl的穩(wěn)定性。

制備0.5％w/w溶于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的mchcl溶液，將玻璃小瓶中的等分試樣在不同的溫度下儲存，并隔絕空氣，測定穩(wěn)定性隨時間的變化。

穩(wěn)定性研究結(jié)果在下文表8和9中顯示。

表8顯示單獨加入穩(wěn)定劑氯化鈉、乳酸或兩者都加入并不能影響mchcl在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的穩(wěn)定性。因此，簡單地將mchcl分散進入2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中即是穩(wěn)定的，而不需要額外的賦形劑和穩(wěn)定劑，因而其可用作有益的制劑助劑。

表9顯示即使是在較高的溫度下，mchcl在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中仍然能夠在相當長的時間內(nèi)保持穩(wěn)定，即使是在80℃的高溫下保存一周也能保持穩(wěn)定。這進一步凸顯了這一不可預料的觀察結(jié)果的實用性和多功能性，所述觀察結(jié)果就是mchcl在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的這些簡單的分散體是穩(wěn)定且多功能的制劑助劑，同時還方便了所述烷基化劑在分散體中的儲存、運輸和分散。

表8在室溫下儲存3周條件下，溶于純2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的二氯甲基二乙胺hcl的穩(wěn)定性及溶于含有穩(wěn)定劑氯化鈉、乳酸和同時含有其二者的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的二氯甲基二乙胺hcl的穩(wěn)定性。

表9分散于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的二氯甲基二乙胺hcl在升高的溫度下隨時間的穩(wěn)定性。

圖6顯示了不同溫度下溶于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的mchcl穩(wěn)定性隨時間變化的對數(shù)線性圖。

在一個實施方案中，一種分散體，該分散體包括至少一種分散于主要由2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇組成的溶劑中的烷基化劑。

在一個實施方案中，分散體選自膏劑、粗分散體、膠質(zhì)分散體、分子分散體、懸浮體和溶液。

在一個實施方案中，溶于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的至少一種烷基化劑的濃度范圍是從約0.01％w/w到約50％w/w。

在一個實施方案中，一種或多種烷基化劑選自氮芥、硫芥子氣、劉易士毒氣(lewisite)、烷基磺酸鹽、亞乙基亞胺、亞硝基脲、三氮烯、咪唑四嗪酮、二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、4-羥環(huán)磷酰胺、醛磷酰胺(aldophosphamide)、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、雙-(2-氯乙基)乙胺、三-(2-氯乙基)乙胺、亞硝基脲氮芥、福莫司汀、洛莫司汀、鏈脲菌素、白消安、氮烯咪唑、甲基芐肼、替莫唑胺，曲奧舒凡、尿嘧啶氮芥、六甲三聚氰胺、三胺硫磷、三乙撐磷酰胺、和它們的可藥用鹽、溶劑化物和多晶型體，以及以上物質(zhì)的混合物。

在一個實施方案中，在配制和生產(chǎn)一種散裝產(chǎn)品期間，將用于隨后分散和稀釋的一種或多種可藥用烷基化劑的分散體分散或稀釋至所述散裝產(chǎn)品中。

在一個實施方案中，所述分散體作為儲存和運輸以液體形式存在的至少一種可藥用烷基化劑的分散體、同時能在一定溫度范圍、一定時間內(nèi)保持所述至少一種可藥用烷基化劑的穩(wěn)定性的手段。

在一個實施方案中，以液體形式存在的至少一種可藥用烷基化劑的分散體能保持穩(wěn)定的時間范圍是約1天到約3年。

在一個實施方案中，以液體形式存在的至少一種可藥用烷基化劑的分散體能保持穩(wěn)定的溫度范圍是約-80℃到約+60℃。

在一個實施方案中，穩(wěn)定至少一種烷基化劑的方法包括將至少一種烷基化劑分散到主要由2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇組成的溶劑中。

在一個實施方案中，配制一種藥物制品——該藥物制品的一種成分是至少一種水解不穩(wěn)定的烷基化劑——的方法包括提供一種制劑助劑，其中所述制劑助劑是該烷基化物的一種預溶劑化形式或一種預分散形式，并將所述制劑助劑分散到一種藥物制劑或其他制劑中，其中所述制劑助劑和所述藥物制劑基本均一。

在一個實施方案中，一種分散體，包括約0.001重量％到約2.0重量％的一種烷基化劑或者其可藥用鹽或溶劑化物；以及約15重量％到約60重量％的可藥用賦形劑。所述可藥用賦形劑可為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。所述烷基化劑可為mchcl。

在一個實施方案中，一種治療皮膚病患者的方法，包括對患病皮膚局部施用一種分散體，其中所述分散體包括約0.001重量％到約2.0重量％的一種烷基化劑或者其可藥用鹽或溶劑化物；以及約15重量％到約60重量％的可藥用賦形劑。所述可藥用賦形劑可為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。所述烷基化劑可為mchcl。

在一個實施方案中，一種穩(wěn)定揮發(fā)性烷基化劑的方法，包括分散約0.001重量％到約2.0重量％的一種烷基化劑或者其可藥用鹽或溶劑化物和約15重量％到約60重量％的一種可藥用賦形劑。所述可藥用賦形劑可為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。所述烷基化劑可為mchcl。

在一個實施方案中，一種穩(wěn)定氮芥或所述氮芥的可藥用hx鹽的方法，包括將氮芥或所述氮芥的可藥用hx鹽分散至約0.001重量％到約2.0重量％的一種烷基化劑或者其可藥用鹽或溶劑化物和約15重量％到約60重量％的一種可藥用賦形劑中。所述可藥用賦形劑可為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。所述烷基化劑可為mchcl。

在一個實施方案中，一種治療白癜風的方法，包括向需要的患者施用一種分散體，其中所述分散體包括約0.001重量％到約2.0重量％的一種烷基化劑或者其可藥用鹽或溶劑化物和約15重量％到約60重量％的一種可藥用賦形劑。所述可藥用賦形劑可為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。所述烷基化劑可為mchcl。

在一個實施方案中，一種配制藥物的方法，其中所述藥物的一種成分為至少一種水解不穩(wěn)定的烷基化劑，所述方法包括提供一種制劑助劑，其中所述制劑助劑是所述烷基化劑的預溶劑化形式或預分散形式；以及將所述制劑助劑分散至一種藥物制劑或其他制劑中，其中所述制劑助劑和藥物制劑基本均一。

在一個實施方案中，一種治療皮膚病的組合物，包括一種氮芥或所述氮芥的hx鹽，其中所述氮芥或所述氮芥的hx鹽存在于一種非水性媒介或載體中，其中所述非水性媒介或載體包括約15重量％到約60重量％的一種可藥用賦形劑，其中所述氮芥由以下結(jié)構(gòu)表示：

其中r1、r2、r3......r34(r1-r34)各自獨立地選自h、具有1-6個碳原子的直鏈烷基、具有2-12個碳原子的支鏈烷基、具有3-17個碳原子的環(huán)烷基、具有2-12個碳原子的氟化直鏈烷基、具有2-12個碳原子的氟化支鏈烷基、具有3-17個碳原子的氟化環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、烯基、烷烯基和烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯?；?、芳基丙烯?；?、丙烯酰基芳基、烷?；⒎蓟；⑾┗；腿不；?，其中n是1、2......3，其中p是0、1......2，其中n+p≤3，并且其中在同一個分子中的任兩個r1-r34可以連接形成一個三到八元的環(huán)狀基團。所述可藥用賦形劑可為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。所述烷基化劑可為mchcl。

在一個實施方案中，一種治療皮膚病的方法，包括向需要的患者施用一種組合物，該組合物包括一種氮芥或所述氮芥的hx鹽，其中所述氮芥或所述氮芥的hx鹽存在于一種非水性媒介或載體中，其中所述非水性媒介或載體包括約15重量％到約60重量％的一種可藥用賦形劑，其中所述氮芥由以下結(jié)構(gòu)表示：

其中r1、r2、r3......r34(r1-r34)各自獨立地選自h、具有1-6個碳原子的直鏈烷基、具有2-12個碳原子的支鏈烷基、具有3-17個碳原子的環(huán)烷基、具有2-12個碳原子的氟化直鏈烷基、具有2-12個碳原子的氟化支鏈烷基、具有3-17個碳原子的氟化環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、環(huán)烷基、雙環(huán)烷基、烯基、烷烯基和烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯?；?、芳基丙烯?；⒈；蓟⑼轷；⒎蓟；?、烯基酰基和炔基?；渲衝是1、2......3，其中p是0、1......2，其中n+p≤3，并且其中在同一個分子中的任兩個r1-r34可以連接形成一個三到八元的環(huán)狀基團。所述可藥用賦形劑可為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。所述烷基化劑可為mchcl。

上述的本發(fā)明實施方案的描述是為了提供實例和說明。并不打算窮舉或?qū)⒈景l(fā)明限制至所公開的確切形式，并且明顯地可以對本發(fā)明進行多種改進和變化。