專利名稱：洛沙平類似物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療睡眠障礙的方法和用于此方法的組合物。
背景技術(shù)：
入睡困難或者經(jīng)常由于各種原因而清醒的保持睡眠困難，是一個(gè)重大的醫(yī)學(xué)難題。有些情況下，這個(gè)問(wèn)題是由于內(nèi)在的情況比如睡眠呼吸暫?；蚴邘?lái)的。還有些情況下，這一問(wèn)題是由于外在壓力帶來(lái)的，例如，工作時(shí)間表的變更或時(shí)差。不管是外源性還是內(nèi)在原因，入睡困難或者保持睡眠困難能導(dǎo)致問(wèn)題睡眠，從而削弱患者的健康、生活質(zhì)量以及安全。
現(xiàn)存的誘導(dǎo)睡眠的治療方法包括鎮(zhèn)靜劑或安眠藥例如苯化重氮以及巴比妥類衍生物。這些治療方法有很多缺陷，包括反復(fù)失眠，延遲的鎮(zhèn)靜效果，睡眠期后的仍繼續(xù)的鎮(zhèn)靜作用，以及與非特異性活動(dòng)相關(guān)的副作用例如精神性運(yùn)動(dòng)或記憶障礙，焦慮，以及擾亂睡眠結(jié)構(gòu)，包括REM睡眠抑制。此外，鎮(zhèn)靜劑或安眠葯可能形成習(xí)慣，從而在以后的使用中失去效果，以及有些人會(huì)對(duì)這類藥物的代謝變慢。
因此，在鎮(zhèn)靜劑不合適的時(shí)候，醫(yī)生推薦或使用抗組胺劑藥物作為睡眠紊亂的一種更溫和的療法。但是，很多抗組胺劑有多種副作用。這些副作用包括使得患者的心電圖中QT間期變長(zhǎng)，也還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用例如降低肌肉伸縮性和眼皮下垂。最后，這些化合物與毒蕈堿受體結(jié)合，這就導(dǎo)致抗膽堿副作用例如視覺(jué)模糊，口干，便秘，泌尿系統(tǒng)疾病，眩暈和焦慮。
基于以上原因，需要一種刺激睡眠并且副作用小的治療法。此外，盡管公知的誘導(dǎo)睡眠的化合物對(duì)開(kāi)始時(shí)失眠，即，患者難以入睡有效，但是卻沒(méi)有藥物治療難以維持失眠，即，患者在入睡后的整個(gè)普通睡眠期間保持睡眠。因此，出于患者的需求，存在著提高針對(duì)難以維持型失眠的治療方法的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及洛沙平類似物和它們調(diào)節(jié)睡眠的用途。洛沙平(LOXAPACTM，LOXITANETM)是一種三環(huán)二苯氧氮平類抗精神病藥物，用于精神分裂癥治療的給藥。洛沙平(2-氯-1)-(4-甲基-1-哌嗪基)二苯[b，f][1，4]oxazepine)具有以下結(jié)構(gòu) 一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)睡眠的方法，該方法是向患者施以治療有效量的式I的化合物
或其具有藥學(xué)活性的鹽，其中m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X和Y分別是，缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R1，R2，R1，R4，R5，R6，R7，和R8分別選自H、F、Cl、Br、OH、CH3、CF3、C2-C6直鏈烷基，C3-C6支鏈烷基，C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3，CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基；連接基團(tuán)中的CH2上的任意氫原子可被H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、C2-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基任選取代；R9，R10，R11，和R12分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或R11和R12與它們共同附著的碳原子連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或兩個(gè)不同的碳原子上的取代基連接形成3，4，5，6，或7元環(huán)；Z選自CO2H，CO2R13，CONR14R15，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-環(huán)烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-環(huán)烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-雜芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分別是氫或低級(jí)烷基，前提是當(dāng)Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時(shí)，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進(jìn)一步當(dāng)m是零時(shí)，X缺失。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是磺酰胺?；酋０返睦影；酋０?，Z可有以下結(jié)構(gòu)式 其中取代基團(tuán)W是根據(jù)調(diào)整Z分子的表面極化面積作用以達(dá)到所需的口服吸收、CNS滲透和進(jìn)入尿液或膽汁的代謝水平而選取。為此目的的合適的取代基W的例子包括烷基基團(tuán)(可任選地包含雙或三鍵或被雜原子取代，例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3)，環(huán)烷基基團(tuán)(可任選地包含雙鍵)，雜環(huán)烷基基團(tuán)，芳基或雜芳基，其都可任選被下述基團(tuán)取代
其中V是一個(gè)或一個(gè)以上側(cè)鏈，其被選擇的標(biāo)準(zhǔn)是調(diào)節(jié)該酰基磺酰胺的PKa值，或影響該化合物的物理性質(zhì)或體內(nèi)代謝。V的例子包括F、Cl、Br、C1-C6烷氧基例如OCH3或OCH2CH3；；C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基例如CH3CF3或環(huán)丙基；雜原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3；吸電子基團(tuán)例如CN，酮，氨基或砜， (任意吡啶基異構(gòu)體)， (任意嘧啶基異構(gòu)體)或 在一種實(shí)施方案中，Z是磺酰胺，包括?；酋０?。例如，Z可以有一下結(jié)構(gòu)式， 其中Ra和Rb分別是例如，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，任選取代的芳基、雜芳基。具體的例子包括，
(其中，V是鹵原子，例如，F(xiàn)、Cl或Br，C1-C6烷氧基，例如，OCH3或OCH2CH3；C1-C6烷基，或C3-C8環(huán)烷基，例如，CH3，CF3，或環(huán)丙烷基；雜原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，例如CH2OCH3，CH2OCH2CH3；一個(gè)吸電子基團(tuán)，例如，CN，酮基，氨基或磺基)， (和吡啶異構(gòu)體)，或 (或嘧啶異構(gòu)體)。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或比對(duì)于H1受體的抑制常數(shù)大5倍；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于17分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于5分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于6分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在另一種實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R6不是氫或鹵素。在另一種實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基(CH2OCH3)，或羥基。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R1-R5和R7-R8都是氫。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R1-R8中至少一個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，R1-R8中至少一個(gè)是非氫取代基獨(dú)立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R1-R8中至少兩個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，R1-R8中至少兩個(gè)非氫取代基獨(dú)立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R1-R8中至少三個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，R1-R8中至少三個(gè)非氫取代基獨(dú)立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R2是非氫的取代基團(tuán)。例如，R2是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R3是非氫的取代基團(tuán)。例如，R3是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R7是非氫的取代基團(tuán)。例如，R7是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R2和R3是非氫的取代基團(tuán)。例如，R2和R3分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R2和R6是非氫的取代基團(tuán)。例如，R2和R6分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物，R2和R7是非氫的取代基團(tuán)。例如，R2和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R3和R6是非氫的取代基團(tuán)。例如，R3和R6分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R3和R7是非氫的取代基團(tuán)。例如，R3和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，在用于本發(fā)明方法的式I化合物中，R6和R7是非氫的取代基團(tuán)。例如，R6和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R6是甲氧基，R1-R5和R7-R8是氫。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R2是甲基或甲氧基，R1和R3-R8是氫。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R3是甲基，R1-R2和R4-R8是氫。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R7是甲氧基，R1-R6和R8是氫。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R2，R6，R7中的至少一個(gè)是不是氫。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R2，R6，R7中的至少一個(gè)是氟，甲基或甲氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R9和R10以及它們共同相連的碳原子缺失。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R11和R12都是甲基。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R11和R12都是乙基。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成3至7元的螺環(huán)。所述螺環(huán)是，例如，一個(gè)環(huán)丙基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，q是0。在另一實(shí)施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子缺失。在另一實(shí)施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都缺失，X和Y都缺失。在另一實(shí)施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都缺失，X和Y都缺失，并且m，n，o和p的和是1或者2。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，選自化合物1-88。例如，用于本發(fā)明的方法的式I是化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的化合物是化合物1，12，13，40，61，62，63，70，71，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，和84。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法是通過(guò)施以式I化合物來(lái)調(diào)節(jié)睡眠，例如，通過(guò)該方法縮短入睡時(shí)間，提高每次睡眠周期平均長(zhǎng)度，和/或延長(zhǎng)最大睡眠周期長(zhǎng)度。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的方法是通過(guò)施用式I化合物治療睡眠障礙。該睡眠障礙是晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)(例如，夢(mèng)游癥，夜驚，REM睡眠行為障礙，夜磨牙，睡眠遺尿)，睡眠呼吸暫停癥狀，如，中樞性睡眠呼吸暫停綜合癥，阻塞型睡眠呼吸暫停綜合癥和混合睡眠呼吸暫停癥，睡眠窒息癥，嗜眠或睡眠過(guò)度。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療晝夜節(jié)律失調(diào)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療失眠，包括，例如，外因型失眠，心理生理性失眠，高空性失眠，不寧腿綜合征，夜間周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙，藥療依賴性失眠，藥物依賴性失眠，酒精依賴性失眠，以及與心里障礙相關(guān)的失眠。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的方法用于治療睡眠呼吸暫停癥狀。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的方法用于治療嗜眠。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的方法用于治療睡眠過(guò)度。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法中，式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與其他藥學(xué)上可接受的載體一起形成藥物組合物給藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法中，式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與一種或一種以上其他治療劑聯(lián)合給藥。
在另一實(shí)施方案中，接受本發(fā)明的方法治療的主體選自人類，伴侶動(dòng)物，農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，或野生動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，受體是人。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)一個(gè)患者睡眠的方法，通過(guò)向患者施加藥學(xué)上活性量的式II的化合物
或其具有藥學(xué)活性的鹽，m，n，o分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6和R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)、環(huán)丙烷、OCH3、OCF3、CH2OCH3、和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，Z選自COOH，CO2R13(其中R13是C1-C6烷基)，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，或四唑，前提是當(dāng)Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時(shí)，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進(jìn)一步當(dāng)m是零時(shí)，X缺失。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或是對(duì)于H1受體的抑制常數(shù)大于5倍；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于17分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于5分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于6分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R6不是氫，氟，氯，溴。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R2-R3和R7都是氫。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R2-R3和R6-R7分別是，氫，甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R2是非氫的取代基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R3是非氫的取代基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明方法的式II化合物中，R6是非氫的取代基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明方法的式II化合物中，R7是非氫的取代基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R2和R3是非氫的取代基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R2和R6是非氫的取代基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R2和R7是非氫的取代基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R3和R6是非氫的取代基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R3和R7是非氫的取代基團(tuán)。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R6和R7是非氫的取代基團(tuán)。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R6是甲氧基，并且，R2，R3和R7是氫。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R2是甲基或甲氧基，并且，R3，R6和R7是氫。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R3是甲基，并且，R2，R6和R7是氫。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R7是甲氧基，并且，R2，R3和R6是氫。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R9和R10都是甲基。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R9和R10都是乙基。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成3至7元的螺環(huán)。所述螺環(huán)是，例如，一種環(huán)丙基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，o是0。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，o是0，X是缺失。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物中，o是0，X是缺失，m和n的和是1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法是通過(guò)施以式II化合物來(lái)調(diào)節(jié)睡眠，例如，通過(guò)該方法縮短入睡時(shí)間，提高每次睡眠周期平均長(zhǎng)度，和/或延長(zhǎng)最大睡眠周期長(zhǎng)度。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法是通過(guò)施用式II化合物治療睡眠障礙。該睡眠障礙是，例如，晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)，睡眠呼吸暫停癥狀，嗜眠或睡眠過(guò)度。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)一個(gè)患者睡眠的方法，通過(guò)向患者施加藥學(xué)上活性量的式III的化合物
或其具有藥學(xué)活性的鹽，其中，m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6，R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2，OCH3，OCF3，CH2OCH3，和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基和四唑；前提是當(dāng)Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時(shí)，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫，進(jìn)一步當(dāng)m是零時(shí)，X缺失。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或是對(duì)于H1受體的抑制常數(shù)大于5倍；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于17分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于5分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于6分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R6不是氫，氟，氯，溴。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R2，R3和R7是氫。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R2，R3和R6-R7是，獨(dú)立地，氫，氟，氯，溴，甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基或羥基。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R6是甲氧基。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R6是甲氧基，R2，R3和R7是氫。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R2是甲基或甲氧基，R3，R6和R7是氫。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R3是甲基，R2，R6和R7是氫。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R7是甲氧基，R2，R3和R6是氫。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R9和R10都是甲基。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R9和R10都是乙基。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成3元的螺環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，X是缺失。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物中，X是缺失，m和n的和是1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法是通過(guò)施以式III化合物來(lái)調(diào)節(jié)睡眠，例如，通過(guò)該方法縮短入睡時(shí)間，提高每次睡眠周期平均長(zhǎng)度，和/或延長(zhǎng)最大睡眠周期長(zhǎng)度。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法是通過(guò)施用式III化合物治療睡眠障礙。該睡眠障礙是，例如，晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)，睡眠呼吸暫停癥狀，嗜眠或睡眠過(guò)度。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)一個(gè)患者睡眠的方法，通過(guò)向患者施加藥學(xué)上活性量的式IV的化合物 或其具有藥學(xué)活性的鹽，其中，t是1，2，3，或4；R2，R5，R6，和R7分別是H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3；R9和R10是，H，CH3，CH2CH3，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，和四唑；前提是當(dāng)Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時(shí)，R1，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式IV化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或是對(duì)于H1受體的抑制常數(shù)大于5倍；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式IV化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式IV化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于17分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于5分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于6分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法中使用的式IV化合物中，t是1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法中使用的式IV化合物中，選自化合物IVa，IVb，IVc，IVd和IVe。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法是通過(guò)施以式IV化合物來(lái)調(diào)節(jié)睡眠，例如，通過(guò)該方法減少縮短入睡時(shí)間，提高每次睡眠周期平均長(zhǎng)度，和/或延長(zhǎng)最大睡眠周期長(zhǎng)度。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法是通過(guò)施用式IV化合物治療睡眠障礙。該睡眠障礙是，例如，晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)，睡眠呼吸暫停癥狀，嗜眠或睡眠過(guò)度。
在另一方面，本發(fā)明的方法是通過(guò)施以藥學(xué)上活性量的下列的化合物來(lái)調(diào)節(jié)睡眠1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
在另一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物 或其具有藥學(xué)活性的鹽，其中m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X和Y分別是，缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R1，R2，R1，R4，R5，R6，R7，和R8分別選自H、F、Cl、Br、OH、CH3、CF3、C2-C6直鏈烷基，C3-C6支鏈烷基，C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3，CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基；連接基團(tuán)中的CH2上的任意氫原子可被H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、C2-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基任選取代；R9，R10，R11，和R12分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或R11和R12與它們共同附著的碳原子連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或兩個(gè)不同的碳原子上的取代基連接形成3，4，5，6，或7元環(huán)；Z選自CO2H，CO2R13，CONR14R15，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-環(huán)烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-環(huán)烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-雜芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分別是氫或低級(jí)烷基，前提是當(dāng)Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時(shí)，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進(jìn)一步當(dāng)m是零時(shí)，X缺失。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是磺酰胺?；酋０返睦影；酋０?，Z可有以下結(jié)構(gòu)式 其中取代基團(tuán)W是根據(jù)調(diào)整Z分子的表面極化面積作用以達(dá)到所需的口服吸收、CNS滲透和進(jìn)入尿液或膽汁的代謝水平而選取。為此目的的合適的取代基W的例子包括烷基基團(tuán)(可任選地包含雙或三鍵或被雜原子取代，例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3)，環(huán)烷基基團(tuán)(可任選地包含雙鍵)，雜環(huán)烷基基團(tuán)，芳基或雜芳基，其都可任選被下述基團(tuán)取代 其中V是一個(gè)或一個(gè)以上側(cè)鏈，其被選擇的標(biāo)準(zhǔn)是調(diào)節(jié)該?；酋０返腜Ka值，或影響該化合物的物理性質(zhì)或體內(nèi)代謝。V的例子包括F、Cl、Br、C1-C6烷氧基例如OCH3或OCH2CH3；；C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基例如CH3CF3或環(huán)丙基；雜原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3；吸電子基團(tuán)例如CN，酮，氨基或砜， (任意吡啶基異構(gòu)體)， (任意嘧啶基異構(gòu)體)或 在一種實(shí)施方案中，Z是磺酰胺，包括酰基磺酰胺。例如，Z可以有一下結(jié)構(gòu)式， 其中Ra和Rb分別是例如，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，任選取代的芳基、雜芳基。具體的例子包括， (其中，V是鹵原子，例如，F(xiàn)、Cl或Br，C1-C6烷氧基，例如，OCH3或OCH2CH3；C1-C6烷基，或C3-C8環(huán)烷基，例如，CH3，CF3，或環(huán)丙烷基；雜原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，例如CH2OCH3，CH2OCH2CH3；一個(gè)吸電子基團(tuán)，例如，CN，酮基，氨基或磺基)， (和吡啶異構(gòu)體)，或 (或嘧啶異構(gòu)體)。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R6不是氫或鹵素。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基(CH2OCH3)，或羥基。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物中，R1-R5和R7-R8都是氫。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R1-R8中至少一個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，R1-R8中至少一個(gè)非氫取代基獨(dú)立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R1-R8中至少兩個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。在另一實(shí)施方案中，式I化合物，R1-R8中至少兩個(gè)非氫取代基獨(dú)立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R1-R8中至少三個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。在另一實(shí)施方案中，式I化合物，R1-R8中至少三個(gè)非氫取代基獨(dú)立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，的式I化合物中，R2是非氫的取代基團(tuán)。例如，R2是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R3是非氫的取代基團(tuán)。例如，R3是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R7是非氫的取代基團(tuán)。例如，R7是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R2和R3是非氫的取代基團(tuán)。例如，R2和R3分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R2和R6是非氫的取代基團(tuán)。例如，R2和R6分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式I化合物，R2和R7是非氫的取代基團(tuán)。例如，R2和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R3和R6是非氫的取代基團(tuán)。例如，R3和R6分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R3和R7是非氫的取代基團(tuán)。例如，R3和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R6和R7是非氫的取代基團(tuán)。例如，R6和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，的式I化合物中，R6是甲氧基，R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R2是甲基或甲氧基，R1和R3-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R3是甲基，R1-R2和R4-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R7是甲氧基，R1-R6和R8是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物中，R2，R6，R7中的至少一個(gè)是不是氫。在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R2，R6，R7中的至少一個(gè)是氟，甲基或甲氧基。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R9和R10以及它們共同相連的碳原子不存在。在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R11和R12都是甲基。在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R11和R12都是乙基。在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成3至7元的螺環(huán)。所述螺環(huán)是，例如，一種環(huán)丙基。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物中，q是0。在另一實(shí)施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都不存在。在另一實(shí)施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都不存在，X和Y都是缺失。在另一實(shí)施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都不存在，X和Y都是缺失，并且m，n，o和p的和是1或者2。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物，選自化合物1-88。
例如，式I是化合物1，12，13，40，61，62，63，70，71，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，和84在另一方面，本發(fā)明涉及式II的化合物
或其具有藥學(xué)活性的鹽，m，n，o分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6和R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)、環(huán)丙烷、OCH3、OCF3、CH2OCH3、和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，Z選自COOH，CO2R13(其中R13是C1-C6烷基)，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2NH-雜芳基，或四唑，前提是當(dāng)Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時(shí)，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進(jìn)一步當(dāng)m是零時(shí)，X缺失。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式II化合物中，R6不是氫、氟、氯、溴。在另一實(shí)施方案中，式II化合物，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基或羥基。
在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R2-R3和R7都是氫。
在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R2-R3和R6-R7是，獨(dú)立地，氫，甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R2是非氫的取代基團(tuán)。例如，R2是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R3是非氫的取代基團(tuán)。例如，R3是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R7是非氫的取代基團(tuán)。例如，R7是比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R2和R3是非氫的取代基團(tuán)。例如，R2和R3分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R2和R6是非氫的取代基團(tuán)。例如，R2和R6分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式II化合物，R2和R7是非氫的取代基團(tuán)。例如，R2和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R3和R6是非氫的取代基團(tuán)。例如，R3和R6分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R3和R7是非氫的取代基團(tuán)。例如，R3和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R6和R7是非氫的取代基團(tuán)。例如，R6和R7分別是，比如甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。在另一實(shí)施方案中，的式II化合物中，R6是甲氧基，R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R2是甲基或甲氧基，R1和R3-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R3是甲基，R1-R2和R4-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R7是甲氧基，R1-R6和R8是氫。
在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R9和R10都是甲基。在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R9和R10都是乙基。在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成3至7元的螺環(huán)。所述螺環(huán)是，例如，一種環(huán)丙基。
在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，o是0。在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，o是0，X是缺失。在另一實(shí)施方案中，式II化合物中，o是0，X是缺失，m和n的和是1或2。
另一方面，本發(fā)明涉及式III的化合物
或其具有藥學(xué)活性的鹽，其中，m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6，R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2，OCH3，OCF3，CH2OCH3，和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基和四唑；前提是當(dāng)Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時(shí)，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫，進(jìn)一步當(dāng)m是零時(shí)，X缺失。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式III化合物中，R6不是氫，氟，氯，溴。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式III化合物中，R6不是氫，氟，氯，溴，R2，R3和R7是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式III化合物中，R2，R3和R6-R7是，獨(dú)立地，氫，氟，氯，溴，甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基或羥基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式III化合物中，R6是甲氧基。在另一實(shí)施方案中，式III化合物中，R6是甲氧基，R2，R3和R7是氫。在另一實(shí)施方案中，式III化合物中，R2是甲基或甲氧基，R3，R6和R7是氫。在另一實(shí)施方案中，式III化合物中，R3是甲基，R2，R6和R7是氫。在另一實(shí)施方案中，式III化合物中，R7是甲氧基，R2，R3和R6是氫。
在另一實(shí)施方案中，式III化合物中，R9和R10都是甲基。在另一實(shí)施方案中，式III化合物中，R9和R10都是乙基。在另一實(shí)施方案中，式III化合物中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成3至7元的螺環(huán)。所述螺環(huán)是，例如，一種環(huán)丙基。
在另一實(shí)施方案中，式III化合物中，X是缺失。在另一實(shí)施方案中，式III化合物中，X缺失，m和n的和是1或2。
在另一方面，本發(fā)明涉及式IV的化合物 或其具有藥學(xué)活性的鹽，其中，t是1，2，3，或4；R2，R5，R6，和R7分別是H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3；R9和R10是，H，CH3，CH2CH3，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，和四唑；前提是當(dāng)Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時(shí)，R1，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法中使用的式IV化合物中，t是1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法中使用的式IV化合物中，選自化合物IVa，IVb，IVc，IVd和IVe。
在另一方面，本發(fā)明涉及的化合物選自以下1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
在另一方面，本發(fā)明涉及的化合物選自以下1，12，13，40，61，62，63，70，71，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，和84。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物1 或其鹽，溶劑化物，水合物或前體藥物。例如，本發(fā)明涉及化合物1的溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物1的水合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物1的前體藥物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物1的藥學(xué)上可接受的鹽。例如，該鹽可以是一種酸加成鹽，例如鹽酸鹽。
在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及化合物 在另一方面，本發(fā)明涉及化合物 在另一方面，本發(fā)明涉及包括下列結(jié)構(gòu)式化合物或其鹽，溶劑化物，水合物或前體藥物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，的組合物 (化合物1)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含化合物1的水合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包括化合物1的溶劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包括化合物1的水合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包括化合物1的前體藥物。在另一實(shí)施方案中，該組合物包括化合物1藥學(xué)上可接受的載體。例如，該鹽可以是一種酸加成鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，該酸加成鹽是鹽酸鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及 和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及 和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)一個(gè)主體的睡眠的方法，通過(guò)向有需要的主體施以治療有效量的化合物1 或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，水合物，或前體藥物。例如，該主體是人。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種睡眠調(diào)節(jié)選自，例如，減少入睡時(shí)間，提高每次睡眠周期平均長(zhǎng)度，和/或延長(zhǎng)最大睡眠周期長(zhǎng)度。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法是通過(guò)施用式II化合物治療睡眠障礙。該睡眠障礙是，例如，晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)，睡眠呼吸暫停癥狀，嗜眠或睡眠過(guò)度。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)主體的睡眠的方法，通過(guò)向有需要的主體施以治療有效量的化合物1 或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，水合物，或前體藥物，形成包括至少一種藥學(xué)可接受賦形劑的藥物組合物。例如，該主體是人。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1，或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，水合物，或前體藥物，與一種或一種以上附加治療劑向一個(gè)主體共同給藥。例如，該主體是人。
上面描述相當(dāng)廣泛的指出了本發(fā)明的較為重要的方面，為了下面的詳述部分可以被理解，同時(shí)也為了對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的貢獻(xiàn)能更好地被接受。經(jīng)過(guò)下面的詳細(xì)敘述并結(jié)合實(shí)施例考慮，本發(fā)明的其他的目的和特征將更加顯而易見(jiàn)。
具體實(shí)施例方式
下面詳細(xì)介紹本發(fā)明的一個(gè)或一個(gè)以上實(shí)施方案。盡管與下列描述的相似或等同的任何方法或材料都可以實(shí)際應(yīng)用或檢驗(yàn)本發(fā)明，這些方法和材料現(xiàn)在被描述。本發(fā)明的其他的特征，目的，和優(yōu)點(diǎn)可以從說(shuō)明書中清楚的獲得。在說(shuō)明書中，單數(shù)形式根據(jù)上下文的清楚地暗示也有可能包括復(fù)數(shù)形式。除非另有指出，本發(fā)明中中使用的所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的一樣。在有沖突的時(shí)候，使用本發(fā)明說(shuō)明書指出的含義。
定義為了方便，說(shuō)明書中實(shí)施例以及權(quán)利要求中使用的特定術(shù)語(yǔ)，在以下集中描述。
“處理”，包括任何效果，例如，減輕，減少，調(diào)節(jié)或消除，導(dǎo)致生理狀況，疾病或病癥等等的好轉(zhuǎn)?！疤幚怼卑ㄈ魏涡Ч?，減輕，減少，調(diào)節(jié)或消除，導(dǎo)致生理狀況，疾病或病癥等等的好轉(zhuǎn)?！疤幚怼被颉爸委煛蹦撤N疾病狀態(tài)包括(1)阻止疾病狀態(tài)，例如，那些導(dǎo)致疾病癥狀的狀態(tài)在主體內(nèi)不再發(fā)展，該主體可能被暴露或易感染這種疾病，但是還沒(méi)有出現(xiàn)或表現(xiàn)出該疾病的癥狀；(2)抑制這種疾病狀態(tài)，例如，阻止該疾病狀態(tài)或其癥狀的發(fā)展；(3)解除這種疾病狀態(tài)，例如，帶來(lái)暫時(shí)或永久的該疾病狀態(tài)或其癥狀的衰退?！凹膊顟B(tài)”表示任何疾病、生理狀況、癥狀或跡象。
“烷基”包括飽和脂肪族基團(tuán)，包括，直鏈烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基)，支鏈烷基(例如異丙基，特丁基，異丁基)，環(huán)烷基(例如，脂環(huán)族烷基)基團(tuán)(例如，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)辛基，環(huán)庚基，環(huán)辛基)，烷基取代的環(huán)烷基基團(tuán)，和環(huán)烷基取代的烷基基團(tuán)?！巴榛边M(jìn)一步包括所有的包含被氧、氮、硫或磷原子取代一個(gè)或一個(gè)以上碳?xì)滏I上碳原子的基團(tuán)，例如，雜原子取代的CH2OCH3或CH2OCH2CH3。在特定的實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基具有六個(gè)或更少的碳原子(C1-C6直鏈烷基或C3-C6支鏈烷基)，在其他的實(shí)施方案中含有四個(gè)或更少的碳原子。類似地，環(huán)烷基的碳環(huán)中具有從三個(gè)到八個(gè)碳原子，在其他的實(shí)施方案中，碳環(huán)上具有五個(gè)或六個(gè)碳原子?！癈1-C6”包括包含，1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的基團(tuán)。C2-C6”包括包含2、3、4、5或6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”也包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，其中后者指具有取代基取代碳?xì)滏I上的一個(gè)或一個(gè)以上氫原子或碳原子的烷基。其中的取代基包括，例如，烷基，烯基，炔基，鹵素，羥基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，雙烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括NH2，烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺?；撬峄?，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團(tuán)或雜芳基。環(huán)烷基可進(jìn)一步被取代，例如，被上述取代基取代。一個(gè)“烷基芳基”或“芳烷基”是被芳基取代的烷基(例如苯甲基(芐基))?！巴榛币舶ㄌ烊换蚍翘烊话被醾?cè)鏈。
“芳基”包括所有芳香性基團(tuán)，包括，5-和6-元“未結(jié)合”或單環(huán)，芳族基團(tuán)可以包含0、1、2、3或4個(gè)雜原子，也包括含有至少一個(gè)芳環(huán)的“結(jié)合的”或多環(huán)體系。芳基基團(tuán)的例子包括，苯，苯基，吡咯，呋喃，噻吩，噻唑，異噻唑，咪唑，三唑，四唑，吡唑，噁唑，異噁唑，吡啶，吡嗪，噠嗪，和嘧啶，和類似化合物。進(jìn)一步，術(shù)語(yǔ)“芳基”包括多環(huán)芳基，例如，三環(huán)，雙環(huán)的，如，萘，苯并惡唑，苯并二惡唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并噻吩，亞甲基二氧苯基，喹啉，異喹啉，napthridine，吲哚，苯并呋喃，嘌呤，苯并呋喃，氮雜嘌呤，或中氮茚。在環(huán)結(jié)構(gòu)中含有雜原子的芳基基團(tuán)被稱為“芳雜環(huán)”，“雜環(huán)”，“雜芳基”或“芳香雜環(huán)”。芳香環(huán)上任何一個(gè)或一個(gè)以上環(huán)原子可被上述取代基取代，例如，烷基，鹵素，羥基，烷氧基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，胺基羰基，烷基硫代羰基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺?；?，磺酸基，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團(tuán)或雜芳基。芳族基團(tuán)同樣可與其他碳環(huán)或雜環(huán)稠合或橋接，形成非芳香的多環(huán)體系(例如，四氫化萘，亞甲基二羥苯基)。
“烯基”包括鏈長(zhǎng)和可能的取代基都與上述烷基同系的不飽和脂肪族基團(tuán)，但是至少含有一個(gè)雙鍵。例如，術(shù)語(yǔ)“烯基”包括直鏈烯基(例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，和癸烯基)，支鏈烯基，環(huán)烯基(例如脂環(huán)族)基團(tuán)(例如，環(huán)丙烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基)，被環(huán)烯基取代的烷基或烯基，以及被烯基取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基。術(shù)語(yǔ)“烯基”進(jìn)一步包括，包含氧、氮、硫或磷原子取代碳鏈上一個(gè)或一個(gè)以上碳原子的烯基基團(tuán)。在特定的實(shí)施方案中，該直鏈或支鏈烯基基團(tuán)的碳鏈上包括1，2，3，4，5，或6個(gè)碳原子(例如，C2-C6直鏈，C3-C6支鏈)。類似地，環(huán)烯基基團(tuán)的碳環(huán)上可以含有3，4，5，6，7，或8個(gè)碳原子，在其他的實(shí)施例中，環(huán)烯基基團(tuán)上含有5個(gè)或6個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“C2-C6”包括含有2，3，4，5，或6個(gè)碳原子的烯基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烯基”同樣包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者包括那些一個(gè)或一個(gè)以上碳?xì)滏I上碳原子上的氫原子被取代的烯基基團(tuán)。取代基團(tuán)包括，例如，烷基，烯基，鹵素，羥基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，雙烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺酰基，磺酸基，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團(tuán)或雜芳基。
“炔基”包括鏈長(zhǎng)和可能的取代基都與上述烷基同系的不飽和脂肪族基團(tuán)，但是至少含有一個(gè)三鍵。例如，術(shù)語(yǔ)“炔基”包括直鏈炔基(例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基，和癸炔基)，支鏈炔基，和被環(huán)烷基或環(huán)炔基取代的炔基。術(shù)語(yǔ)“炔基”進(jìn)一步包括，包含氧、氮、硫或磷原子取代碳鏈上一個(gè)或一個(gè)以上碳原子的炔基基團(tuán)。在特定的實(shí)施方案中，該直鏈或支鏈炔基基團(tuán)的碳鏈上包括2，3，4，5，或6個(gè)碳原子(例如，C2-C6直鏈，C3-C6支鏈)。術(shù)語(yǔ)“C2-C6”包括含有2，3，4，5，或6個(gè)碳原子的烯基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“炔基”同樣包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者包括那些一個(gè)或一個(gè)以上碳?xì)滏I上碳原子上的氫原子被取代的炔基基團(tuán)。取代基團(tuán)包括，例如，烷基，烯基，鹵素，羥基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，雙烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺?；?，磺酸基，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團(tuán)或雜芳基。
除非另有特別指出，“低級(jí)烷基”包括上述定義的烷基基團(tuán)，但是含有1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10個(gè)碳原子，在其他的實(shí)施例方案中，一個(gè)烷基基團(tuán)含有1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子?！暗图?jí)烯基”和“低級(jí)炔基”鏈長(zhǎng)，例如，2，3，4，5或6個(gè)碳原子。
“?；卑ê絮；?CH3CO)或羰基的基團(tuán)?！叭〈孽；卑ㄒ粋€(gè)或一個(gè)以上氫原子被下述取代基取代的酰基，例如，烷基，烯基，鹵素，羥基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，雙烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺?；撬峄?，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團(tuán)或雜芳基。
“酰胺”包括?；c胺基鍵連的基團(tuán)(-C(O)N-或-NC(O)-)。例如，該術(shù)語(yǔ)包括，烷基酰胺，芳基酰胺，氨基甲酰和脲基。
“芳?；卑ǎ蓟螂s芳基與?；I連的化合物和基團(tuán)。例如，芳?；睦影ū交然粱然?，等等。
“烷氧基烷基”，“烷基胺基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括上述烷基基團(tuán)，進(jìn)一步包括氧、氮或硫原子取代一個(gè)或一個(gè)以上碳?xì)滏I上的碳原子，例如，CH3OCH2-，CH3NHCH2，或CH3SCH2-術(shù)語(yǔ)“烷氧基的”或“烷氧基”包括，取代或未取代的與氧原子以共價(jià)鍵相連的烷基，烯基，和炔基基團(tuán)。烷氧基的(或烷氧基)基團(tuán)的例子包括，甲基烷氧基，乙基烷氧基，異丙基烷氧基，丙氧基，丁氧基和戊氧基基團(tuán)。烷氧基上取代基團(tuán)的例子包括鹵代烷氧基。烷氧基基團(tuán)可被下述基團(tuán)取代，例如，烯基，炔基，鹵素，羥基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，胺基羰基，烷基氨基羰基，雙烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括NH2，烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰胺基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺?；?，磺酸基，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團(tuán)或雜芳基。被鹵素取代的烷氧基的例子是，但不局限于，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯甲氧基，二氯甲氧基，和三氯甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”包括封閉的環(huán)結(jié)構(gòu)，例如，3，4，5，6，7，8，9，或10-，或4，5，6，或7-元環(huán)，其中包括一個(gè)或一個(gè)以上雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，該環(huán)是5或6-元環(huán)?！半s原子”包括任何除碳和氫之外的原子。雜原子的例子，包括氮、氧、硫和磷。
雜環(huán)基可以是飽和的或不飽和的，包括例如，吡咯烷，四氫呋喃，四氫噻吩，哌啶，哌嗪，嗎啉，內(nèi)酯，內(nèi)酰胺，例如，azetidinones和吡咯烷酮，磺內(nèi)酰胺和磺內(nèi)酯。雜環(huán)基團(tuán)，例如，吡咯和呋喃，可具備芳香性。雜環(huán)基團(tuán)包括稠合的雜環(huán)例如喹啉和異喹啉。雜環(huán)基團(tuán)的其他例子包括嘧啶和嘌呤。雜環(huán)上的一個(gè)或一個(gè)以上環(huán)原子可被上述取代基取代，例如，鹵素，羥基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，雙烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括-NH2，烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺酰基，磺酸基，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團(tuán)或雜芳基。雜環(huán)基團(tuán)上的一個(gè)或一個(gè)以上原子可被例如低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基胺基，低級(jí)烷基羰基，硝基，羥基，-CF3，或-CN，或類似的基團(tuán)取代。
術(shù)語(yǔ)“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有與硫原子以雙鍵相連的碳原子 的化合物或分子。
術(shù)語(yǔ)“醚”包括含有與兩個(gè)不同的碳原子或雜原子鍵連的氧原子的化合物或分子。例如，該術(shù)語(yǔ)包括“烷氧基烷基”，指，烷基，烯基或炔基與一個(gè)與另一烷基以共價(jià)鍵連氧原子以共價(jià)鍵連接。
術(shù)語(yǔ)“酯”包括一個(gè)碳原子或雜原子連接于與?；枷噙B的氧原子上的化合物或分子。術(shù)語(yǔ)“酯”包括，烷氧基羧基例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，戊氧基羰基，等等。烷基、烯基或炔基都如上述定義的。
術(shù)語(yǔ)“硫醚”包括與兩個(gè)不同的碳原子或雜原子鍵連的硫原子的化合物或分子。硫醚的例子包括，但是不限于，烷硫烷基醚，烷硫烯基醚，烷硫炔基醚。術(shù)語(yǔ)“烷硫烷基醚”包括一個(gè)烷基、烯基或炔基與連接于另一烷基上的硫原子鍵連的化合物或分子。近似的，術(shù)語(yǔ)“烷硫烯基醚”和“烷硫炔基醚”指包括一個(gè)烷基、烯基或炔基與以共價(jià)鍵連接于另一炔基上的硫原子鍵連的化合物或分子。
術(shù)語(yǔ)“氫氧根”或“羥基”包括具有-OH或-O-的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟，溴，碘，等。術(shù)語(yǔ)“全鹵化”指一個(gè)分子其中所有的氫都被鹵素原子取代。
術(shù)語(yǔ)“非氫取代基”指除氫外的其他取代基。非限制的例子是烷基，烷氧基，鹵素，羥基，芳基。
“多環(huán)基”或“多環(huán)基團(tuán)”指兩個(gè)或多個(gè)碳環(huán)(例如，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基，芳基和/或雜芳基)與相鄰的環(huán)共用兩個(gè)或多個(gè)碳原子。通過(guò)不相鄰的原子連接的環(huán)稱為“橋”環(huán)。多環(huán)基上的每一個(gè)碳環(huán)都可以被前述的取代基取代，例如，鹵素，羥基，烷基碳酸酯基，芳基碳酸酯基，烷氧基碳酸酯基，芳氧基碳酸酯基，羧基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，雙烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸鹽，phosphonato，phosphinato，氰基，胺基(包括-NH2，烷胺基，雙烷基胺基，芳胺基，雙芳胺基，以及烷基芳胺基)，酰氨基(包括烷基酰胺基，芳基酰胺基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，亞磺酰氨基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸，烷基磺?；撬峄?，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族基團(tuán)或雜芳基。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“負(fù)離子基團(tuán)”，指在生理PH條件下帶負(fù)電的基團(tuán)。負(fù)離子基團(tuán)包括羧酸酯基，硫酸根，磺酸基，亞磺酸基，氨基磺酸基，四唑基，磷酸根，磷酸酯基，亞膦酸酯基，硫代磷酸酯，或其他功能等同的基團(tuán)?！肮δ艿韧钡呢?fù)離子意圖包括生物電子等排體，例如，羧酸鹽的生物電子等排體。生物電子等排體包括classical bioisosteric equivalent和non-classicalbioisosteric equivalent。classical bioisosteric equivalent和non-classical bioisosteric equivalent為現(xiàn)有技術(shù)所公知。(參見(jiàn)，例如Silverman，R.B.The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction，Academic Press，Inc.San Diego，Calif.，1992，pp.19-23)。負(fù)離子基團(tuán)的一個(gè)例子是羧酸基。
“保護(hù)基團(tuán)”指能夠與分子中反應(yīng)基團(tuán)結(jié)合降低或阻止反應(yīng)活性的一類原子。保護(hù)基團(tuán)的例子可以在下列文獻(xiàn)中得到Wiley，2nded.1991)；Harrison and Harrison et ah，Compendium of Synthetic OrganicMethods，VoIs.1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)；and Kocienski，Protecting Groups，(Verlag，3rded.2003)術(shù)語(yǔ)“胺基保護(hù)基”意圖代表那些能夠?qū)?、胺或者其他含氮部分轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)特定化學(xué)反應(yīng)條件惰性的功能基團(tuán)。胺基保護(hù)基通常能被容易地移去，并且具有很高的選擇性不影響同一分子中的其他功能基團(tuán)。胺基保護(hù)基團(tuán)的例子包括，但是不限于，甲酸基，乙?；郊谆?，t-叔丁基二甲基硅烷基，t-叔丁基二苯基硅烷基，t-叔丁氧羰基(Boc)，p-甲氧苯甲基，甲氧基甲基，甲苯磺?；阴；?，三甲基硅烷(TMS)，芴基-甲氧基羰基，2-三甲基硅烷-乙氧基羰基(CBZ)，2-三甲基硅烷-乙基磺酰(SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，9-芴甲氧羰酰(FMOC)，nitro-veratryloxycarbonyl(NVOC)，和類似的其他基團(tuán)。其他的胺基保護(hù)基團(tuán)可以被本領(lǐng)域技術(shù)人員直接確定。
代表的羥基保護(hù)基團(tuán)包括那些將羥基?；蛲榛绫郊谆腿郊谆?，或烷基醚，四氫呋喃醚，三烷基硅烷醚和烯丙基醚。
“穩(wěn)定化合物”和“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”意圖指該化合物足夠穩(wěn)定能從反應(yīng)混合物中分離過(guò)程中存活下來(lái)，并能形成藥學(xué)上有效用的制劑。
在本發(fā)明說(shuō)明書中，在某些情況下，為了方便，化合物的分子結(jié)構(gòu)式代表一種特定的異構(gòu)體，但是本發(fā)明包括了所有的異構(gòu)體，比如基于幾何異構(gòu)體，基于一個(gè)不對(duì)稱碳原子的光學(xué)異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，和類似地其他結(jié)構(gòu)上的異構(gòu)體，和異構(gòu)體混合物，并不局限于本發(fā)明說(shuō)明書中的為了方便而使用的分子式，可以是異構(gòu)體的一種或其混合物。因此，一個(gè)不對(duì)稱的碳原子可被表示在分子式中，光學(xué)活性的化合物和外消旋化合物可以體現(xiàn)在本發(fā)明的化合物中，但是本發(fā)明不局限于這些并且包含它們中的任何一個(gè)。此外，多晶型結(jié)晶化合物也包含在本發(fā)明中，但不局限于此，但是任何晶型可以是單晶或混晶，或脫水物或水合物。進(jìn)一步，本發(fā)明化合物在生物體內(nèi)的代謝物也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
還需要指出的是，一些本發(fā)明的化合物包括不對(duì)稱(手性)碳原子?？梢岳斫獾氖?，由于該手性碳原子帶來(lái)的異構(gòu)體也被包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，除非另有指出。這樣的異構(gòu)體可以通過(guò)常規(guī)的分離技術(shù)純化并用立體化學(xué)的方法合成。本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)體的形式存在，即可以作為單一異構(gòu)體或混合物被制造。
“同分異構(gòu)體”指具有相同分子式但是具有不同的原子連接順序或原子空間排布的化合物。有著不同空間原子排布的異構(gòu)體稱為“空間異構(gòu)體”。彼此不是鏡像的異構(gòu)體稱為“非對(duì)映異構(gòu)體”，彼此屬于不能重疊鏡像的異構(gòu)體稱為“對(duì)映異構(gòu)體”，有時(shí)也被稱為光學(xué)異構(gòu)體。連接四個(gè)不同的取代基的碳原子被稱為“手性中心”。
“手性異構(gòu)體”意為至少具有一個(gè)手性中心的化合物。它具有兩個(gè)相反旋光性的非對(duì)映異構(gòu)體，可以以單獨(dú)的異構(gòu)體或混合物的形式存在。含有相等量的兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體的混合物被稱為“外消旋混合物”。具有多于1個(gè)的手性中心的化合物有2n-1對(duì)對(duì)映異構(gòu)體，其中n是手性中心的數(shù)目。具有多于一個(gè)手性中心的化合物可以作為單獨(dú)非對(duì)映異構(gòu)體存在或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物存在，稱為“非對(duì)映異構(gòu)體混合物”。當(dāng)一個(gè)手性中心存在，一個(gè)空間異構(gòu)體可以用基于該手性中心的絕對(duì)構(gòu)型(R或S)來(lái)表征。絕對(duì)構(gòu)型指該手性中心上連接的取代基的根據(jù)Cahn序列規(guī)則的空間排布(插入原文第39頁(yè)第6-9行文獻(xiàn))。
“幾何異構(gòu)體”指由于雙鍵而不能自由旋轉(zhuǎn)的非對(duì)映異構(gòu)體。根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則，這些不同構(gòu)型以前綴cis和trans命名，或Z和E，這代表了取代基團(tuán)是在雙鍵的同側(cè)還是異側(cè)。
進(jìn)一步本申請(qǐng)中所討論的化合物和結(jié)構(gòu)都包括了所有的異構(gòu)體?！癮tropic isomer”是指兩個(gè)異構(gòu)體中所有的原子空間排布不同的異構(gòu)體。atropic isomer的存在是由于一個(gè)中間鍵的取代基導(dǎo)致不能旋轉(zhuǎn)。這類atropic isomer的存在典型以混合物存在，但是，最近色譜技術(shù)的發(fā)展，可以在一些例子中分離兩種atropicisomer。
術(shù)語(yǔ)“多晶型”或“多晶”或“晶體形式”指化合物(或其鹽或溶劑化物)在不同的堆積分布下結(jié)晶形成的晶體結(jié)構(gòu)，所有這些都含有相同的組分。不同的晶型有不同的X-射線衍射模型，紅外光譜，熔點(diǎn)，密度，晶型，光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)，穩(wěn)定性和溶解度。重結(jié)晶溶劑，結(jié)晶率，貯藏溫度，和其他性質(zhì)可能導(dǎo)致某種晶型占主導(dǎo)?；衔锏亩嗑Э赏ㄟ^(guò)在不同的條件下制備。例如，使用不同的溶劑或不同的混合溶劑來(lái)重結(jié)晶；在不同的溫度下重結(jié)晶，；不同的冷卻模式，在結(jié)晶過(guò)程中迅速冷卻或緩慢冷卻，以及其他類似的。多晶同樣可通過(guò)加熱或溶解該化合物后逐漸或迅速冷卻而得到。多晶的存在可通過(guò)solid probe nuclear magneticresonance spectroscopy，紅外光譜，差示量熱掃描法，粉末X-射線衍射，或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)手段確定。
此外，本發(fā)明的化合物，例如，該化合物的鹽，可以以水合或脫水(無(wú)水的)形式存在，或與其他溶劑分子形成溶劑化物。非限制的實(shí)施例包括，一水合物，二水合物等等，溶劑化物的非限制性例子包括，乙醇化物，丙酮化物。
“互變異構(gòu)體”指由于原子排布不同可以從結(jié)構(gòu)上區(qū)分的化合物，但是處于容易和迅速的動(dòng)態(tài)平衡中?？梢岳斫獾氖?，式I-IVe的化合物可以代表不同的互變異構(gòu)體。同樣可以理解的是，當(dāng)化合物有互變異構(gòu)體的時(shí)候，所有的異構(gòu)體都在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)，對(duì)化合物的命名并不排除互變異構(gòu)體。
本發(fā)明的一些化合物可以以一種互變異構(gòu)體的形式存在，這同樣也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的化合物及其鹽和前體藥物可以以多種互變異構(gòu)體的形式存在，包括烯醇和亞胺形式，以及酮式和烯胺形式，以及幾何異構(gòu)體或其混合物。所有的互變異構(gòu)體都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)?；プ儺悩?gòu)體可以在溶液中以混合物的形式共存。在固體形態(tài)中，通常是某一種異構(gòu)體占主導(dǎo)地位。盡管可能只描述了一種互變異構(gòu)體，但是本發(fā)明包括了該化合物的全部互變異構(gòu)體。
互變異構(gòu)體是兩種或多種處于平衡狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體之一，可容易地從一種異構(gòu)體轉(zhuǎn)化到另一種。這一反應(yīng)導(dǎo)致了氫原子的遷移被相鄰的另一共軛雙鍵獲得。在溶液中結(jié)構(gòu)互變是可能的，達(dá)到互變異構(gòu)體之間的化學(xué)平衡?；プ儺悩?gòu)體的精確比例取決于多種因素，包括，溫度，溶劑，和PH值。由互變異構(gòu)帶來(lái)的互變異構(gòu)體這一概念被稱為互變現(xiàn)象。
在多種可能的互變異構(gòu)體中，有兩種是通?？色@得的。酮-烯醇式互變異構(gòu)現(xiàn)象是電子和氫原子之間的同時(shí)轉(zhuǎn)變。環(huán)鏈的互變異構(gòu)體現(xiàn)于葡萄糖。該異構(gòu)是由于糖分子中鏈上的醛基(-CHO)與同一分子中的一個(gè)羥基(-OH)反應(yīng)形成環(huán)帶來(lái)的。
互變異構(gòu)可做下述分類堿1.去質(zhì)子化2.形成陰離子離域(例如烯醇化物)3.不同位置陰離子的質(zhì)子化作用；酸1.質(zhì)子化作用2.形成陽(yáng)離子離域3.陽(yáng)離子不同的鄰位去質(zhì)子化。
常見(jiàn)的互變異構(gòu)體對(duì)是酮-烯醇，酰胺-氰，內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺，雜環(huán)上的氨基-亞胺酸(例如，核堿基鳥嘌呤，胸腺嘧啶，和胞核嘧啶)，胺-烯胺和烯胺-烯胺。例子包括
“溶劑化物”指包含化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑分子的溶劑加成形式的物質(zhì)。一些化合物具有在結(jié)晶固體狀態(tài)結(jié)合一定數(shù)量溶劑分子的傾向，以形成溶劑化物。如果溶劑是水的話，就形成水合物，當(dāng)溶劑是乙醇，該形成的溶劑化物是乙醇化物。水合物是結(jié)合一個(gè)或一個(gè)以上水分子而形成的，在該物質(zhì)中，水分子仍然保持其H2O分子的狀態(tài)，這樣的結(jié)合可以形成一水或多水合物。
此處使用的“類似物”指，與另一化合物結(jié)構(gòu)上相似的化合物，其區(qū)別僅在于某個(gè)位置(如另一原子取代該位置的原子或一個(gè)特定的官能團(tuán)被另一官能團(tuán)取代)。所以，類似物是相似或功能上可以相比的化合物，但是結(jié)構(gòu)上與已知化合物并不相似也不同源。
術(shù)語(yǔ)“衍生物”指含有相同主結(jié)構(gòu)的化合物，被這里描述的不同取代基取代。例如，所有的被式I代表的化合物都是洛沙平衍生物，具有共同的主結(jié)構(gòu)式I。
術(shù)語(yǔ)“生物電子等排體” 是指由一個(gè)原子或一組原子與其他大致相似的原子或一組原子交換的結(jié)果。生物電子等排的結(jié)果是得到與親代化合物在生物學(xué)性質(zhì)上相似的新化合物。生物電子等排基于物理化學(xué)或topologically原理。羧酸的生物電子等排體包括磺酰亞胺，四唑，磺酸鹽和磷酸鹽。參見(jiàn)插入原文第42頁(yè)第3-4行文獻(xiàn)詞語(yǔ)“類洛沙平化合物”或“洛沙平衍生物”“洛沙平類似化合物”意圖包括包含通過(guò)一個(gè)三環(huán)體系連接于同一個(gè)原子兩個(gè)芳基的洛沙平或抗組胺劑的類似物，例如，一個(gè)七元含氧和含氮環(huán)(例如，類似于洛沙平)連接于哌嗪環(huán)上。
術(shù)語(yǔ)“抗組胺劑”指結(jié)合于H1受體并阻止組胺活性，和/或降低受體組織活性的化合物。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“睡眠障礙”包括所有本領(lǐng)域技術(shù)人員能確定為睡眠障礙的情況，例如，本領(lǐng)域所熟知的被作為或被發(fā)現(xiàn)為睡眠障礙狀況。睡眠障礙也可出現(xiàn)在一個(gè)患有其他疾病、病癥或傷患或受其他藥物治療或醫(yī)學(xué)治療的患者身上，此時(shí)該患者，難以入睡和/或保持持續(xù)睡眠，或正在經(jīng)歷無(wú)效睡眠或非恢復(fù)性睡眠，例如，患者正在經(jīng)歷睡眠剝奪。
術(shù)語(yǔ)“治療睡眠障礙”也包括治療作為其他病癥一部分的睡眠障礙，例如CNS疾病(例如，心理或神經(jīng)疾病如焦慮)。此外，術(shù)語(yǔ)“治療睡眠障礙”包括其他相關(guān)癥狀改善的效果。
術(shù)語(yǔ)“非快速峰值睡眠時(shí)間”(nonREM峰值睡眠時(shí)間)定義為，在24小時(shí)周期(CT)給藥的同時(shí)，治療后每小時(shí)nonREM睡眠的絕對(duì)最大量，該周期是在LD12:12(12小時(shí)有光，12小時(shí)無(wú)光)明暗條件下實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)的老鼠白晝出現(xiàn)的第6個(gè)小時(shí)。55％nonREM睡眠每小時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)是每小時(shí)的nonREM睡眠等效于33分鐘。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“累積非快速動(dòng)眼睡眠”nonREM睡眠的累積凈增長(zhǎng)，在整個(gè)催眠藥的作用期間測(cè)量，通常典型地，但并不經(jīng)常在治療后的頭6個(gè)小時(shí)出現(xiàn)，將nonREM睡眠分鐘數(shù)的累積凈增長(zhǎng)調(diào)整為治療之前24小時(shí)的基準(zhǔn)時(shí)間，相對(duì)于以輔劑治療。
此處定義的，術(shù)語(yǔ)“睡眠周期”指連續(xù)或接近連續(xù)的具體的一段睡眠，包括nonREM睡眠、REM睡眠，或nonREM睡眠和REM睡眠階段，以之前和之后連續(xù)10秒的清醒時(shí)段為分割。
此處定義的，術(shù)語(yǔ)“最長(zhǎng)睡眠周期長(zhǎng)度”指一個(gè)哺乳動(dòng)物在特定的治療后的一個(gè)小時(shí)期間出現(xiàn)的單一最長(zhǎng)睡眠周期或“階段”的保持睡眠(nonREM和/或REM睡眠階段)的總分鐘數(shù)?！八咧芷陂L(zhǎng)度”測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估睡眠以10秒鐘的周期計(jì)，記錄最突出的狀態(tài)，作為或定義為10秒間歇期間的一個(gè)獨(dú)立睡眠階段(其中睡眠階段限定為REM睡眠，nonREM睡眠，或清醒)。
術(shù)語(yǔ)“平均睡眠周期長(zhǎng)度”定義為特定的一個(gè)小時(shí)的平均睡眠周期(以分鐘計(jì))，獨(dú)立于每一個(gè)單個(gè)周期或階段。
“反跳性失眠”催眠藥或安眠藥的刺激睡眠效果停止后，又出現(xiàn)的反彈的、反常的、補(bǔ)償性的清醒。
“REM睡眠抑制”是指在治療后的CT-18(有光后第6小時(shí)，LD12:12)或CT-15(有光后第5小時(shí)，LD12:12)的REM睡眠時(shí)間減少。給藥后的CT-18或CT-15降低REM睡眠時(shí)間多于15分鐘(相對(duì)于基準(zhǔn)和輔劑治療校正)的，被認(rèn)為是不可接受的。
與NREM或清醒狀態(tài)相比，REM睡眠帶來(lái)呼吸抑制和間歇心血管變化。在反跳性失眠期間，REM睡眠的生理作用非常顯著并打破正常睡眠循環(huán)。
此處定義的，“不合比例地運(yùn)動(dòng)行為抑制”指運(yùn)動(dòng)行為的降低超出了正常和預(yù)期的睡眠對(duì)運(yùn)動(dòng)行為的降低。
“聯(lián)合藥物療法”(或“聯(lián)合治療”)包括，本發(fā)明的化合物與至少另一種第二種制劑作為特定的強(qiáng)化治療，以獲得聯(lián)合使用這些制劑的有益效果。聯(lián)合治療的有益效果包括，但是不限于，由于這些藥劑的組合使用帶來(lái)的藥物動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)的共同作用。本發(fā)明的化合物與其他活性制劑可以以單一組合物形式或分離的形式給藥。當(dāng)采用分離形式給藥時(shí)，一種成分的給藥可以先于、同時(shí)或緊接于另一種成分。這些藥劑的聯(lián)合給藥是在限定的時(shí)間段內(nèi)(通常是分鐘，小時(shí)，日或周，取決于所選用的組合)。在一個(gè)實(shí)施方案中，“聯(lián)合治療”包含確定和任意地能產(chǎn)生本發(fā)明的組合的兩種或多種藥劑的單獨(dú)使用。在另一實(shí)施方案中，“聯(lián)合治療”意圖包含這些藥劑的依次給藥，即，盡管每種藥劑是在不同的時(shí)間給藥，但是這些藥劑或其中的至少兩種，是在幾乎同時(shí)的時(shí)間給藥。幾乎同時(shí)給藥可以通過(guò)下述方式實(shí)現(xiàn)，例如，給患者服用還有固定比例的一種藥物或多種藥物的單一膠囊，每種藥劑的單一膠囊。依次或幾乎同時(shí)給藥可通過(guò)任何合適的方式起作用，包括，但不限于，口服方式，靜脈注射，肌肉注射，和通過(guò)粘膜組織液直接吸收。
本發(fā)明的治療劑可以通過(guò)同一或不同的方式給藥。例如，開(kāi)始時(shí)選定的組合藥物靜脈注射的方式給藥，同時(shí)其他的治療劑可通過(guò)口服給藥。或者，所有的治療劑可以通過(guò)口服或靜脈注射給藥。這些治療劑的給藥順序并不是非常固定的。“聯(lián)合治療”同樣包含上述治療劑與其他生物活性的治療劑或非藥物療法(例如，外科手術(shù)，放射治療或醫(yī)療器械)共同給藥。當(dāng)聯(lián)合治療進(jìn)一步包含其他非藥物療法時(shí)，該非藥物療法可在任何合適的時(shí)間實(shí)施以從藥物與非藥物聯(lián)合作用中獲得有益效果。例如，在合適的例子中，當(dāng)非藥物治療從聯(lián)合治療中舍棄幾天或幾周后，該有益效果仍能獲得。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“非經(jīng)腸胃給藥”或“腸胃外給藥”是指除腸和局部給藥的任何其他給藥方式，通常是注射，還包括，不限于，靜脈，肌肉，動(dòng)脈內(nèi)，鞘內(nèi)，囊內(nèi)，眶內(nèi)，心內(nèi)，皮內(nèi)，腹膜內(nèi)，經(jīng)氣管，皮下，表皮下，關(guān)節(jié)內(nèi)，被膜下，蛛網(wǎng)膜下，軟膜內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和注入。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“肺的”指患者體內(nèi)的任何部分、組織或器官其首要功能是與外部環(huán)境進(jìn)行氣體交換，例如，O2/CO2交換。“肺的”典型地指呼吸道。這樣“肺部給藥”指將本發(fā)明描述的藥物組合物施加給首要功能是與外部環(huán)境進(jìn)行氣體交換的任何部分、組織或器官(例如，口，鼻，咽，口咽，咽喉，喉，氣管，carina，支氣管，細(xì)支氣管，肺泡)。為了達(dá)到本發(fā)明的目的，“肺的”也包括呼吸道的附隨組織和腔，特別的，鼻竇。
viaA“藥物組合物”是指包含本發(fā)明公開(kāi)的化合物的組合物，其處于適于向患者給藥的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物處于大塊或單元?jiǎng)┝啃问?。單元?jiǎng)┝啃问街负芏嘈问街械娜魏我环N，包括，例如，膠囊，IV bag，片劑，單一泵的氣霧劑呼吸器，或劑量瓶。在每個(gè)單元的活性成分(本發(fā)明公開(kāi)的化合物或其鹽)的量是有效量的，并且根據(jù)所采用的特定治療方式變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)年齡和患者的狀態(tài)改變給藥方式的劑量。給藥劑量同樣也取決于給藥方式。很多給藥方式都在預(yù)期之內(nèi)，包括，口服，肺部，直腸，腸胃外，經(jīng)皮，等類似的。本發(fā)明化合物用于局部或經(jīng)皮給藥的劑量形式包括，粉末，噴霧，軟膏，糊，乳劑，水劑，凝膠，溶液，藥膏和吸入劑，及類似形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的活性化合物在消毒條件下與一種藥學(xué)上可接受的載體、防腐劑、緩沖劑或所需的揮發(fā)劑混合。
術(shù)語(yǔ)“flash dose”指迅速分散的成品制劑的化合物配方。
術(shù)語(yǔ)“立即釋放”指從成品制劑中在相對(duì)很短的時(shí)間內(nèi)釋放出化合物，基本上大約為60分鐘。術(shù)語(yǔ)“緩釋”包括，延遲釋放，控釋，和脈沖釋放。術(shù)語(yǔ)“脈沖釋放”定義為從制劑中系列地釋放藥物。術(shù)語(yǔ)“緩釋”和“控釋”定義為在一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)從藥劑中連續(xù)地釋放出化合物。
“主體”包括哺乳動(dòng)物，例如，人，寵物(例如狗，貓，鳥，等類似的)，農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物(如，牛，羊，馬，家禽，等類似的)。最優(yōu)選的，該主體是人。
此處使用的，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”指那些化合物、材料、組合物、載體和/或成品制劑，它們?cè)卺t(yī)療判斷的范圍之內(nèi)，適用于人與動(dòng)物的體內(nèi)組織而沒(méi)有過(guò)量的毒性，發(fā)炎，過(guò)敏反應(yīng)，或其他問(wèn)題或并發(fā)癥，受益與風(fēng)險(xiǎn)的比例相當(dāng)。
“藥學(xué)上可接受的賦形劑”指在制備藥物組合物時(shí)使用的賦形劑，其通常是安全的、無(wú)毒的、生理或其他方面都可預(yù)期的，包括可用于獸藥和人藥的賦形劑。本發(fā)明說(shuō)明書和權(quán)利要求中使用的“藥學(xué)上可接受的賦形劑”包括一個(gè)或一個(gè)以上這樣的賦形劑。
本發(fā)明的化合物可進(jìn)一步成鹽。所有的這些形式都在本發(fā)明權(quán)利要求預(yù)期的保護(hù)范圍內(nèi)。
化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”指，藥學(xué)上可接受的，以及具有母體化合物預(yù)期藥學(xué)性質(zhì)的鹽。
此處使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”指本發(fā)明公開(kāi)的化合物的衍生物，其中母體化合物形成酸或堿式鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括，但不限于，基礎(chǔ)殘基上的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽例如胺，堿或酸殘基上的有機(jī)鹽例如羧酸，和等類似物。藥學(xué)上可接受的鹽包括本發(fā)明化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽或四級(jí)胺鹽，例如，由無(wú)毒無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的。例如，這樣的常規(guī)無(wú)毒鹽包括，但是不限于，那些從選自以下的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸衍生的鹽，2-乙酰水楊酸，2-羥基亞乙基磺酸基，乙酸，抗壞血酸，苯磺酸，二碳酸，碳酸，檸檬酸，乙二胺四乙酸，乙二磺酸，1，2-乙二磺酸，反丁烯二酸，葡庚糖酸，葡(萄)糖酸，谷氨酸，乙二醇，glycollyarsanilic，hexylresorcinic，hydrabamic，氫溴酸，氫氯酸，hydroxymaleic，萘甲酸，羥乙磺酸，乳酸，乳糖酸，十二烷基磺酸，順丁烯二酸，蘋果酸，扁桃酸，甲基磺酸，napsylic，硝酸，草酸，撲酸，泛酸，苯乙酸，磷酸，多聚半乳糖醛酸，丙酸，水楊酸，硬脂酸，subacetic，丁二酸，.胺磺酰，磺胺酸，磺酸，丹寧酸，酒石酸，甲苯磺酸，和常規(guī)的氨基酸，例如，氨基乙酸，丙胺酸，苯氨酸，精氨酸，等。
其他例子包括己酸，環(huán)戊基丙酸，丙酮酸，丙二酸，3-(4-羥基苯)苯甲酸，肉桂酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基二環(huán)-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，3-苯丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，粘康酸，等類似的。本發(fā)明同樣包含，當(dāng)本發(fā)明的化合物中的質(zhì)子被金屬離子取代或與有機(jī)堿配位產(chǎn)生的鹽，金屬離子的例子是，堿金屬離子，堿土金屬離子，或鋁離子，有機(jī)堿的例子是，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇，N-甲基葡萄糖胺，等類似的。
可以理解的是，此處描述的所有藥學(xué)上可接受的鹽包括同一鹽的溶劑加成形式(溶劑化物)或結(jié)晶形式(多晶型)。
本發(fā)明中的藥學(xué)上可接受的鹽可從包含堿或酸分子的本發(fā)明化合物通過(guò)常規(guī)的化學(xué)方法得到。通常，這樣的鹽可通過(guò)這些化合物的自由酸或堿形式，與化學(xué)計(jì)量的合適的酸或堿或兩者混合的水或有機(jī)溶劑的溶液或兩者的混合物，反應(yīng)得到；通常常用的非水的介質(zhì)是例如乙醚，乙基乙酸鹽，乙醇，異丙醇，或乙腈。例如，下面的反應(yīng)式表示了母體化合物形成藥學(xué)上可接受的鹽酸鹽的過(guò)程，化合物1，用鹽酸處理。
該鹽中的質(zhì)子化原子以及相應(yīng)的配位離子的數(shù)目，可以通過(guò)控制母體化合物上的酸/堿原子數(shù)和使用的酸的量來(lái)控制。在一個(gè)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，母體化合物的單鹽酸鹽通過(guò)用鹽酸處理得到。在另一實(shí)施方案中，母體化合物的二鹽酸鹽通過(guò)用鹽酸處理得到。
合適的鹽的列表可在Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.(Mack Publishing Company，1990)中得到。例如，這些鹽包括，但是不限于，含脂肪族胺、羧酸胺和亞胺的本發(fā)明化合物的鹽酸鹽和乙酸鹽。
本發(fā)明的化合物也可被制備成酯，例如，藥學(xué)上可接受的酯。例如化合物上的羧酸官能團(tuán)可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯，如甲酯，乙酯或其他酯。同樣，化合物上的醇官能團(tuán)也能被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯，如乙酯，丙酯或其他酯。
本發(fā)明的化合物也可被制備成前體藥物形式，例如，藥學(xué)上可接受的前體藥物。此處使用的術(shù)語(yǔ)“前體藥物”和“前體藥物”含義一致，指任何在生物體內(nèi)能釋放出活性藥物的化合物。由于前體藥物能夠加強(qiáng)該藥物的所期望的某些性質(zhì)(例如，溶解度，生物利用度，容易制備，等)，本發(fā)明的化合物可以以前體藥物形式給藥。因此，本發(fā)明意圖覆蓋權(quán)利要求的化合物的前體藥物，以及施用這些前體藥物的方法和制備這些前體藥物的方法。“前體藥物”意圖包括任何通過(guò)共價(jià)鍵連接的載體，當(dāng)該前體藥物被施用給主體后，能在生物體內(nèi)釋放出本發(fā)明的活性藥物。本發(fā)明的前體藥物可以通過(guò)修飾本發(fā)明化合物的一些官能團(tuán)來(lái)獲得，這些修飾可以通過(guò)操控或在生物體內(nèi)被去掉的，得到母體化合物。前體藥物包括，本發(fā)明的化合物中的羥基、氨基、巰基、羧基、或羰基與其他基團(tuán)鍵連形成的化合物，其可以在生物體內(nèi)，分別分離成自由羥基、氨基、羧基或羰基。
前體藥物的離子，包括，但是不限于，式I-IV化合物中，羥基官能團(tuán)形成酯(例如，乙酸酯，二烷基胺基酯，甲酸酯，磷酸酯，磺酸酯，和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酯(例如，N，N-二甲基酰胺)，羧基官能團(tuán)形成酯基團(tuán)(例如，乙酯，嗎啉基乙酯)，胺基官能團(tuán)形成的N-酰基衍生物(例如，N-乙酰)N-Mannich堿，Schiff堿和烯胺酮。酮和醛官能團(tuán)形成的肟、縮酮和烯醇酯。參見(jiàn)Bundegaard，H.″Design of Prodrugs″pi-92，Elesevier，NewYork-Oxford(1985)。
說(shuō)明書中，單數(shù)形式頁(yè)包括了復(fù)數(shù)形式，除非上下文明確指出了相反的含義。除非另有指明，所有此處使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域常規(guī)的含義。在有矛盾的情況下，以本發(fā)明說(shuō)明書為準(zhǔn)。
此處使用的所有百分比和比例，除非另有指明，都是指重量。
“有效量的”本發(fā)明公開(kāi)的化合物是指這樣的量，當(dāng)施加給一個(gè)有疾病或病癥的主體時(shí)，能夠?qū)е略撝黧w的疾病或病癥的衰退。施加給該主體的本發(fā)明公開(kāi)的化合物的量取決于特定的疾病，給藥方式，以及如果有的共同給藥的其他化合物，和主體的體質(zhì)，例如平時(shí)的健康狀況，其他疾病，年齡，性別，基因型，體重和耐藥性。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)上述以及其他因素確定本發(fā)明“有效量的”化合物是指一定量本發(fā)明的化合物或組合物，當(dāng)作為一個(gè)睡眠促進(jìn)劑單獨(dú)或組合施給藥時(shí)，能起到效用。例如，有效量指在制劑或裝置中的本發(fā)明化合物施加給一個(gè)主體或患者時(shí)足以引起生理活動(dòng)的量。本發(fā)明的組合物時(shí)增效組合物。協(xié)同作用，如前所述，例如，插入原文第49頁(yè)第18-19行文獻(xiàn)名，出現(xiàn)在，當(dāng)組合給藥時(shí)該化合物的效果大于這些化合物作為單劑給藥時(shí)相加的效果。通常，協(xié)同效果可以在化合物次最佳濃度下得到清楚地證明。協(xié)同作用也可表現(xiàn)在低細(xì)胞毒性或增加的睡眠刺激效果，低殘留，或與單獨(dú)給藥相比的其他由共同給藥帶來(lái)的有益效果。
“治療活性量”指一定量的化合物，當(dāng)這些化合物被施加給一個(gè)哺乳動(dòng)物以治療某種疾病時(shí)，足以得到治療效果的量。該“治療活性量”可能根據(jù)化合物，被治療的哺乳動(dòng)物的疾病及其嚴(yán)重程度，和年齡、體重等，變化。
此處使用的“治療效果”，包括在被治療主體的體內(nèi)產(chǎn)生的所用治療的預(yù)期效果。在一個(gè)實(shí)施方案中，最基本的治療效果是被治療主體的癥狀被阻止、緩和或減輕。例如，治療效果被治療的主體的基本癥狀被阻止、緩解和減輕。在另一實(shí)施方案中，治療效果是被治療主體的疾病或癥狀被阻止、緩和或減輕。例如，治療效果可以是被治療的主體的基本癥狀被阻止、緩解和減輕之一。
本發(fā)明提供調(diào)節(jié)睡眠的方法，該方法是施加有效量的本發(fā)明的洛沙平類似物，該物質(zhì)是對(duì)組胺受體或一組組胺受體有抵抗作用。本發(fā)明也涉及新的洛沙平類似物。
有效睡眠調(diào)節(jié)劑有特定的性質(zhì)，效果提高和副作用降低。這些性質(zhì)包括預(yù)期的主體體內(nèi)的半衰期，按控制發(fā)作的預(yù)期鎮(zhèn)靜效果，可被測(cè)量的最少的精神或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的副作用(例如，記憶不足，降低肌肉伸縮性，眼瞼萎靡或嗜睡)。例如，有效的睡眠調(diào)節(jié)劑的人體半衰期少于7小時(shí)，少于6小時(shí)，少于5小時(shí)，少于4小時(shí)，大約3小時(shí)，或在3-7小時(shí)范圍內(nèi)。
一個(gè)制備有效的睡眠調(diào)節(jié)劑的方法是從已知的具有睡眠調(diào)節(jié)作用的化合物或一類化合物進(jìn)行衍生得到。一個(gè)已知化合物的衍生物可能加強(qiáng)一種或多種生物性質(zhì)使得得到的化合物顯出一種提高的性質(zhì)。更好的生物性質(zhì)的例子包括，但不限于，誘導(dǎo)離散睡眠或睡眠狀態(tài)，該藥用化合物的作用在一段離散的時(shí)間期間內(nèi)，穿過(guò)血腦障礙進(jìn)入CNS，例如，由于親脂取代基或親脂構(gòu)象(例如，親脂性作為特定構(gòu)像的一個(gè)結(jié)果，例如在羧基和質(zhì)子胺之間形成內(nèi)鹽)，調(diào)節(jié)化合物的半衰期，改變電負(fù)性，改變藥物代謝，通過(guò)一次或多次評(píng)估改變logP，提高受體選擇性，降低神經(jīng)半衰期，提高劑量，增加神經(jīng)代謝，降低抗蕈毒堿活性，降低乙酰膽堿抗性，或上述的組合。(原文第50頁(yè)第15-27行)某個(gè)化合物的衍生可導(dǎo)致多種效果和可改變作用機(jī)理。例如，在某些條件下，相比于不具備這些官能團(tuán)的化合物，含有特定官能團(tuán)，例如酯、羧酸或醇基團(tuán)，的化合物，相對(duì)于對(duì)非期望的受體，對(duì)期望的受體具有高選擇性。在其他條件下，相比于不具備某些官能團(tuán)的化合物，含有特定官能團(tuán)的化合物作為治療睡眠障礙的藥劑，更有活性。衍生物的效果取決于特定的附加基團(tuán)。
為了加強(qiáng)某種期望的生理性質(zhì)和降低非期望的副作用來(lái)衍生某種化合物，基于潛在效果或交互作用來(lái)執(zhí)行設(shè)計(jì)方案是可能的。例如，在某些化合物中，羧基的存在導(dǎo)致能形成分子間的離子鍵的能力，包括相應(yīng)的羧酸離子，例如，偶極離子與該化合物或其鹽中的氮原子形成橋接。這些內(nèi)部交互作用，導(dǎo)致期望的生理效果例如構(gòu)象上親脂，如，提高特定構(gòu)像的親脂性，例如在羧基離子和質(zhì)子化胺之間形成內(nèi)鹽。這樣的親脂構(gòu)象允許穿過(guò)血腦障礙到達(dá)CNS，盡管兩個(gè)極性離子的存在被認(rèn)為抑制了穿越非極性血腦障礙。羧酸存在的另一益處是提高該化合物對(duì)預(yù)期受體的粘合選擇性。
本發(fā)明的化合物也可被衍生為前體藥物。“前體藥物”包括該藥物的前體，在活的生物體內(nèi)可以代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)生該活性藥物。本發(fā)明進(jìn)一步包含前體藥物的使用，該前體藥物在活的生物體內(nèi)能夠轉(zhuǎn)化為本發(fā)明中使用的調(diào)節(jié)睡眠的化合物(插入原文第51頁(yè)第19-21行括號(hào)內(nèi)文獻(xiàn)名)。這樣的前體藥物可以用于改變睡眠調(diào)節(jié)化合物的體內(nèi)分解(例如，允許通常不能穿越血腦障礙的化合物穿越血腦障礙)或代謝。例如，陰離子基團(tuán)如羧基、硫酸根、磺酸根，可被酯化，例如，與烷基基團(tuán)(如甲基)或苯基，得到酯。當(dāng)該酯被施加給主體，該酯鍵由于酶促或非酶促，還原反應(yīng)或水解反應(yīng)，而斷裂，可以得到原來(lái)的陰離子基團(tuán)。這樣的酯可以是環(huán)狀的，例如碳環(huán)上的硫酸根或磺酸根，或者兩個(gè)或更多陰離子基團(tuán)通過(guò)一個(gè)連接基團(tuán)形成環(huán)。一個(gè)陰離子基團(tuán)可以與其他基團(tuán)形成酯，該酯鍵可以斷裂立即獲得調(diào)節(jié)睡眠的化合物的中間體，該中間體可以分解得到調(diào)節(jié)睡眠的活性化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，前體藥物是羧基、硫酸根或磺酸根的還原形式，例如醇或硫醇，該還原形式可以在生物體內(nèi)被氧化為調(diào)節(jié)睡眠化合物。進(jìn)一步，一個(gè)陰離子基團(tuán)可被在體內(nèi)能活性轉(zhuǎn)化的基團(tuán)或?qū)δ繕?biāo)器官有選擇性的基團(tuán)酯化。
這一方法應(yīng)用于睡眠調(diào)節(jié)化合物是為了提高它們?cè)谂R床應(yīng)用時(shí)的效果和安全性。一組用于調(diào)節(jié)睡眠的化合物與洛沙平相關(guān)，屬于常用的精神調(diào)節(jié)化合物三環(huán)類抗抑郁劑(“TCAs”)。洛沙平是二苯氧氮平類抗精神病藥，能夠在多種生物體內(nèi)產(chǎn)生常見(jiàn)的大部分抗精神病藥的藥物反應(yīng)。盡管作用的精確機(jī)理還不明確，施加丁二酸洛沙平可以導(dǎo)致對(duì)自發(fā)性運(yùn)動(dòng)活力的強(qiáng)抑制。洛沙平被推薦用于精神分裂癥。
一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)睡眠的方法，該方法是向患者施以治療有效量的式I的化合物
Z選自CO2H，CO2R13，其中R13是C1-C6烷基，CONR14R15，其中R14和R15分別是氫，低級(jí)烷基，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-環(huán)烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-環(huán)烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-雜芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分別是氫或低級(jí)烷基，前提是當(dāng)Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時(shí)，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進(jìn)一步當(dāng)m是零時(shí)，X缺失。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或是對(duì)于H1受體的抑制常數(shù)大于5倍；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于17分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于5分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于6分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
此處使用的，“連接基團(tuán)”是將哌嗪上的氮與Z基團(tuán)連接起來(lái)的一個(gè)原子鏈。
接受本發(fā)明的方法可用于治療多種主體，包括，例如，人類，伴侶動(dòng)物，農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，或野生動(dòng)物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明使用的調(diào)節(jié)睡眠的方法中使用的化合物是，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R9和R10以及它們共同相連的碳原子不存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成3至7元的螺環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成3至7元的螺環(huán)。例如，R9和R10與它們共同相連的碳原子或R11和R12與它們共同相連的碳原子形成3元的環(huán)丙烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是CO2H，四唑，或磺酰胺?；酋０返睦影；酋０?，Z可有以下結(jié)構(gòu)式 或 其中取代基團(tuán)W是根據(jù)調(diào)整Z分子的表面極化面積作用以達(dá)到所需的口服吸收、CNS滲透和進(jìn)入尿液或膽汁的代謝水平而選取。為此目的的合適的取代基W的例子包括烷基基團(tuán)(可任選地包含雙或三鍵或被雜原子取代，例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3)，環(huán)烷基基團(tuán)(可任選地包含雙鍵)，雜環(huán)烷基基團(tuán)，芳基或雜芳基，其都可任選被下述基團(tuán)取代 其中V是一個(gè)或一個(gè)以上側(cè)鏈，其被選擇的標(biāo)準(zhǔn)是調(diào)節(jié)該?；酋０返腜Ka值，或影響該化合物的物理性質(zhì)或體內(nèi)代謝。V的例子包括F、Cl、Br、C1-C6烷氧基例如OCH3或OCH2CH3；C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基例如CH3CF3或環(huán)丙基；雜原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基例如CH2OCH3或CH2OCH2CH3；吸電子基團(tuán)例如CN，酮，氨基或砜， (任意吡啶基異構(gòu)體)， (任意嘧啶基異構(gòu)體)或
在一種實(shí)施方案中，Z是磺酰胺，包括?；酋０?。例如，Z可以有一下結(jié)構(gòu)式， 其中Ra和Rb分別是例如，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，任選取代的芳基、雜芳基。具體的例子包括， (其中，V是鹵原子，例如，F(xiàn)、Cl或Br，C1-C6烷氧基，例如，OCH3或OCH2CH3；C1-C6烷基，或C3-C8環(huán)烷基，例如，CH3，CF3，或環(huán)丙烷基；雜原子取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，例如CH2OCH3，CH2OCH2CH3；一個(gè)吸電子基團(tuán)，例如，CN，酮基，氨基或磺基)， (和吡啶異構(gòu)體)，或 (或嘧啶異構(gòu)體)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Z是COOH時(shí)，R1-R8中的至少一個(gè)和R9-R12中的至少一個(gè)不是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R6不是氫或鹵素。在另一實(shí)施方案中，R1-R5和R7-R8都是氫，R6不是氫或鹵素。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1-R8中至少一個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。在另一實(shí)施方案中，R1-R8中至少一個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。在另一實(shí)施方案中，R1-R8中至少兩個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。在另一實(shí)施方案中，R1-R8中至少三個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。在另一實(shí)施方案中，R1-R8中至少四個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R6不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R7不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R6不是氫。在另一實(shí)施方案中，R2和R6不是氫。在另一實(shí)施方案中，R3和R7不是氫。在另一實(shí)施方案中，R2和R7不是氫。在另一實(shí)施方案中，R2和R3不是氫。在另一實(shí)施方案中，R6和R7不是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1-R8中至少一個(gè)是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基。在另一實(shí)施方案中，R2是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基。在另一實(shí)施方案中，R3是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基。在另一實(shí)施方案中，R6是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基。在另一實(shí)施方案中，R7是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1-R8中至少兩個(gè)是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基。在另一實(shí)施方案中，R1-R8中至少兩個(gè)是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基；和Z是COOH。在另一實(shí)施方案中，R1-R8中至少兩個(gè)是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基；R9和R10氫；和Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R6是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1-R2，R4-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R2和R6是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R3-R5和R7-R8是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R7是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1-R2，R4-R5和R8是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R7是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R3-R5和R8是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R4-R8是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R6是甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R6是甲基，R2或R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴。在另一實(shí)施方案中，R6是氟，R2或R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴。在一個(gè)實(shí)施方案中，R6是甲氧基，R2或R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴。在另一實(shí)施方案中，R6是氟，R2或R3是甲氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10是甲基。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10是甲基。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10是乙基。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10是甲基。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實(shí)施方案中，R9和R10是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實(shí)施方案中，R9和R10是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R11和R12是甲基。在另一實(shí)施方案中，R9和R12都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R11和R12是甲基。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R11和R12是乙基。在另一實(shí)施方案中，R11和R12都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R11和R12是甲基。在另一實(shí)施方案中，R11和R12都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實(shí)施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R11和R12是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R11和R12都是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R11和R12是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R11和R12都是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基。在另一實(shí)施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R11和R112與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，q是0。在另一實(shí)施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子不存在。在另一實(shí)施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都不存在，X和Y都是缺失。在另一實(shí)施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都不存在，X和Y都是缺失，并且m，n，o和p的和是1或者2。
在一方面，本發(fā)明的化合物用來(lái)調(diào)節(jié)睡眠，例如，通過(guò)減少縮短入睡時(shí)間，提高每次睡眠周期平均長(zhǎng)度，和/或延長(zhǎng)最大睡眠周期長(zhǎng)度。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的方法是通過(guò)施用式I化合物治療睡眠障礙。該睡眠障礙是晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)(例如，夢(mèng)游癥，夜驚，REM睡眠行為障礙，夜磨牙，睡眠遺尿)，睡眠呼吸暫停癥狀，如，中樞性睡眠呼吸暫停綜合癥，阻塞型睡眠呼吸暫停綜合癥和混合睡眠呼吸暫停癥，睡眠窒息癥，嗜眠或睡眠過(guò)度。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的洛沙平類似物用于治療晝夜節(jié)律失調(diào)，例如，時(shí)差，倒班帶來(lái)的紊亂，睡眠周期延遲癥候群，睡眠期提前癥候群和非24小時(shí)睡眠覺(jué)醒障礙。
在另一實(shí)施方案中，洛沙平類似物用于治療失眠，包括，例如，外因型失眠，心理生理性失眠，高空性失眠，不寧腿綜合征，夜間周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙，藥療依賴性失眠，藥物依賴性失眠，酒精依賴性失眠，以及與心里障礙相關(guān)的失眠。
在一個(gè)實(shí)施方案中，洛沙平類似物深眠狀態(tài)，例如，夢(mèng)游，夜驚，REM睡眠行為障礙，睡眠磨牙癥和睡眠遺尿。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的洛沙平類似物用于治療睡眠呼吸暫停綜合癥，比如，例子有，中樞性睡眠呼吸暫停綜合征，阻塞性睡眠窒息癥和混合性睡眠窒息癥。
包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物用于調(diào)節(jié)睡眠。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與其他一種或多種其他的療法共同給藥。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)患者睡眠的方法，通過(guò)向患者施加藥學(xué)上活性量的式II的化合物 或其具有藥學(xué)活性的鹽，m，n，o分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6和R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)、環(huán)丙烷、OCH3、OCF3、CH2OCH3、和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，Z選自COOH，CO2R13(其中R13是C1-C6烷基)，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2NH-雜芳基，或四唑，前提是當(dāng)Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時(shí)，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進(jìn)一步當(dāng)m是零時(shí)，X缺失。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或是對(duì)于H1受體的抑制常數(shù)大于5倍；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于17分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于5分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于6分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是CO2H或四唑。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)Z是COOH時(shí)，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，o是零。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Z是COOH時(shí)，R2、R3、R6和R7中的至少一個(gè)，和R9-R10至少之一，不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3和R7都是氫，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少兩個(gè)不是氫，其他的是氫。在另一實(shí)施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少三個(gè)不是氫，其他的是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R6不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R7不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R6不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R6不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R7不是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三至七元的螺環(huán)。例如，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。
在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7都是氫。R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，o是0。在另一實(shí)施方案中，o是0，X是缺失。另一實(shí)施方案中，o是0，X是缺失，并且m，n的和是1或者2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，睡眠是，例如，減少縮短入睡時(shí)間，提高每次睡眠周期平均長(zhǎng)度，和/或延長(zhǎng)最大睡眠周期長(zhǎng)度。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的方法是通過(guò)施用式II化合物治療睡眠障礙。
包含式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物用于調(diào)節(jié)睡眠。在一個(gè)實(shí)施方案中，式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與其他一種或多種其他的療法共同給藥。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)一個(gè)患者睡眠的方法，通過(guò)向患者施加藥學(xué)上活性量的式III的化合物
或其具有藥學(xué)活性的鹽，其中，m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6，R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2，OCH3，OCF3，CH2OCH3，和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基和四唑；前提是當(dāng)Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時(shí)，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫，進(jìn)一步當(dāng)m是零時(shí)，X缺失。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或是對(duì)于H1受體的抑制常數(shù)大于5倍；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于17分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于5分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于6分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是CO2H或四唑。在一個(gè)實(shí)施方案中，m是零。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Z是COOH時(shí)，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3和R7都是氫，和R6不是氫或鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3和R7都是氫，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2，R3和R7每個(gè)都是氫，和R6不是氫或鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3和R7都是氫，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少兩個(gè)不是氫，其他的是氫。在另一實(shí)施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少三個(gè)不是氫，其他的是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R6不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R7不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R6不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R6不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R7不是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三至七元的螺環(huán)。例如，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。
在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7都是氫。R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式III化合物，o是0。在另一實(shí)施方案中，X是缺失。另一實(shí)施方案中，X是缺失，并且m，n的和是1或者2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，睡眠是，例如，減少縮短入睡時(shí)間，提高每次睡眠周期平均長(zhǎng)度，和/或延長(zhǎng)最大睡眠周期長(zhǎng)度。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明的方法是通過(guò)施用式III化合物治療睡眠障礙。
包含式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物用于調(diào)節(jié)睡眠。在一個(gè)實(shí)施方案中，式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與其他一種或多種其他的療法共同給藥。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)一個(gè)患者睡眠的方法，通過(guò)向患者施加藥學(xué)上活性量的式IV的化合物
或其具有藥學(xué)活性的鹽，其中，t是1，2，3，或4；R2，R5，R6，和R7分別是H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3；R9和R10是，H，CH3，CH2CH3，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，和四唑；前提是當(dāng)Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時(shí)，R1，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，t＝1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式IV化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于500nM和/或是對(duì)于H1受體的抑制常數(shù)大于5倍；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式IV化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于300nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于1μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在另一實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式IV化合物，具有下列一個(gè)或一個(gè)以上特征對(duì)H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于150nM，；對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶抑制常數(shù)大于10μM；從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是CO2H或四唑。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Z是COOH時(shí)，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7都是氫。R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，睡眠是，例如，減少縮短入睡時(shí)間，提高每次睡眠周期平均長(zhǎng)度，和/或延長(zhǎng)最大睡眠周期長(zhǎng)度。在另一實(shí)施方中，本發(fā)明的方法是通過(guò)施用式IV化合物治療睡眠障礙。
包含式IV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物用于調(diào)節(jié)睡眠。在一個(gè)實(shí)施方案中，式IV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與其他一種或多種其他的療法共同給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法中使用的式IV化合物中，是IVa，IVb，IVc，IVd和IVe。
例如，當(dāng)R9和R10是甲基時(shí)，化合物具有下述通式IVa 當(dāng)R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)時(shí)，化合物具有下述通式IVb
當(dāng)R9和R10是乙基時(shí)，化合物具有下述通式IVc 當(dāng)R9和R10是乙基，并且C-1碳原子連接形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)時(shí)，化合物具有下述通式IVd
當(dāng)R9和R10是氫，化合物具有下述通式IVe 在另一方面，本發(fā)明提供式I的化合物
或其具有藥學(xué)活性的鹽，其中m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X和Y分別是，缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R1，R2，R1，R4，R5，R6，R7，和R8分別選自H、F、Cl、Br、OH、CH3、CF3、C2-C6直鏈烷基，C3-C6支鏈烷基，C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3，CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基；連接基團(tuán)中的CH2上的任意氫原子可被H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、C2-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基任選取代；R9，R10，R11，和R12分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或R11和R12與它們共同附著的碳原子連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或兩個(gè)不同的碳原子上的取代基連接形成3，4，5，6，或7元環(huán)；Z選自CO2H，CO2R13，CONR14R15，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-環(huán)烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-環(huán)烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-雜芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分別是氫或低級(jí)烷基，前提是當(dāng)Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時(shí)，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進(jìn)一步當(dāng)m是零時(shí)，X缺失。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是化合物1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是COOH，四唑，磺酰胺或硫酰胺。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)Z是COOH時(shí)，R1-R8中至少一個(gè)和R9-R12中至少一個(gè)不是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R6不是氫或鹵素。在另一實(shí)施方案中，R1-R5和R7-R8都是氫，R6不是氫或鹵素。在另一實(shí)施方案中，R1-R8中至少一個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1-R8中至少一個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。在另一實(shí)施方案中，R1-R8中至少兩個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。在另一實(shí)施方案中，R1-R8中至少三個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。在另一實(shí)施方案中，R1-R8中至少四個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R6不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R7不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R6不是氫。在另一實(shí)施方案中，R2和R6不是氫。在另一實(shí)施方案中，R3和R7不是氫。在另一實(shí)施方案中，R2和R7不是氫。在另一實(shí)施方案中，R2和R3不是氫。在另一實(shí)施方案中，R6和R7不是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1-R8中至少一個(gè)是甲基、甲氧基亞甲基、氯、氟、溴、羥基或甲氧基。在另一實(shí)施方案中，R2是甲基、甲氧基亞甲基、氯、氟、溴、羥基或甲氧基。在另一實(shí)施方案中，R3是甲基、甲氧基亞甲基、氯、氟、溴、羥基或甲氧基。在另一實(shí)施方案中，R6是甲基、甲氧基亞甲基、氯、氟、溴、羥基或甲氧基。在另一實(shí)施方案中，R7是甲基、甲氧基亞甲基、氯、氟、溴、羥基或甲氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1-R8中至少兩個(gè)是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基。在另一實(shí)施方案中，R1-R8中至少兩個(gè)是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基；和Z是COOH。在另一實(shí)施方案中，R1-R8中至少兩個(gè)是甲基，氯，氟，溴，羥基，甲氧基亞甲基或甲氧基；R9和R10氫；和Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R6是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1-R2，R4-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R2和R6是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R3-R5和R7-R8是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R7是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1-R2，R4-R5和R8是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R7是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R3-R5和R8是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴，其余的R1，R4-R8是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R6是甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R6是甲基，R2或R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴。在另一實(shí)施方案中，R6是氟，R2或R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴。在一個(gè)實(shí)施方案中，R6是甲氧基，R2或R3是甲基，甲氧基，羥基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴。在另一實(shí)施方案中，R6是氟，R2或R3是甲氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三至七元的螺環(huán)。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子是缺失，R11和R12它們共同相連的碳原子形成三至七元的螺環(huán)。例如，R9和R10與它們共同相連的碳原子或R11和R12它們共同相連的碳原子形成三元的環(huán)丙烷基環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10是甲基。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10是乙基。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實(shí)施方案中，R9和R10是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實(shí)施方案中，R9和R10是甲基，R6是甲氧基亞甲基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基，R6是甲氧基亞甲基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實(shí)施方案中，R9和R10是乙基。R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子是缺失。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R11和R12是甲基。在另一實(shí)施方案中，R9和R12都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R11和R12是甲基。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R11和R12是乙基。在另一實(shí)施方案中，R11和R12都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R11和R12是甲基。在另一實(shí)施方案中，R11和R12都是乙基，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實(shí)施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實(shí)施方案中，R11和R12是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R11和R12都是甲基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實(shí)施方案中，R11和R12是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R11和R12都是乙基，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在另一實(shí)施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基。在另一實(shí)施方案中，R11和R12與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫。在另一實(shí)施方案中，R11和R112與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是甲氧基，和R1-R5和R7-R8是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式I化合物，q是0。在另一實(shí)施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子不存在。在另一實(shí)施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都不存在，X和Y都是缺失。在另一實(shí)施方案中，q是0，R9和R10與它們相連的碳原子都不存在，X和Y都是缺失，并且m，n，o和p的和是1或者2。
包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物都可用于本發(fā)明調(diào)節(jié)睡眠的方法中。
在另一方面，本發(fā)明提供具有式II的化合物
或其具有藥學(xué)活性的鹽，m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6和R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)、環(huán)丙烷、OCH3、OCF3、CH2OCH3、和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，Z選自COOH，CO2R13(其中R13是C1-C6烷基)，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，或四唑，前提是當(dāng)Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時(shí)，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進(jìn)一步當(dāng)m是零時(shí)，X缺失。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是CO2H或四唑。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)Z是COOH時(shí)，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，o是零。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Z是COOH時(shí)，R2、R3、R6和R7中的至少一個(gè)，和R9-R10至少之一，不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3和R7都是氫，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少兩個(gè)不是氫，其他的是氫。在另一實(shí)施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少三個(gè)不是氫，其他的是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R6不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R7不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R6不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R6不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R7不是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三至七元的螺環(huán)。例如，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7都是氫。R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的式II化合物，o是0。在另一實(shí)施方案中，o是0，X是缺失。另一實(shí)施方案中，o是0，X是缺失，并且m，n的和是1或者2。
包含式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物都可用于本發(fā)明的調(diào)節(jié)睡眠的方法中。
另一方面，本發(fā)明提供式III的化合物
或其具有藥學(xué)活性的鹽，其中，m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X是缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R2，R3，R6，R7分別選自H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2，OCH3，OCF3，CH2OCH3，和CH2OCH2CH3；R9和R10分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基和四唑；前提是當(dāng)Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時(shí)，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫，進(jìn)一步當(dāng)m是零時(shí)，X缺失。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是CO2H或四唑。在一個(gè)實(shí)施方案中，m是零。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Z是COOH時(shí)，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3和R7都是氫，和R6不是氫或鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3和R7都是氫，R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3和R7都是氫，R6不是氫或鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3和R7都是氫，R6不是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少兩個(gè)不是氫，其他的是氫。在另一實(shí)施方案中，R2、R3、R6和R7中的至少三個(gè)不是氫，其他的是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R6不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R7不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R6不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R6不是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R7不是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三至七元的螺環(huán)。例如，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7都是氫。R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X是缺失。另一實(shí)施方案中，X是缺失，并且m，n的和是1或者2。
包含式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物都可用于本發(fā)明調(diào)節(jié)睡眠的方法中。
在另一方面，本發(fā)明提供式IV的化合物 或其具有藥學(xué)活性的鹽，其中，t是1，2，3，或4；R2，R5，R6，和R7分別是H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、CH2OCH3和CH2OCH2CH3；R9和R10是，H，CH3，CH2CH3，或者R9和R10與它們共同連接的碳原子共同形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)；Z選自CO2H，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，和四唑；前提是當(dāng)Z為COOH和R6是氫，氟，氯，或溴時(shí)，R1，R2，R3，R7和R9-R10不全都是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物中，t＝1或2。
包含式IV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物都用于本發(fā)明中調(diào)節(jié)睡眠的方法中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是CO2H，磺酰胺，硫酰胺或四唑。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Z是COOH時(shí)，R2、R3、R6和R7中至少之一，和R9-R10至少之一，不是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基。在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7都是氫。R9和R10都是甲基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在另一實(shí)施方案中，R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。R9和R10都是乙基，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫。在另一實(shí)施方案中，R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)，R6是氫或鹵素，和R3、R6和R7是氫，Z是COOH。
包含式IV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物都用于本發(fā)明中調(diào)節(jié)睡眠的方法中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物是分子式為IVa，IVb，IVc，IVd和IVe的化合物。
例如，當(dāng)R9和R10是甲基時(shí)，化合物具有下述通式IVa 當(dāng)R9和R10與它們共同相連的碳原子形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)時(shí)，化合物具有下述通式IVb
當(dāng)R9和R10是乙基時(shí)，化合物具有下述通式IVc 當(dāng)R9和R10是乙基，并且C-1碳原子連接形成三元的螺(環(huán)丙烷基)環(huán)時(shí)，化合物具有下述通式IVd
當(dāng)R9和R10是氫，化合物具有下述通式IVe 本發(fā)明的一些代表性化合物見(jiàn)表1
表一洛沙平衍生物


一些例子包括







通常來(lái)說(shuō)，在另一方面，本發(fā)明涉及式I-IVe的洛沙平類似物調(diào)節(jié)睡眠的用途。更特別的是，式I-IVe的化合物調(diào)節(jié)睡眠且具有低副作用例如，這些化合物不抑制REM睡眠(也就是說(shuō)，被這些化合物誘導(dǎo)的睡眠更接近人類的自然睡眠)，使用本發(fā)明的化合物不會(huì)導(dǎo)致反彈性失眠，和/或這些化合物不會(huì)影響活動(dòng)能力也不會(huì)對(duì)體溫有不良影響。
本發(fā)明的洛沙平衍生物在活體外的選擇標(biāo)準(zhǔn)示于表2。
表2

在一個(gè)實(shí)施方案中，脫靶結(jié)合Ki是H1受體Ki測(cè)量值的50倍。在另一些實(shí)施方案中，脫靶結(jié)合Ki是H1受體Ki測(cè)量值的100倍。
在活體外的結(jié)合評(píng)估用于確定H1結(jié)合(例如，基本靶結(jié)合)和M1、M2和M3結(jié)合(例如，脫靶結(jié)合)。這些結(jié)合評(píng)估測(cè)量洛沙平類似物從H1、M1、M2和M3受體取代已知標(biāo)準(zhǔn)的能力，其中H1是組胺受體，M1、M2和M3是膽堿能(蕈毒堿)受體。相似的評(píng)估也在H1和多巴胺受體(D1和D2)以及H1和腎上腺素能受體(α1和α2)上進(jìn)行。
針對(duì)組胺受體H1的結(jié)合研究表明了結(jié)合親和力，所以結(jié)合評(píng)估的結(jié)果表示了洛沙平類似化合物的活性。針對(duì)蕈毒堿受體H1的結(jié)合研究表明了該化合物結(jié)合蕈毒堿受體的程度，該化合物的抗膽堿能活性。與蕈毒堿受體結(jié)合導(dǎo)致一些已知的抗組胺劑的不期望的負(fù)作用，例如，口干。相對(duì)于對(duì)H1受體的結(jié)合，化合物對(duì)M1、M2和M3受體的結(jié)合的降低，表明該化合物相對(duì)于蕈毒堿受體對(duì)組胺受體的特異性。進(jìn)一步，藥物對(duì)組胺受體的特異性的提高則具備降低的抗膽堿能的副作用。
本發(fā)明的洛沙平類似物(本文中也稱為“測(cè)試化合物”或“本發(fā)明化合物”)對(duì)H1的結(jié)合通過(guò)，測(cè)量給定測(cè)試化合物或一系列測(cè)試化合物，對(duì)H1受體的特異結(jié)合來(lái)確定，并將其與已知的特異結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)(例如，參考化合物)比較。在這個(gè)H1結(jié)合評(píng)估中用的參照化合物包括，例如，曲普立啶(Ki 3.3nm)，氯苯吡胺(Ki103.0nm)，嘧啶胺(Ki 1.9nm)賽庚啶(Ki 8.5nm)，甲氰咪胍(Ki＞10,000)和dimaprit(Ki＞10,000)(參見(jiàn)插入原文第99頁(yè)第1-3行文獻(xiàn)名)。
例如，在H1受體的結(jié)合評(píng)估的一個(gè)實(shí)施方案中，H1受體來(lái)自牛細(xì)胞膜，和放射性配體，一個(gè)最終配體濃度為2.0nM的[3H]吡拉明(15-25Ci/nmol)用于測(cè)量H1受體的特異結(jié)合。該評(píng)估性質(zhì)包括1.3nM的KD(結(jié)合親和性)和6.2fmol/mg組織(濕重)的Bmax(受體數(shù)目)。曲普立啶(10μM)用做非特異決定簇，參考化合物和正控制。結(jié)合反應(yīng)在50mMNAKPO4(PH7.5)25攝氏度條件下進(jìn)行60分鐘。該反應(yīng)在玻璃纖維過(guò)濾器快速真空抽濾條件下終止。測(cè)量該過(guò)濾器捕捉的輻射水平，并與控制值比較，以查明給定測(cè)試化合物與H1結(jié)合點(diǎn)之間的交互作用。
M1結(jié)合評(píng)估，通過(guò)測(cè)試化合物對(duì)M1的特異結(jié)合并與一個(gè)參照化合物的特異結(jié)合比較，確定測(cè)試化合物的M1結(jié)合。(參見(jiàn)插入原文第99頁(yè)第16-17行文獻(xiàn)名)。在這個(gè)H1結(jié)合評(píng)估中用的參照化合物包括，例如，東茛菪堿，甲基溴(Ki 0.09nM)，4-DAMP甲碘化物(Ki 0.27nM)，哌侖西平(Ki 2.60nM)；HHSID(Ki 5.00nM)；和美索曲明(Ki 29.70nM)。
例如，在一個(gè)M1結(jié)合評(píng)估的實(shí)施方案中，M1蕈毒堿受體是一個(gè)在CHO細(xì)胞中表達(dá)的人類重組M1，和放射性配體，[3H]吡拉明，最終配體濃度為0.5nM的甲基氯(80-100Ci/nmol)，用于檢測(cè)對(duì)M1的特異結(jié)合。該評(píng)估性質(zhì)包括0.05nM的KD(結(jié)合親和性)和4.2pmol/mg蛋白的Bmax(受體數(shù)目)。(-)東莨菪堿，甲基-，溴(甲基東莨菪堿溴)(1.0μM)用做非特異決定簇，參考化合物和正控制。結(jié)合反應(yīng)在PBS中25攝氏度條件下進(jìn)行60分鐘。該反應(yīng)在玻璃纖維過(guò)濾器快速真空抽濾條件下終止。測(cè)量該過(guò)濾器捕捉的輻射水平，并與控制值比較，以查明給定測(cè)試化合物與M1結(jié)合點(diǎn)之間的交互作用。
M2結(jié)合評(píng)估，通過(guò)測(cè)試化合物對(duì)M2的特異結(jié)合并與一個(gè)參照化合物的特異結(jié)合比較，確定測(cè)試化合物的M2結(jié)合。(參見(jiàn)插入原文第99頁(yè)第32-33行文獻(xiàn)名)。在這個(gè)H1結(jié)合評(píng)估中用的參照化合物包括，例如，東茛菪堿，甲基溴(Ki 0.3nM)，4-DAMP甲碘化物(Ki 20.7nM)，哌侖西平(Ki 20.460nM)；HHSID(Ki 212.7nM)；和美索曲明(Ki 832.9nM)。
例如，在一個(gè)M2結(jié)合評(píng)估的實(shí)施方案中，M2蕈毒堿受體是一個(gè)在CHO細(xì)胞中表達(dá)的人類重組M2，和放射性配體，[3H]吡拉明，最終配體濃度為0.5nM的甲基氯(80-100Ci/nmol)，用于檢測(cè)對(duì)M2的特異結(jié)合。該評(píng)估性質(zhì)包括0.29nM的KD(結(jié)合親和性)和2.1pmol/mg蛋白的Bmax(受體數(shù)目)。(-)東莨菪堿，甲基-，溴(甲基東莨菪堿溴)(1.0μM)用做非特異決定簇，參考化合物和正控制。結(jié)合反應(yīng)在PBS中25攝氏度條件下進(jìn)行60分鐘。該反應(yīng)在玻璃纖維過(guò)濾器快速真空抽濾條件下終止。測(cè)量該過(guò)濾器捕捉的輻射水平，并與控制值比較，以查明給定測(cè)試化合物與M2結(jié)合點(diǎn)之間的交互作用。
M3結(jié)合評(píng)估，通過(guò)測(cè)試化合物對(duì)M3的特異結(jié)合并與一個(gè)參照化合物的特異結(jié)合比較，確定測(cè)試化合物的M3結(jié)合。(參見(jiàn)插入原文第100頁(yè)第15-16行文獻(xiàn)名)。在這個(gè)H1結(jié)合評(píng)估中用的參照化合物包括，例如，東茛菪堿，甲基溴(Ki 0.3nM)，4-DAMP甲碘化物(Ki 0.8nM)，哌侖西平(Ki 14.5nM)；HHSID(Ki 153.3nM)；和美索曲明(Ki 700.0nM)。
例如，在一個(gè)M3結(jié)合評(píng)估的實(shí)施方案中，M3蕈毒堿受體是一個(gè)在CHO細(xì)胞中表達(dá)的人類重組M3，和放射性配體，[3H]吡拉明，最終配體濃度為0.5nM的甲基氯(80-100Ci/nmol)，用于檢測(cè)對(duì)M3的特異結(jié)合。該評(píng)估性質(zhì)包括0.14nM的KD(結(jié)合親和性)和4.0pmol/mg蛋白的Bmax(受體數(shù)目)。(-)東莨菪堿，甲基-，溴(甲基東莨菪堿溴)(1.0μM)用做非特異決定簇，參考化合物和正控制。結(jié)合反應(yīng)在含有10mMMgCl2的50MmTRIS-HCL(PH7.4)，1mM EDTA中25攝氏度條件下進(jìn)行60分鐘。該反應(yīng)在玻璃纖維過(guò)濾器快速真空抽濾條件下終止。測(cè)量該過(guò)濾器捕捉的輻射水平，并與控制值比較，以查明給定測(cè)試化合物與M3結(jié)合點(diǎn)之間的交互作用。
本發(fā)明的洛沙平衍生物在活體外的選擇標(biāo)準(zhǔn)示于表3。
表3

其他本發(fā)明的洛沙平衍生物在活體外的選擇標(biāo)準(zhǔn)示于表4。
表4

H1結(jié)合(基本靶結(jié)合)和M1、M2和M3結(jié)合(脫靶結(jié)合)使用H1、M1、M2和M3結(jié)合評(píng)估描述如上。
本發(fā)明的洛沙平類似物的其他體外選擇標(biāo)準(zhǔn)包括hERG結(jié)合?；景薪Y(jié)合和脫靶結(jié)合采用前述方式確定。如果測(cè)試化合物展現(xiàn)出預(yù)期的基本靶(H1)結(jié)合和基本靶/脫靶結(jié)合比率，hERG結(jié)合(脫靶結(jié)合)通過(guò)，hERG阻滯比較研究以評(píng)估給定的測(cè)試化合物對(duì)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的克隆hERG通道的作用，來(lái)確定。(參見(jiàn)，Brown and Rampe，Pharmaceutical News 715-20(2000)；Rampe et al，F(xiàn)EBS Lett.，41728-32(1997)；Weirich and Antoni，Basic Res.Cardiol.93 Suppl.1125-32(1998)；和Yap and Camm，Clin.Exp.Allergy，29Suppl 3，174-81(1999))hERG的脫靶結(jié)合，人類心室中的負(fù)責(zé)延遲整流電流(IKr)的心臟鉀離子通道，被評(píng)估，由于抑制IKr是由非心臟藥帶來(lái)的心室動(dòng)作電位延期最常見(jiàn)的原因。(參見(jiàn)Brown and Rampe(2000)，Weirich and Antoni(1998)；and Yap and Camm(1999))。提高的動(dòng)作電位時(shí)限導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，QT間期延長(zhǎng)與危險(xiǎn)的心室不整脈、尖端扭轉(zhuǎn)型室速相關(guān)(Brown and Rampe(2000))。
在hERG評(píng)估中，hERG通道在人類胚胎腎臟細(xì)胞系(HEK293細(xì)胞)表達(dá)，缺少內(nèi)源性IKr。在哺乳動(dòng)物系中的表達(dá)優(yōu)選為爪蟾卵母細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，后者表明對(duì)hERG通道阻滯劑10-100倍的低敏感度。(參見(jiàn)Rampe1997)。
在hERG評(píng)估的一個(gè)實(shí)施方案中，正控制(例如，參照化合物)是特非那定(Sigma，St.Louis MO)，已被顯示，在60nM濃度下，可以大約75％阻滯hERG電流。測(cè)試化合物的灌注溶液為HEPES-緩沖液生理鹽水+0.1％二甲基亞砜(DMSO)。每一個(gè)測(cè)試化合物都在10μM的濃度條件下施加到HEK293細(xì)胞表達(dá)的hERG(n≥3，其中n＝細(xì)胞數(shù)目)。暴露于細(xì)胞的測(cè)試化合物的時(shí)間至足以達(dá)到穩(wěn)定態(tài)阻滯，但是不長(zhǎng)于10分鐘。正控制(60nM特非那定)應(yīng)用至兩個(gè)細(xì)胞。(n≥2)
然后將hERG-暴露的細(xì)胞轉(zhuǎn)移至記錄槽并用HB-PS溶液澆注。用于全細(xì)胞記錄的移液管溶液包括天門冬酸鉀(130mM)，氯化鎂(5mM)，EGTA(5mM)，ATP(4mM)，和用KOH調(diào)節(jié)至PH7.2的HEPES(10mM)。使用穩(wěn)定固定振幅(退極化+20mV持續(xù)2秒；復(fù)極化-50mV持續(xù)2秒)的脈沖模式測(cè)量測(cè)試化合物帶來(lái)的hERG電流的起始和穩(wěn)定阻滯狀態(tài)，以10秒為期間重復(fù)，從-80mV的電勢(shì)開(kāi)始。測(cè)量到達(dá)-50mV2秒內(nèi)的峰尾電流。在加入測(cè)試化合物或正控制化合物的30秒前達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。到下一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)到達(dá)，測(cè)量峰尾電流。
除了上述活體外選擇性標(biāo)準(zhǔn)，本發(fā)明的洛沙平類似物也通過(guò)下述活體內(nèi)的眠-醒和生理狀況評(píng)估來(lái)選擇NonREM睡眠洛沙平類似物將被選擇，如果，成年個(gè)體，雄性Wistar大鼠，(i)在接受治療第三小時(shí)內(nèi)，每小時(shí)峰值nonREM量超過(guò)nonREM55％；和(ii)nonREM的增長(zhǎng)的性質(zhì)是，在治療最初的6小時(shí)后nonREM睡眠的凈累積增長(zhǎng)(根據(jù)相應(yīng)的之前的24小時(shí)生理周期的基準(zhǔn)調(diào)整，相對(duì)于賦形劑處理)總數(shù)不少于20分鐘，當(dāng)通過(guò)口服給藥，通過(guò)測(cè)量睡眠周期長(zhǎng)度說(shuō)明該化合物能最大化鞏固睡眠。
術(shù)語(yǔ)“nonREM峰值睡眠時(shí)間”定義為治療后每小時(shí)的nonREM睡眠絕對(duì)峰值量，給藥時(shí)間是在生理周期時(shí)間(CT)18，這一時(shí)間是對(duì)于LD12:12(12小時(shí)白晝和12小時(shí)夜晚)日-夜周期條件下的實(shí)驗(yàn)室小鼠的天亮后第六小時(shí)。每小時(shí)55％nonREM睡眠名義上的標(biāo)準(zhǔn)是33分鐘nonREM睡眠每小時(shí)。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“累積nonREM睡眠”定義為nonREM睡眠分鐘數(shù)合計(jì)凈累積總量增長(zhǎng)，在藥物整個(gè)作用期間測(cè)量，這通常，但是也不總是出現(xiàn)在治療后的頭六個(gè)小時(shí)，根據(jù)相應(yīng)生理周期沒(méi)有治療之前的24小時(shí)基準(zhǔn)調(diào)整凈合計(jì)總量nonREM睡眠的分鐘數(shù)，相對(duì)于類似賦形劑處理。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“睡眠周期”指離散的一系列連續(xù)或接近連續(xù)睡眠，包括nonREM睡眠、REM睡眠、nonREM睡眠和REM睡眠，定界是在之前和之后有兩個(gè)大于10秒的清醒周期。下列的非限制性描述說(shuō)明了該概念WWWWSSSSWSSSSSSSWWSSSSSSSWWWW，其中每一個(gè)字母代表每10秒內(nèi)觀察的該周期內(nèi)的主要狀態(tài)(S＝睡眠，W＝清醒)。測(cè)得的睡眠“周期”是21個(gè)10-秒周期或3.5分鐘持續(xù)時(shí)間。
睡眠鞏固洛沙平類似物被選擇，如果，成年個(gè)體，雄性Wistar大鼠，(i)治療后最長(zhǎng)持續(xù)睡眠周期(例如，“睡眠周期”)的絕對(duì)持續(xù)時(shí)間大于13分鐘；(ii)治療后的凈最長(zhǎng)睡眠周期大于或等于3分鐘，相對(duì)于賦形劑治療根據(jù)24小時(shí)前的基準(zhǔn)調(diào)整并計(jì)算；和(iii)按照每小時(shí)平均計(jì)算每個(gè)睡眠周期的平均絕對(duì)持續(xù)時(shí)間，以小時(shí)計(jì)的一個(gè)小時(shí)，大于或等于5分鐘。前述的選擇標(biāo)準(zhǔn)采用確定睡眠或清醒狀態(tài)為連續(xù)十秒(例如，10秒睡眠記錄為“時(shí)期”)，使用EEG和EMG標(biāo)準(zhǔn)復(fù)合測(cè)量睡眠或清醒狀態(tài)，睡眠期間(包括nonREM睡眠和/或REM睡眠)定義為連續(xù)的“周期”直到該期間被兩個(gè)臨近的10秒清醒期間打斷。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“最長(zhǎng)睡眠周期長(zhǎng)度”定義為，出現(xiàn)在治療后的起始的一個(gè)小時(shí)中的，一個(gè)最長(zhǎng)的睡眠周期一個(gè)動(dòng)物保持睡眠(nonREM睡眠和/或REM睡眠)的總分鐘數(shù)?！八咧芷陂L(zhǎng)度”測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)假設(shè)在10秒周期內(nèi)測(cè)量的連續(xù)睡眠，并在優(yōu)勢(shì)狀態(tài)的基礎(chǔ)上記錄，計(jì)數(shù)，或確定為一個(gè)離散的睡眠階段(其中睡眠階段定義為nonREM睡眠，REM睡眠，或清醒)在定義為一個(gè)周期的十秒間隔期間。
術(shù)語(yǔ)“平均睡眠周期長(zhǎng)度”定義為，在每一個(gè)給定的小時(shí)內(nèi)，每一個(gè)和所有的睡眠期間或周期的平均持續(xù)時(shí)間(以分鐘計(jì))，獨(dú)立于每一個(gè)期間或周期單獨(dú)的持續(xù)時(shí)間。
同時(shí)測(cè)量的副作用洛沙平類似物被選擇，如果，成年個(gè)體，雄性Wistar大鼠，(i)不產(chǎn)生一點(diǎn)的反彈性失眠；(ii)一點(diǎn)也不抑制REM睡眠；和(iii)相對(duì)于睡眠本身正常的作用，不會(huì)不成比例地抑制運(yùn)動(dòng)活性和/或運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性。這三種副作用的基本定義如下“反彈性失眠”定義為，在催眠或鎮(zhèn)靜藥劑激發(fā)的睡眠之后出現(xiàn)的反彈的、反常的或補(bǔ)償性的清醒。反彈性失眠通常，在CT-18(LD:12:12條件下的天黑后6個(gè)小時(shí))治療后的常規(guī)周期剩下的6-18小時(shí)中，被觀察到，但是可以在治療后的最初30小時(shí)內(nèi)任何時(shí)間出現(xiàn)。當(dāng)，成年個(gè)體，雄性Wistar大鼠，在接受治療后的剩下周期時(shí)間內(nèi)(天亮的期間)，與反彈性失眠相關(guān)的過(guò)量累積清醒大于每小時(shí)NonREM睡眠平均減少的十分之一時(shí)，反彈被認(rèn)為是不可接受的。
成年個(gè)體，雄性Wistar大鼠，相對(duì)于藥物誘導(dǎo)睡眠作用后的相應(yīng)時(shí)間(24小時(shí)之前)為基準(zhǔn)，反彈性失眠顯出增加的清醒時(shí)間，反彈失眠累積測(cè)量。
“REM睡眠抑制”定義為，在CT-18(LD:12:12條件下的天黑后6個(gè)小時(shí))或CT-5(LD:12:12條件下的天亮后5個(gè)小時(shí)或)治療后的，REM睡眠時(shí)間的減少。減少睡眠時(shí)間大于15分鐘(相對(duì)于基準(zhǔn)和調(diào)整的賦形劑處理)的化合物被認(rèn)為是不可接受的，無(wú)論是CT-18還是CT-5給藥。
此處使用的“不成比例地運(yùn)動(dòng)活性抑制”是指對(duì)運(yùn)動(dòng)活性的降低，超出了正常和預(yù)期的睡眠對(duì)運(yùn)動(dòng)活性降低的程度。從邏輯上講，如果一個(gè)動(dòng)物進(jìn)入睡眠，則其運(yùn)動(dòng)活性會(huì)相應(yīng)降低。如果一種催眠或鎮(zhèn)靜化合物對(duì)運(yùn)動(dòng)活性的降低超出了睡眠單獨(dú)作用水平的20％，該化合物被認(rèn)為是不可接受的。運(yùn)動(dòng)活性(LMA)或動(dòng)作協(xié)調(diào)性可被客觀評(píng)估，使用任何形式的運(yùn)動(dòng)活性檢測(cè)器(非具體動(dòng)作，基于遙測(cè)的運(yùn)動(dòng)檢測(cè)器，三維動(dòng)作探測(cè)裝置，跑籠總作，實(shí)驗(yàn)測(cè)量，肌動(dòng)電流描記錄)，只要同時(shí)測(cè)量客觀睡-醒的同種動(dòng)物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，籠中動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)活性通過(guò)植入該動(dòng)物腹膜腔內(nèi)的生物遙感探測(cè)裝置測(cè)量；該植入的裝置和相應(yīng)的遙感接收器探測(cè)到籠中動(dòng)物是否以及如何運(yùn)動(dòng)。十秒期間的睡眠和清醒同時(shí)被測(cè)量。計(jì)算每個(gè)單元時(shí)間的運(yùn)動(dòng)活性的總數(shù)除以該單元時(shí)間內(nèi)的清醒時(shí)間，得到“運(yùn)動(dòng)活性密度”(LMAI)該單元時(shí)間的一個(gè)測(cè)度。在CT-18(LD:12:12條件下的天黑后6個(gè)小時(shí))給藥，每個(gè)單元時(shí)間對(duì)運(yùn)動(dòng)活性的降低比賦形劑處理大20％的催眠或鎮(zhèn)靜類化合物被判斷為不可接受的。
在另一實(shí)施方案中，用表五中記載的活體內(nèi)睡眠-清醒和生理評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，選擇本發(fā)明洛沙平類似物
表五

衡量睡眠-清醒和生理評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的方法如前所述。示于表五的第二欄的“絕對(duì)值”指測(cè)定的每個(gè)測(cè)試化合物的值，同時(shí)示于表五第三欄的“改變” 反應(yīng)了，當(dāng)賦形劑處理值調(diào)整為基準(zhǔn)時(shí)，絕對(duì)值相對(duì)賦形劑處理的區(qū)別。
在一些實(shí)施方案中，最長(zhǎng)睡眠周期持續(xù)超過(guò)13分鐘。在另一些實(shí)施方案中，持續(xù)超過(guò)17分鐘。在一些實(shí)施方案中，治療后的凈最長(zhǎng)睡眠周期增長(zhǎng)大于或等于持續(xù)3分鐘。在另一些治療方案中，大于或等于6分鐘。
其他的用于選擇本發(fā)明洛沙平類似物的活體內(nèi)睡眠-清醒和生理評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括，測(cè)量急性期體溫和潛伏期體溫相對(duì)于和賦形劑處理的基準(zhǔn)值的變化。在1-6小時(shí)時(shí)間內(nèi)，急性期體溫的變化不能超過(guò)-0.50攝氏度，潛伏期體溫的變化不能超過(guò)+0.50攝氏度。急性期體溫(T1-6)調(diào)整至24小時(shí)前的基準(zhǔn)，相對(duì)于賦形劑。潛伏期體溫，在藥物治療的7-18小時(shí)后測(cè)量的，調(diào)整為24小時(shí)之前相應(yīng)的基準(zhǔn)，相對(duì)于賦形劑(與賦性劑相比的降低)。
本發(fā)明提供一種調(diào)節(jié)睡眠的方法，向主體施加藥學(xué)上活性量的式I-IVe的化合物或其藥學(xué)活性的鹽。這些化合物多種方式調(diào)節(jié)睡眠，包括，減少入睡時(shí)間，增加平均睡眠周期長(zhǎng)度，和增加睡眠周期長(zhǎng)度的最大值。
這些化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，通過(guò)以下方式給藥，口服，經(jīng)鼻，transdermallly，肺部，吸入，口腔，舌下，腹膜內(nèi)，靜脈內(nèi)，直腸，胸膜內(nèi)，鞘內(nèi)和腸胃外。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些化合物通過(guò)口服給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以明了特定給藥方式的優(yōu)點(diǎn)。
通過(guò)向主體施加藥學(xué)上活性量的式I-IVe的化合物或其藥學(xué)活性的鹽的這種調(diào)節(jié)睡眠的方法，可用于治療多種睡眠障礙，包括晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)，睡眠呼吸暫停癥狀，嗜眠和/或睡眠過(guò)度。在一個(gè)實(shí)施方案中，本方法用于治療，時(shí)差，倒班帶來(lái)的紊亂，睡眠周期延遲癥候群，睡眠期提前癥候群和非-24小時(shí)睡眠-覺(jué)醒障礙。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療失眠，包括，例如，外因型失眠，心理生理性失眠，高空性失眠，不寧腿綜合征，夜間周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙，藥療依賴性失眠，藥物依賴性失眠，酒精依賴性失眠，以及與心里障礙相關(guān)的失眠。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“睡眠障礙”包括，那些被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是睡眠障礙的狀況，例如，本領(lǐng)域被認(rèn)為是睡眠障礙的狀況或被定義或發(fā)現(xiàn)為睡眠障礙的情況。參見(jiàn)，例如，Thorpy，MJInternational Classification of Sleep Disorders，RevisedDiagnostic andCoding Manual.American Sleep Disorders Association；Rochester，Minnesota1997；and ICD-9-CM，International Classification of Diseases，Ninth Revision，Clinical Modification，National Center for Health Statistics，Hyattsville，MD.。
例如，睡眠障礙通?？杀环譃?，睡眠障礙，例如，內(nèi)源性，外源性，和周期節(jié)律失調(diào)；深眠狀態(tài)，例如，醒覺(jué)，覺(jué)醒一睡眠過(guò)渡期疾患，和快速動(dòng)眼(REM)相關(guān)疾病，和其他深眠狀態(tài)；與心理、神經(jīng)相關(guān)的疾病，和其他內(nèi)科疾??；和其他睡眠障礙。
內(nèi)源性睡眠障礙包括，例如，心理生理性失眠，主觀感覺(jué)性失眠，特發(fā)性睡眠過(guò)度，發(fā)作性睡病，復(fù)發(fā)性睡眠過(guò)度，特發(fā)性失眠，創(chuàng)傷后睡眠過(guò)度，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，中樞性睡眠呼吸暫停綜合征，中樞性肺泡換氣不足綜合征，周期性肢體動(dòng)動(dòng)障礙，不寧腿綜合征。
外源性睡眠障礙包括，例如，睡眠衛(wèi)生不良，環(huán)境性睡眠障礙，高空性失眠，睡眠調(diào)節(jié)障礙，睡眠不足綜合征，設(shè)限性睡眠障礙，入睡相關(guān)性障礙，食物過(guò)敏性失眠，夜食(夜飲)綜合征，催眠藥物依賴性睡眠障礙，興奮劑依賴性睡眠障礙，酒精依賴性睡眠障礙，毒素誘發(fā)性睡眠障礙。
夜生物節(jié)律睡眠障礙包括，例如，時(shí)區(qū)改變綜合征，倒班工作睡眠障礙，不規(guī)律的睡眠-覺(jué)醒模式，睡眠時(shí)相延遲綜合征，睡眠時(shí)相提前綜合征，非24小時(shí)睡眠-醒覺(jué)模式。
喚醒障礙包括，例如，錯(cuò)亂性喚醒，睡行癥，睡驚或者夜驚。
睡眠-醒覺(jué)轉(zhuǎn)換障礙，包括，例如，節(jié)律性運(yùn)動(dòng)障礙，睡眠驚跳，睡語(yǔ)癥，夜間腿部痛性痙攣。
常與REM睡眠伴發(fā)的深眠狀態(tài)，包括，例如，夢(mèng)魘，睡眠癱瘓，睡眠相關(guān)陰莖勃起障礙，睡眠相關(guān)痛性勃起，REM睡眠伴發(fā)竇性性停搏，REM睡眠伴發(fā)行為障礙。
其他深眠狀態(tài)，例如，包括，睡眠磨牙，睡眠遺尿，與睡眠相關(guān)異常吞咽綜合征，夜間陣發(fā)性肌張力障礙，原因不明的夜間猝死綜合征，原發(fā)性打鼾，嬰兒呼吸暫停，先天性中樞性換氣不足綜合征，嬰兒猝死綜合征，良性新生兒睡眠肌陣攣。
“睡眠障礙”同樣在患有其他疾病、病癥、病患或外傷的患者中出現(xiàn)，或者在接受其他治療的患者中出現(xiàn)，這些患者難以入睡或保持持續(xù)睡眠或經(jīng)歷無(wú)效睡眠，或非恢復(fù)性睡眠，例如，患者正在經(jīng)歷睡眠剝奪。例如，一些難以入睡的患者正在接受針對(duì)其他疾病的醫(yī)學(xué)治療，例如，化療或外科手術(shù)，或由于疼痛其他物理傷害的影響。
本領(lǐng)域公知，某些疾病，例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如心理或神經(jīng)疾病，例如，焦慮，可以以失眠為癥狀的一部分，例如，睡眠剝奪。因此，“治療睡眠障礙”同樣包括治療作為其他疾病一部分癥狀的睡眠障礙，例如CNS疾病。進(jìn)一步，對(duì)作為CNS疾病癥狀一部分的睡眠障礙的治療，也可對(duì)該疾病的其他相關(guān)癥狀有益。例如，在某些經(jīng)歷焦慮并發(fā)的睡眠剝奪的患者，對(duì)睡眠剝奪的治療也同時(shí)治療了焦慮癥狀。因此，本發(fā)明同樣也包含了治療這些疾病的方法。
伴發(fā)精神神經(jīng)或其他內(nèi)科問(wèn)題的睡眠障礙包括，例如，精神障礙伴發(fā)睡眠障礙，精神病伴睡眠障礙，心境障礙伴睡眠障礙，焦慮障礙伴睡眠障礙，驚恐障礙伴睡眠障礙，酒精中毒伴睡眠障礙。
伴發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)障礙的睡眠障礙包括，例如，腦變性病伴發(fā)睡眠障礙，癡呆伴發(fā)睡眠障礙，帕金森氏病伴發(fā)睡眠障礙，家族性致死性失眠，睡眠相關(guān)性癲癇，睡眠期癲癇電發(fā)放持續(xù)狀態(tài)，睡眠相關(guān)性頭痛。與其他內(nèi)科問(wèn)題相關(guān)的，包括，例如，昏睡病，夜間心臟缺血伴睡眠障礙，慢性阻塞性肺部疾病伴睡眠障礙，睡眠相關(guān)性哮喘，睡眠相關(guān)性胃食道反流伴睡眠障礙，消化性潰瘍伴睡眠障礙，纖維肌痛伴睡眠障礙。
在一些情況下，睡眠障礙也與疼痛相關(guān)，例如，不寧腿綜合癥帶來(lái)的神經(jīng)性疼痛；偏頭痛，痛覺(jué)過(guò)敏，纖維疼痛；加強(qiáng)或夸大的對(duì)疼痛的敏感，例如，痛覺(jué)過(guò)敏、灼熱痛和異常性疼痛；銳痛；灼熱痛；非典型面痛；神經(jīng)性疼痛；背痛；復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥I和II；關(guān)節(jié)痛；運(yùn)動(dòng)外傷痛；與感染相關(guān)的疼痛，這些感染例如，HIV，小兒麻痹后遺癥，和帶狀皰疹后神經(jīng)痛；幻肢痛；陣痛；癌癥痛；化療后痛；中風(fēng)后疼痛；手術(shù)后疼痛；神經(jīng)痛；與內(nèi)臟疼痛相關(guān)的狀況，包括，腸易激綜合征，偏頭痛和咽痛。
其他睡眠障礙，包括，例如，短時(shí)睡眠者，長(zhǎng)時(shí)睡眠者，亞醒覺(jué)綜合征，斷續(xù)性肌陣攣，睡眠多汗癥，經(jīng)期伴發(fā)睡眠障礙，妊娠期伴發(fā)睡眠障礙，恐怖性入睡前幻覺(jué)，睡眠相關(guān)性神經(jīng)源性呼吸困難，睡眠相關(guān)性喉痙攣，睡眠窒息綜合征。
失眠通常可分為開(kāi)始時(shí)失眠，該患者要用30分鐘以上的時(shí)間進(jìn)入睡眠；和持續(xù)性失眠，該患者在本該睡眠的期間中有30分鐘以上保持清醒，或，例如，在天亮之前醒來(lái)并難以或不能再睡著。本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以有效的治療開(kāi)始時(shí)失眠和持續(xù)性失眠，周期性節(jié)律失調(diào)帶來(lái)的失眠，或CNS疾病帶來(lái)的失眠。一個(gè)實(shí)施方案是治療一個(gè)周期性節(jié)律失調(diào)患者。另一實(shí)施方案是治療情感障礙導(dǎo)致的失眠患者。在其他的實(shí)施方案中，被治療的患者患有睡眠窒息、夢(mèng)游癥、夜驚、不寧腿綜合癥，開(kāi)始時(shí)失眠或保持性失眠。本發(fā)明公開(kāi)的化合物可對(duì)治療開(kāi)始時(shí)失眠有效。本發(fā)明公開(kāi)的化合物也對(duì)治療持續(xù)性失眠有效。
使用本發(fā)明化合物的給藥方案根據(jù)多種因素選擇，包括，患者的血型，種族，年齡，體重，性別，以及疾病狀況；被治療的疾病的嚴(yán)重程度；給藥方式；患者的肝腎功能；以及采用的具體的化合物或其鹽。本領(lǐng)域普通醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定和開(kāi)出處方，確定阻止、抑制該疾病發(fā)展的所需藥物的有效量。
本發(fā)明的口服劑量，當(dāng)用于達(dá)到所述效果時(shí)，范圍在口服0.05至5000毫克/天。本發(fā)明公開(kāi)的化合物的活性劑量通常在約0.01毫克/千克每天至100毫克/千克每天之間，優(yōu)選在0.1毫克/千克每天至10毫克/千克/天之間。本發(fā)明公開(kāi)的化合物的具體的給藥技術(shù)可參見(jiàn)Remingtonthe Science and Practice of Pharmacy，19thedition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1995)。
例如，在一些實(shí)施方案中，含有胺基或其他堿性基團(tuán)的化合物的酸式鹽通過(guò)將該化合物與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)的到，這樣的酸例如，鹽酸，氫溴酸，乙酸，高氯酸等其他類似的。含有四級(jí)銨基團(tuán)的化合物也含有一個(gè)陰離子比如氯離子，溴離子，碘離子，乙酸根，高氯酸根等類似的。這樣的鹽的其他例子包括氯化氫，溴化氫，硫酸鹽，甲基磺酰，硝酸鹽，馬來(lái)酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，反丁烯二酸鹽，酒石酸鹽(例如，(+)-酒石酸鹽，(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物)，琥珀酸鹽，安息香酸鹽，和含有氨基酸的鹽例如谷氨酸。
含有羧基或其他酸性官能團(tuán)的化合物的鹽，可通過(guò)將該化合物與適合的堿反應(yīng)得到。這樣的藥學(xué)上可接受的堿可通過(guò)與能提供藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的堿制得，包括堿金屬鹽(特別是鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(特別是鈣鹽和鎂鹽)，鋁鹽和銨鹽，也可通過(guò)與生理上可接受的有機(jī)堿值得，如，三甲基胺，嗎啉，吡啶，哌啶，甲基吡啶，二環(huán)己基胺，N，N’-二苯基乙基二胺，2-羥基乙胺，bis-(2-羥基乙基)胺，三-(2-羥基乙基)胺，普魯卡因，二苯基哌啶，N-苯基-β-苯乙基胺，脫氫樅胺，N，N’-雙脫氫樅胺，葡糖胺，N-甲基葡糖胺，三甲基吡啶，奎寧，喹啉和基本氨基酸例如賴氨酸和精氨酸。
在一些實(shí)施方案中，特定的化合物和其鹽，可以都以溶劑化物的形式存在，例如，水合物，本發(fā)明包括所有的溶劑化物和它們的混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，此處描述的化合物，和其藥學(xué)上可接受的鹽，用于同可接受的載體或稀釋藥一起制備藥用組合物。和使得載體包括惰性固體填充劑或稀釋劑，和消毒水溶液或有機(jī)溶液。使用在藥物組合物中的本發(fā)明化合物的量是足以提供前述劑量范圍的量。本發(fā)明化合物的制劑和給藥技術(shù)可參見(jiàn)Remingtonthe Science and Practice of Pharmacy.
通常，該化合物制備用于口服給藥，其中本發(fā)明公開(kāi)的化合物或其鹽與合適的固體或液體載體或稀釋劑，形成膠囊，藥片，藥丸，粉末，糖漿劑，溶液，懸浮液等類似的。
這些藥片、藥丸、膠囊，等類似的，包含約1重量％至99重量％的活性成分，和粘合劑，例如，黃蓍膠，阿拉伯樹膠，玉米淀粉或凝膠；賦形劑例如，磷酸二鈣；崩解劑例如，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉或褐藻酸；滑潤(rùn)劑例如，硬脂酸鎂；和/或甜味劑，例如，蔗糖，乳糖，糖精，木糖醇，等類似的。當(dāng)制劑單元是一個(gè)膠囊，它還常含有，除上述材料外，一種液體載體例如脂油。
在一些實(shí)施方案中，多種材料用做涂層或用以修飾該制劑單元的外形。例如，在一些實(shí)施方案中，藥片可以涂覆以蟲膠，糖，或兩者都有。在一些實(shí)施方案中，漿劑或酏劑中含有，除活性成分外，蔗糖作為甜味劑，甲基和對(duì)羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，一種染色劑和調(diào)味劑例如櫻桃或橙調(diào)味劑，等等。
對(duì)于一些與針劑給藥相關(guān)的實(shí)施方案來(lái)說(shuō)，本發(fā)明公開(kāi)的化合物，或其鹽，溶劑化物或其多晶體，可與無(wú)毒水溶液或有機(jī)介質(zhì)組合形成注射用溶液或懸浮液?？勺⑸溆玫慕M合物優(yōu)選是等張溶液或懸浮液。該組合物可被消毒和/或包含輔藥，例如，防腐劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑或乳化劑，溶液催化劑，調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖液。此外，也可含有其他有藥學(xué)價(jià)值的材料。該組合物通過(guò)常規(guī)的混合、粒化、或涂覆方法，獨(dú)立的，制備，并包含約0.1％至75％優(yōu)選1％至50％的活性成分。
例如，可用于注射的溶液，用溶劑，例如芝麻油或花生油或丙二醇水溶液，與本發(fā)明化合物可溶于水的鹽的水溶液，制備。在一些實(shí)施方案中，分散劑在甘油、液體丙二醇和其在油中的混合物，制備。在常規(guī)條件下儲(chǔ)存和使用，這些制備過(guò)程中使用防腐劑以阻止微生物的生長(zhǎng)。此處使用的術(shù)語(yǔ)“針劑方式給藥”和“注射藥”，是指除了腸道和局部給藥的其他給藥方式，通常是通過(guò)注射，并包括，不限于，靜脈注射，肌肉注射，動(dòng)脈內(nèi)，鞘內(nèi)，囊內(nèi)，眶內(nèi)，心臟內(nèi)，皮層內(nèi)，腹膜內(nèi)，經(jīng)氣管，皮下，關(guān)節(jié)內(nèi)，囊下，蛛網(wǎng)膜下，軟膜內(nèi)，和膜內(nèi)注射和注入。
為直腸給藥，合適的藥物組合物是，例如，局部制劑，栓劑，或灌腸劑。栓劑最好是由脂肪乳劑或懸浮劑。該組合物可被消毒和/或包含輔藥，例如，防腐劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑或乳化劑，溶液催化劑，調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖液。此外，也可含有其他有藥學(xué)價(jià)值的材料。該組合物通過(guò)常規(guī)的混合、?；⒒蛲扛卜椒?，獨(dú)立的，制備，并包含約0.1％至75％優(yōu)選1％至50％的活性成分。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被制備成將該活性化合物通過(guò)肺部給藥，例如，通過(guò)來(lái)自下述裝置的包括該活性化合物霧劑來(lái)給藥，例如，人工噴射泵，噴霧器或密封計(jì)量吸入器。在一些實(shí)施方案中，合適此類的制劑也包括其他成分，例如，抗靜電劑，以保持本發(fā)明公開(kāi)的化合物在氣霧劑中有效。
用于施加氣霧劑的送藥裝置包含合適的具備計(jì)量閥的密封罐，該密封罐包含前述的藥物氣霧制劑，和控制該閥門以及控制送藥的制動(dòng)裝置。在該送藥裝置閥門有頂部預(yù)留空間，該空間大約是該閥門總?cè)莘e的15％。通常，打算通過(guò)肺部給藥的聚合物，分散、懸浮或乳化在一個(gè)溶劑、表面活性劑和推進(jìn)劑構(gòu)成的混合物中。該混合物保存在閥門的壓力下，以一計(jì)量栓密封。
為用于鼻腔給藥，可使用固體或液體載體。固體載體包括具有特定粒徑的粗粉末，粒徑在約20至約500微米，這樣的制劑可以通過(guò)鼻腔快速吸入給藥。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)使用液體載體時(shí)，該制劑可以通過(guò)鼻腔噴霧或滴露的形式給藥，制劑包括該活性化合物的油或水溶液。
同樣包含在本申請(qǐng)中的是快速分散制劑形式，也被稱為“flash dose”。特別的，本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，將制劑制備成可以在很短時(shí)間內(nèi)釋放出活性化合物的組合物形式，例如，通常少于約5分鐘，優(yōu)選少于約90秒，更有選少于30秒，最有選少于10秒或15秒。這樣的制劑適合通過(guò)很多方式給藥，例如，通過(guò)注入體腔或向潮濕的體表或傷口給藥。
通常，“flash dosage”是固體制劑形式，通過(guò)口服方式給藥，迅速在口腔內(nèi)分散，并因此不需要吞咽并使得該化合物被迅速咽下或被口腔粘膜吸收。在一些實(shí)施方案中，合適的快速分散劑同樣也用于，處理傷口和其他身體傷口和其他疾病，在這些狀況中，藥劑通過(guò)外部潮濕狀態(tài)給藥不是不可能的。
“flash dose”制劑為本領(lǐng)域公知，參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利5,578,322和5,607,697中的泡騰劑和不溶解微粒的迅速釋放涂層；美國(guó)專利4,642,903和5,631,023中的低溫干燥泡沫體和流體；美國(guó)專利4,855,326，和5,380,473中的melt spinning of dosageform；美國(guó)專利6,741,992中的固體自由實(shí)體造型；美國(guó)專利5,587,172，5,616,344，6,277,406和5,622,719中的糖基載體和液體粘合劑，和其他本領(lǐng)域熟知的制劑形式。
本發(fā)明的洛沙平類似物可制備為“脈沖式釋放”制劑，在該制劑中該類似物從藥物組合物中系列地釋放(例如，脈沖式)。洛沙平類似物也可制備成“持續(xù)釋放”制劑，在該制劑中該類似物從藥物組合物中在一個(gè)長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)持續(xù)地釋放。
本發(fā)明同樣包括下述制劑形式，例如，液體制劑，包括環(huán)狀或非環(huán)狀化合物成囊或溶劑，例如，環(huán)式糊精，聚醚，或多糖(例如，甲基纖維素)，或更優(yōu)選地，具有從親脂端以烷基醚空間鍵分離的磺酸鈉鹽基團(tuán)多離子β-環(huán)式糊精衍生物或多糖。在一個(gè)實(shí)施方案中，該試劑是甲基纖維素。在另一實(shí)施方案中，該試劑是具有從親脂端以烷基醚空間鍵分離的磺酸鈉鹽基團(tuán)多離子β-環(huán)式糊精衍生物或多糖，例如，CAPTOSOL(CyDex，Overland，KS)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以評(píng)估合適的試劑/本發(fā)明公開(kāi)的化合物在配制水溶液時(shí)的合適比例，例如40％重量的溶液，制備系列的分散液，例如，配置20％、10、5％、2.5％、0％(控制)，等類似的；加入過(guò)量的(與可以被溶解的量相比)本發(fā)明公開(kāi)的化合物，在合適的條件下混合，例如，加熱，攪拌，聲波降解，等類似的；離心過(guò)濾或過(guò)濾得到的混合物，獲得澄清溶液，分析該溶液中本發(fā)明公開(kāi)的化合物的濃度。
除了上述的藥劑形式，包含本發(fā)明化合物的治療任選地包括，與另一或多個(gè)另外的治療聯(lián)合給藥，例如，藥物或物理或行為治療(例如，光線治療，電流刺激，行為校正，認(rèn)知療法，生理周期校正，等類似的)。這樣的實(shí)踐被認(rèn)為“聯(lián)合治療”。聯(lián)合治療中的其他治療或療法被本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，能預(yù)期其能與本發(fā)明的化合物共同作用，例如，本領(lǐng)域熟知的治療或療法，能夠治療睡眠障礙和與睡眠障礙相關(guān)的疾病的，例如，能治療本文所公開(kāi)的任何睡眠障礙或疾病的療法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物作為共同給藥的一種，而在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物單獨(dú)治療。
通常，本發(fā)明的化合物作為單獨(dú)治療給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠得知合適的與本發(fā)明化合物共同治療的其他療法，該療法能夠與本發(fā)明的化合物作用于相同或不同的疾病。先將本發(fā)明化合物給藥，然后進(jìn)行其他治療；或者，相反，先進(jìn)行其他治療。這種其他治療時(shí)任何本領(lǐng)域公知的可以治療、阻止或減輕目標(biāo)疾病的癥狀，例如，睡眠障礙，或者其他疾病，如其他CNS疾病。此外，在本發(fā)明的其他一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與針對(duì)目標(biāo)疾病的本領(lǐng)域公知療法聯(lián)合治療。更進(jìn)一步，該其他療法包含任何當(dāng)與本發(fā)明公開(kāi)的化合物聯(lián)合治療時(shí)能對(duì)患者有益的療法。
例如，在一些實(shí)施方案中，這種其他治療是一種藥物，它可以作為單獨(dú)的藥劑給藥，或者與本發(fā)明的化合物在同一藥劑中給藥。本發(fā)明的化合物可以與任何一種或多種商業(yè)上可獲得的、或不通過(guò)交易可獲得的或處方治療的藥物共同給藥，這些藥物包括，但不限于，抗組胺劑，抗微生物劑，制真菌劑，殺菌劑，激素，退熱劑，支氣管擴(kuò)張劑，抗糖尿病藥，抗心律失常藥，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥，葡糖苷，抗痙攣藥，抗高血壓藥，抗抑郁劑，抗焦慮藥，其他精神治療藥物，類固醇類，皮質(zhì)甾(類)，鎮(zhèn)痛劑，冷療法，維他命，鎮(zhèn)靜劑，催眠藥，避孕藥，非類固醇抗炎藥，其他抗癲癇藥，免疫調(diào)節(jié)劑，抗膽堿能藥物，抗交感神經(jīng)的藥，類交感神經(jīng)藥物，血管擴(kuò)張劑，抗凝血?jiǎng)剐穆墒С卸喾N藥理活性的前列腺素，利尿劑，助睡眠劑，抗組胺劑，抗腫瘤藥，腫瘤消解劑，抗雄激素物質(zhì)，抗瘧藥，抗麻風(fēng)病藥，和多種其他類型的藥。參見(jiàn)Goodman and Gilman′s The Basis of Therapeutics(Eighth Edition，Pergamon Press，Inc.，USA，1990)和The Merck Index(Eleventh Edition，Merck & Co.，Inc.，USA，1989)。
可以與本發(fā)明的化合物共同給藥的例子包括，但不限于，AMBIENSTILNOX(酒石酸唑吡坦)，indiplon，ESTORRATM(右佐匹克隆)，NEURONTIN(加巴噴丁)，LYRICA(普瑞巴林)，eplivanserin，SONATA(扎來(lái)普隆)，ESTORRATM(右佐匹克隆)，ZOPICLONETM(imovane)，DESYRELTM(鹽酸曲唑酮)，SEROQUEL(富馬酸喹硫平)，CLOZARIL(clozapine)，ZYPREXATM(olanzapine)，RISPERDAL(risperidone)，Ml 00907和LUNESTATM在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物用于與一種，例如被稱為“CPAP”的，療法聯(lián)合治療?！癈PAP”或“持續(xù)性正壓呼吸”是一種醫(yī)療裝置，用于治療睡眠窒息和其他睡眠相關(guān)的呼吸疾病(包括打鼾)。使用CPAP裝置治療通常是通過(guò)患者的鼻或嘴給藥。
在CACP治療下，患者在睡眠時(shí)在鼻子上戴上一個(gè)緊貼的塑料面具。該面具與一個(gè)壓縮器相連，該壓縮器迫使氣體進(jìn)入在患者的鼻腔產(chǎn)生正壓。這種方法的基本原理是在鼻腔內(nèi)增壓得到一個(gè)機(jī)械“加板”作用，這一作用阻止或減輕了鼻腔的塌陷，應(yīng)此阻止或減輕了阻塞性睡眠窒息。盡管進(jìn)行CPAP治療的患者中，發(fā)現(xiàn)確有治療效果，但是很多患者不能忍受該裝置或壓力并拒絕使用。更進(jìn)一步，最近的不記名調(diào)查研究證明關(guān)于CPAP治療的長(zhǎng)期的抱怨非常少。眾所周知的是患者在睡眠時(shí)將該面具去掉。
在一方面，本發(fā)明的化合物與CPAP裝置一起聯(lián)合給藥。在另一方面，本發(fā)明的化合物與CPAP裝置一起聯(lián)合給藥以改善睡眠。在另一方面，本發(fā)明的化合物與CPAP裝置一起聯(lián)合給藥以減少患者對(duì)CPAP裝置的不滿。理論上不需要粘合，可以通過(guò)聯(lián)合一個(gè)CPAP裝置治療將活性量的本發(fā)明刺激睡眠化合物施加給患者，該患者可以睡眠更好，并因此不傾向于將該面具去掉。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物在使用CPAP裝置之前給藥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物在使用CPAP裝置幾乎同時(shí)給藥。在另一實(shí)施方案中，通過(guò)在該CPAP裝置中的空氣壓力治療部分增加一個(gè)噴霧閥，這樣通過(guò)氣霧劑形式經(jīng)由CPAP的鼻腔或口腔面具輸送本發(fā)明的化合物，實(shí)現(xiàn)有效量的本發(fā)明化合物平行給藥。同樣，有效量的本發(fā)明化合物也可加入貯水或貯液器中，該器件通常是CPAP治療裝置的一部分使用該CPAP面具治療，本發(fā)明的化合物可以在整個(gè)夜晚低濃度或高濃度給藥，如快速推注，在不同的時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始，持續(xù)整個(gè)夜晚。
所有在此引用的專利和刊物都被在此引證而全部合并于本文，就如同每個(gè)專利文件和刊物都被分別明確逐個(gè)的引證而合并于本文。引用刊物和專利文件并不表明其是現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)，也不表明對(duì)其內(nèi)容或日期的認(rèn)可。本發(fā)明已通過(guò)書面描述和舉例的方式進(jìn)行描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到本發(fā)明可在多種不同實(shí)施方案中實(shí)踐。前面的描述和下面的實(shí)施例都是用以闡述的而不是對(duì)所附權(quán)利要求的限制。
實(shí)施例1洛沙平類似物的合成本發(fā)明的化合物，以及相關(guān)衍生物，可以被本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法合成。
實(shí)施例2本發(fā)明化合物的誘導(dǎo)-睡眠的性質(zhì)哺乳動(dòng)物的睡眠可以被分為睡眠出現(xiàn)期，這是在快速動(dòng)眼(REM)期間，這一期間伴隨著充足的大腦活動(dòng)，和非REM(NREM)睡眠期，在該期間伴隨著大腦活動(dòng)減少。通常，正常的夜間睡眠期間基本上都是NREM睡眠，因此，NREM累積時(shí)間可以作為衡量整個(gè)睡眠累積時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)，例如，NREM睡眠的顯著減少可與失眠相關(guān)和形成累積的“睡眠欠債”，例如對(duì)睡眠的生理需求的累積會(huì)持續(xù)到直到獲得充足的多余睡眠。因此，某項(xiàng)治療帶來(lái)的NREM的增加表明該種治療對(duì)治療失眠的有效性。
睡眠質(zhì)量與睡眠連續(xù)性或睡眠保持相關(guān)。例如，一個(gè)睡眠呼吸暫停癥的患者在睡眠期間可能醒來(lái)很多次，例如，該患者在保持連續(xù)睡眠上很有困難。盡管該患者的累積通常夜間睡眠長(zhǎng)度可能有，例如8小時(shí)，但是該這種睡眠是無(wú)效的或無(wú)助于復(fù)元的，因?yàn)檫@段睡眠備基于睡眠呼吸暫停癥帶來(lái)的清醒而打斷。因此，伴隨某種治療的長(zhǎng)時(shí)間不間斷的睡眠周期(LUSB，也被稱為最長(zhǎng)睡眠周期)的延長(zhǎng)，可表明該種治療在加強(qiáng)睡眠連續(xù)性上的有效性，因此可治療睡眠保持性失眠。
監(jiān)測(cè)用測(cè)試化合物(例如洛沙平類似物)處理后的雄性Wistar大鼠的睡眠-清醒、活動(dòng)能力、體溫，最初該化合物的濃度是10mg/kg。對(duì)選定的化合物用更高或更低的劑量評(píng)估(例如，高達(dá)45mg/kg，和低達(dá)無(wú)效的劑量)。治療和給藥在CT-18，控制周期內(nèi)的活動(dòng)高峰(天亮后的第6小時(shí))，產(chǎn)生催眠(誘導(dǎo)睡眠)的效果，該效果的特征是延長(zhǎng)的non-REM睡眠時(shí)間，提高的睡眠持續(xù)性，并且沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明其抑制REM睡眠或帶來(lái)反彈性失眠。
使用了特定本發(fā)明公開(kāi)的睡眠誘導(dǎo)化合物(例如，化合物1，2，3，5，6，7，8，9，10，12，14，17，19，20，21，23，30，31，32，39，40，42，46，50，51，52，54，56，和58)和其他表1內(nèi)化合物的活體，體內(nèi)的睡眠-清醒、活動(dòng)能力和體溫被監(jiān)測(cè)。成年，雄性Wistar大鼠(接受治療時(shí)250克Charles River Laboratories WilmingtonMA)被麻醉(2％isoflourane醫(yī)用等級(jí)氧氣)并顱內(nèi)植入以允許持續(xù)記錄腦電圖(EEG)和肌電圖(EMG)。通過(guò)一個(gè)植入腹部的小型發(fā)報(bào)機(jī)(Mini-Mitter，Bend，OR)檢測(cè)活動(dòng)能力和體溫。顱內(nèi)植入物由不銹鋼螺栓(two frontal(+3.2AP from bregma，±2.0ML))和用來(lái)記錄EEG的兩個(gè)枕頁(yè)(-6.9AP，±5.5ML)。兩個(gè)Teflon-涂覆的不銹鋼金屬絲置于背部韌帶肌肉下以記錄EMG。所有的導(dǎo)管在手術(shù)之前都焊接在微型連接器上，氣體在環(huán)氧乙烷下消毒。該植入物用牙科合成樹脂固定在顱骨上。手術(shù)后最少有三周的恢復(fù)期。
每一個(gè)大鼠都關(guān)在各自的記錄籠內(nèi)，在通風(fēng)充足的定制的不銹鋼架子上分別隔間內(nèi)放置。每一個(gè)籠子都用filter-top豎板和低轉(zhuǎn)矩swivel-commutator加強(qiáng)。事物和水不限量供應(yīng)。在研究過(guò)程中保持24-小時(shí)白天-黑夜(12小時(shí)白晝，12小時(shí)黑夜)循環(huán)。在接受治療前和治療后的48小時(shí)內(nèi)，該動(dòng)物都不被打擾。
睡眠和清醒，使用“SCORE-2000TM”(Hypnion，Worcester，MA)，一個(gè)基于網(wǎng)絡(luò)的睡眠-清醒和生理檢測(cè)體系。該體系檢測(cè)放大的EEG(帶通1-30Hz)，結(jié)合通過(guò)遙感勘測(cè)得到的EMG(帶通10-100Hz)、體溫和非特異活動(dòng)能力(LMA)，和飲水活動(dòng)，連續(xù)并同時(shí)地。覺(jué)醒狀態(tài)可被分為non-REM睡眠(NREM)，REM睡眠，清醒，或θ-控制清醒每十秒鐘。統(tǒng)計(jì)所有的飲水和活動(dòng)能力，每分鐘記錄一次體溫，使用EEG特征摘錄和模型匹配算法。從這些數(shù)據(jù)中得出最長(zhǎng)未被打斷的睡眠周期(LUSB)。使用個(gè)體接觸EEG-覺(jué)醒-狀態(tài)模版作為分類法則，在來(lái)自θ-控制清醒的不同的REM睡眠上加上REM基準(zhǔn)，加上行為依賴的一些規(guī)則(例如，如果該動(dòng)物在喝水則表明其是清醒的)。飲水和運(yùn)動(dòng)能力密度(LMA)每十秒鐘記錄一次，體溫每分鐘記錄一次。活動(dòng)能力用籠子下面的遙感接收器(Mini-Mitter)監(jiān)測(cè)。遙感測(cè)量器(LMA和體溫)不是記錄法則的一部分，因此，睡眠記錄和遙感勘測(cè)器數(shù)據(jù)是互相獨(dú)立的評(píng)價(jià)。
化合物在CT-18給藥，這是活動(dòng)主導(dǎo)的時(shí)段峰值，在天亮(給藥后第6小時(shí))前有充足的時(shí)間觀測(cè)治療效果?；衔飸腋∮?.25％或0.5％的消毒甲基纖維素(1-2ml/kg)中。制劑以丸劑的形式口服給藥。
采用一個(gè)平行組研究。從一個(gè)大的樣本群(N＞200)中抽取子集作為輔料控制的樣本，基于計(jì)算匹配于活性化合物治療組的24-小時(shí)治療前基準(zhǔn)。
測(cè)量以下洛沙平類似物的NERM和LUSB參數(shù)結(jié)果，例如，化合物插入原文第119頁(yè)第12-13行數(shù)字和58，以及其他表1中的化合物。它們各自的結(jié)果示于表6中。
表6化合物的睡眠誘導(dǎo)性質(zhì)*


*劑量以mg/kg為單位；NREM和LUSB以分鐘為單位實(shí)施例3針對(duì)副作用的Irwin檢測(cè)Irwin檢測(cè)可以提供關(guān)于化合物對(duì)常規(guī)生理和行為功能的潛在的副作用。該檢測(cè)是的實(shí)施是通過(guò)將測(cè)試化合物0.25％的甲基纖維素水溶液口服施加給雄性Wistar大鼠，這種動(dòng)物是常用在這類研究中的物種，由于背景數(shù)據(jù)很容易得到。
Irwin檢測(cè)是在被施加以測(cè)試化合物的動(dòng)物體內(nèi)檢測(cè)多種因素。例如，該檢測(cè)可以包括籠內(nèi)效果，例如，離散度，呼吸速率，活動(dòng)能力，不安，好斗，和突眼；場(chǎng)地效果，例如，轉(zhuǎn)移喚醒，空間運(yùn)動(dòng)，垂瞼，驚嚇，尾跳，立毛，接觸躲避，位置遲鈍，強(qiáng)直性昏厥，反射緊張，visual placing，握力、耳廓、角膜疼痛反應(yīng)和wire manoeuvre；處理過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的因素，例如，發(fā)紺，皮膚血液流量，體溫過(guò)低，身體顏色，瞳孔大小，瞳孔對(duì)光反射，眼淚分泌，理毛行為，紅染色，流涎癥，和被激怒的撕咬；generalscores，例如，恐懼，易怒，非常態(tài)的步態(tài)，非正常的體態(tài)，顫動(dòng)，抽搐，痙攣，異常的動(dòng)作，扭動(dòng)身體，發(fā)音，腹瀉，排泄次數(shù)，小便次數(shù)，呆滯，死亡率，和變態(tài)率。在Irwin中可觀察到進(jìn)一步的細(xì)節(jié)；全面觀測(cè)評(píng)估Ia.一個(gè)系統(tǒng)的，量化的程序，以評(píng)估大鼠的行為和生理狀態(tài)，Psychopharmacologia(Berl.)13222-257，1968，該文獻(xiàn)的全部教導(dǎo)通過(guò)引證在此并入全文。
本發(fā)明公開(kāi)的誘導(dǎo)睡眠制劑的Irwin檢測(cè)按照Covance(Princetion，NJ)根據(jù)Irwin執(zhí)行；Covance Standard OperatingProcedure(current revision of SOP PHARM8.10)；相關(guān)校正權(quán)威指南是ICH(International Committee for Harmonization)指南(TopicS7A；CPMP/ICH/539/00)關(guān)于人用藥物的藥學(xué)安全性研究(Novermber 2000)；并且所有的在活動(dòng)物上操作都符合英國(guó)法律的規(guī)定，尤其是the Animals(Scientific Procedure)Act，1986。該法案要求所有的英國(guó)實(shí)驗(yàn)室的所有操作過(guò)程中保持道德風(fēng)俗，確保對(duì)所有被使用的動(dòng)物足夠的關(guān)愛(ài)和公正；所有降低、改進(jìn)或替代的可能被合適的考慮，以及獲得高標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)心和照顧。
所有這里使用的化學(xué)物質(zhì)購(gòu)買自Colorcon，Ltd，Dartford，UK除非另有指明，并且都是ACS試劑純級(jí)別或更高。所有的測(cè)試化合物制劑都是在給藥當(dāng)天由Covance Harrogate Dispensary制備。測(cè)試化合物在0.25％的甲基纖維素溶液中以所需的最大濃度制備制劑。低濃度的制劑通過(guò)將高濃度制劑用0.25％的甲基纖維素溶液稀釋獲得。劑量水平以被給藥的測(cè)試化合物的量計(jì)算而不是純度或活性成分。所有的制劑都在室溫(通常是10至30攝氏度)下密封避光儲(chǔ)存。
足夠數(shù)量的雄性Wistar大鼠(Crl:WI(Glx/BRL/Han)BR:WH).。這些大鼠約5周大，平均重在150至170克之間。這些小動(dòng)物分組飼養(yǎng)，每組不超過(guò)6個(gè)，在聚丙烯籠中(33×15×13cm)或(45×28×20cm)，該籠具有實(shí)心地板，以10級(jí)的木薄片制成(Datesand Ltd，Cheshire，United Kingdom)寢具。在使用前，該籠子是干凈和干燥的。為豐富環(huán)境，在籠內(nèi)置入白楊木咀嚼塊。常規(guī)的，飼養(yǎng)室保持溫度和相對(duì)濕度保持在可接受的限度內(nèi)(通常分別是19至25攝氏度和40％-70％)。該飼養(yǎng)室在每24小時(shí)循環(huán)中以熒光照射12小時(shí)，每小時(shí)至少通風(fēng)換氣15次。食譜(RM1.(E).SQC.(Special Diets Services Ltd.Witham，UnitedKingdom))和水來(lái)自于水龍頭，無(wú)限制的提供(除了在處理過(guò)程中)。這些經(jīng)過(guò)常規(guī)的針對(duì)具體成分的分析，并未發(fā)現(xiàn)包含任何生物或化學(xué)的導(dǎo)致干擾測(cè)試系統(tǒng)的物質(zhì)。在到達(dá)的時(shí)候，所有的小動(dòng)物都做了疾病-健康檢測(cè)。這些動(dòng)物至少經(jīng)過(guò)5天的適應(yīng)期。在這期間，以籠上的編號(hào)來(lái)區(qū)分這些動(dòng)物。在任何實(shí)驗(yàn)程序開(kāi)始前經(jīng)過(guò)獸醫(yī)檢測(cè)，以確保它們適合用于研究。在研究開(kāi)始之前，對(duì)這些小動(dòng)物隨機(jī)分配成治療小組，處理前對(duì)每個(gè)的尾巴進(jìn)行標(biāo)記。在研究結(jié)束，對(duì)這些小動(dòng)物實(shí)施安樂(lè)死。
每一個(gè)小動(dòng)物得到一次口服給藥或者是賦形劑或者是測(cè)試物質(zhì)，使用常量1mg/kg。每個(gè)劑量取決于個(gè)體的體重，該體重在施藥的當(dāng)天獲得。
以上的Irwin檢測(cè)參數(shù)根據(jù)相應(yīng)的控制來(lái)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。通常，誘導(dǎo)藥物變化，或在某些正常動(dòng)物中的確實(shí)，都被以整數(shù)記錄“0”代表正常(+/-，存在/缺失，也被使用)正常動(dòng)物中出現(xiàn)的參數(shù)被以整數(shù)記錄，可以增加或減少。在給藥后30，60，90，180，和300分鐘后詳細(xì)觀察。在給藥后7天的期間內(nèi)這些動(dòng)物每天被保持觀測(cè)，觀察其總毒效和死亡率。
實(shí)施例4本發(fā)明公開(kāi)的藥劑的hERG副作用心臟鉀離子通道，hERG，負(fù)責(zé)人體心室內(nèi)快速遲滯校正電流(IKr)。選擇該通道作為評(píng)估，基于IKr的抑制是非心臟藥物帶來(lái)的不期望的心臟動(dòng)作電位延長(zhǎng)的常見(jiàn)原因。提高的心臟動(dòng)作電位時(shí)限導(dǎo)致QT間期的延長(zhǎng)，這與危險(xiǎn)的心臟心律不齊相關(guān)，Brown，AM；Rampe，D.(2000).Drug-induced long QT syndromeis hERGthe root of all evil？；和Pharmaceutical News 7，15-20；Rampe，D；Roy，ML；Dennis，A；Brown，AM.(1997)。hERG通道在人體胚胎腎臟(HEK293)細(xì)胞系中表達(dá)，該細(xì)胞系中缺乏內(nèi)生IKr。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞系中的表達(dá)優(yōu)選是在蛙卵細(xì)胞內(nèi)的瞬時(shí)表達(dá)，由于后者對(duì)hERG通道阻滯劑的敏感性低10-100倍。同樣參見(jiàn)，例如A mechanism forthe pro-arrhythmic effects of cisapride(Propulsid)high affinity blockade ofthe human cardiac potassium channel hERG.FEBS Lett.411，28-32；Weirich，J；Antoni，H.(1998)；Rate-dependence of anti-arrhythmic and pro-arrhythmicproperties of class I and class III anti-arrhythmic drugs.Basic Res Cardiol 93Suppl 1，125-132；and Yap，YG；Camm，AJ.(1999)；and Arrhythmogenicmechanisms of non-sedating antihistamines.Clin.Exp.Allergy 29 Suppl 3，174-181.這些前述文獻(xiàn)的全部教導(dǎo)通過(guò)引證在此全部并入本文。
本發(fā)明公開(kāi)的睡眠誘導(dǎo)藥劑在活體外對(duì)hERG(人類ether-a-go-go-related基因)通道電流(IKr快速應(yīng)激延緩性整流鉀電流)的作用，由ChanTest(Cleveland，OH)確定，按照ChanTest的標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行。
所有這里使用的化學(xué)物質(zhì)購(gòu)自Sigma(St.Louis，MO)除非另有指明，都是ACS試劑純級(jí)別或更高。測(cè)試物質(zhì)的儲(chǔ)備液和特非那定(正控制)由二甲基亞砜(DMSO)制備并冷藏。測(cè)試物質(zhì)和正控制濃度由儲(chǔ)備液在HEPES(N-[2-羥基乙基]哌嗪-N’-[2-乙硫基酸])緩沖生理鹽(HB-PS)溶液(組分以mM)插入原文第124頁(yè)第1-2行組分；pH用氫氧化鈉(一周前制備好，冷藏至使用)調(diào)整至7.4。由于前述結(jié)果表明0.3％的DMSO不影響通道電流，所有的測(cè)試和控制溶液只含有0.1％的DMSO。如果DMSO最終濃度必須大于0.3％，為達(dá)到特定的測(cè)試物質(zhì)濃度，在最高最終DMSO濃度下，進(jìn)行一個(gè)單獨(dú)的n＞2的賦性劑控制的測(cè)試。測(cè)試和控制溶液從儲(chǔ)備液當(dāng)天制備。
使用的細(xì)胞是人體胚胎腎臟細(xì)胞(HEK293；源株，AmericanType Culture Collection，Manassas，VA；亞株，ChanTest，Cleveland，OH)，以腺苷病毒5DNA轉(zhuǎn)錄，并用hERG cDNA轉(zhuǎn)染。穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染子由與引入表達(dá)質(zhì)粒的G418-抗病基因共表達(dá)來(lái)選擇。選擇壓力由培養(yǎng)介質(zhì)中包含的G418來(lái)保持。細(xì)胞在Dulbecco’sModified Eagle Meidum/Nutrient Mixture F-12(D-MEN/F)，補(bǔ)充10％牛胚胎血清，100U/ml盤尼西林G鈉，100μg/ml鏈霉素硫酸鹽和500μg/mlG418。
所有的實(shí)驗(yàn)都在室溫(18至24攝氏度)下進(jìn)行。每一個(gè)細(xì)胞獨(dú)自作用。測(cè)試物質(zhì)的一個(gè)濃度(10μM)被應(yīng)用于表達(dá)hERG(n≥3，其中n是細(xì)胞數(shù)目)的細(xì)胞上。暴露于每個(gè)濃度下的持續(xù)期間足以達(dá)到穩(wěn)定態(tài)阻滯，但是不超過(guò)10分鐘。正控制物質(zhì)的一個(gè)濃度(60nM特菲那定)應(yīng)用至兩個(gè)細(xì)胞(n≥2)。這些細(xì)胞被轉(zhuǎn)錄至記錄室并以HB-PS溶液澆蓋。用于所有細(xì)胞記錄的移液管溶液是(組分以mM計(jì))天門冬胺酸鉀，130；氯化鎂，5；EGTA(乙二醇雙四乙酸)5；ATP(三磷酸腺苷)，4；HEPES，10；用氫氧化鉀將ph值調(diào)節(jié)至7.2。成批配制移液管溶液，并被等分，冷藏，每天解凍一次。膜片移液管由玻璃毛細(xì)管使用P-97微移液管拉制器制備(Sutter Instrument，CA)。商業(yè)上可獲得的膜片鉗放大器在全程細(xì)胞記錄中使用。在數(shù)字化之前，電流記錄在五分之一樣品頻率被低通波過(guò)濾。
由于測(cè)試制劑帶來(lái)的hERG電流開(kāi)始和穩(wěn)定阻滯，在-80mv固定電位的基礎(chǔ)上，使用固定振幅(去極，+20mv 2秒；復(fù)極-50mv 2秒)的一個(gè)脈沖模式測(cè)量，每十秒間斷一次。在轉(zhuǎn)到-50mv的2秒間測(cè)量峰尾電流。在施用測(cè)試物質(zhì)或正控制前至少30秒到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)。直到獲得另一新的穩(wěn)定狀態(tài)后再測(cè)峰尾電流。
表7表明了在多種本發(fā)明公開(kāi)的睡眠誘導(dǎo)化合物指示濃度下對(duì)hERG通道的阻滯。通常，10％或更少的被看作是期望的，如果該化合物有強(qiáng)誘導(dǎo)睡眠的作用并沒(méi)有其他副作用那12％-30％是可以接受的；大于30％則被認(rèn)為是不期望的。
表7 hERG阻滯

實(shí)施例5針對(duì)H1組胺受體的特異性使用本發(fā)明公開(kāi)的選自表1的睡眠誘導(dǎo)化合物或其衍生物，用已知的針對(duì)H1組胺受體。以及M1、M2、M3蕈毒堿受體、α1和α2受體，和D1、D2受體的，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行結(jié)合評(píng)估。
組胺HI評(píng)估被描述于Chang，et al.，Heterogeneity of Histamine H1-ReceptorsSpecies Variation in[3H]Mepyramine Binding of Brain Membranes.Journal of Heurochemistry.321653-1663(1979)；Martinez-Mir，M.I.，Pollard，H.，Moreau，J.，et al.Three Histamine Receptors(H1，H2，and H3)Visualized inthe Brain of Human and Non-Human Primates.Brain Res.526322-327(1990)；Haaksma，E.E.J.，Leurs，R.and Timmerman，H.Histamine ReceptorsSubclasses and Specific Ligands.Pharmac.Ther.4773-104(1990).muscarinic實(shí)驗(yàn)在下面文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述Buckley，NJ.，Bonner，T.I.，Buckley，CM.，and Brann，M.R.Antagonist Binding Properties of Five ClonedMuscarinic Receptors Expressed in CHO-Kl Cells.MoI.Pharmacol.35469-476(1989).根據(jù)上述文章進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，但是有些改進(jìn)。下面方法中的化學(xué)試劑購(gòu)自Sigma，St.Louis，MO.
對(duì)于進(jìn)行組胺HI評(píng)估，該受體得自牛小腦膜組織，Bmax(受體數(shù)目)為6.2毫微微摩爾/毫克組織(濕重)和KD為1.3nM。采用放射性配體([3H]吡拉明(15-25Ci/nmol)，Ki 1.9nM，最終濃度為2.0nM)，曲普立啶(10μM)用做非特異決定簇，參照化合物，和正控制。受體和放射性配體，在測(cè)試化合物濃度范圍10-10-10-6M內(nèi)，與測(cè)試化合物混合，該混合物在50mMNAKPO4(PH7.5)25攝氏度條件下進(jìn)行60分鐘。該反應(yīng)在玻璃纖維過(guò)濾器快速真空抽濾條件下終止。測(cè)量該過(guò)濾器捕捉的輻射水平，并與控制值比較，以查明給定測(cè)試化合物與H1結(jié)合點(diǎn)之間的交互作用。
對(duì)于蕈毒堿評(píng)估，受體得自一個(gè)在CHO細(xì)胞中表達(dá)的人類重組受體(PerkinElmer，Inc.Wellesley，MA)。采用得放射性配體是[3H]吡拉明，N-甲基氯(80-100Ci/nmol)，(-)-甲基東莨菪堿溴1.0μM，用做非特異決定簇，參照化合物，和正控制。孵化后，該反應(yīng)在玻璃纖維過(guò)濾器快速真空抽濾條件下終止。確定該過(guò)濾器捕捉的被取代的放射配體的放射性，并與控制值比較，以查明給定測(cè)試化合物與各自配體之間的交互作用。
對(duì)于M1受體評(píng)估，Bmax(受體數(shù)目)是4.2pmol/mg蛋白質(zhì)，受體的KD(結(jié)合親和性)是0.05nM。最終配體濃度為0.5nM，(-)甲基東莨菪堿溴的Ki是0.09nM。受體和放射性配體，在測(cè)試化合物濃度范圍10-12-10-5M內(nèi)，與測(cè)試化合物于25攝氏度在Dulbecco′s磷酸緩沖鹽(PBS)中混合60分鐘，然后采用前述操作。
對(duì)于M2受體評(píng)估，Bmax(受體數(shù)目)是2.1pmol/mg蛋白質(zhì)，受體的KD(結(jié)合親和性)是0.29nM。最終配體濃度為0.5nM，(-)甲基東莨菪堿溴的Ki是0.3nM。受體和放射性配體，在測(cè)試化合物濃度范圍10-12-10-5M內(nèi)，與測(cè)試化合物于25攝氏度在Dulbecco′s磷酸緩沖鹽(PBS)中混合60分鐘，然后采用前述操作。
對(duì)于M3受體評(píng)估，Bmax(受體數(shù)目)是4.0pmol/mg蛋白質(zhì)，受體的KD(結(jié)合親和性)是0.14nM。最終配體濃度為0.2nM，(-)甲基東莨菪堿溴的Ki是0.3nM。受體和放射性配體，在測(cè)試化合物濃度范圍10-12-10-5M內(nèi)，與測(cè)試化合物于25攝氏度在包含10mM氯化鎂、1mM EDTA的50mM TRIS-HCL(PH7.4)中混合60分鐘，然后采用前述操作。
腺苷嘌呤A1結(jié)合評(píng)估按照已公開(kāi)的程序進(jìn)行，參見(jiàn)Bruns，etal.，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol，335(1)59-63(1987)，具有一些改進(jìn)；和Ferlany，et al.Drug Dev.Res.985-93(1986)。
腺苷嘌呤A2結(jié)合評(píng)估按照已公開(kāi)的程序進(jìn)行，參見(jiàn)Jarvis，etal.，J.Pharmacol.Exper.Ther.251(3)888-93(1989)具有一些改進(jìn)；和Bruns，et al.，MoI.Pharmacol.29(4)331-46(1986)具有一些改進(jìn)。
根據(jù)下列文獻(xiàn)公開(kāi)的方法進(jìn)行多巴胺D1(人源重組)。參見(jiàn)，例如，Jarvie，et al.J.ReceptRes.，13(1-4)573-90(1993)；和Billard，et al.Life Sciences，35(18)1885-93(1984)，具有一些改進(jìn)。
根據(jù)下列文獻(xiàn)公開(kāi)的方法進(jìn)行多巴胺D1(人源重組)。參見(jiàn)，例如，Jarvie，et al.J.ReceptRes.，13(1-4)573-90(1993)；和Gundlach，et al.Life Sciences，35(19)1981-8(1984)with modifications具有一些改進(jìn)。
與H1的結(jié)合可以看作該化合物期望的睡眠誘導(dǎo)性質(zhì)的表現(xiàn)。與蕈毒堿受體的結(jié)合表現(xiàn)出非特異結(jié)合，表明了抗膽堿能的性質(zhì)這可能導(dǎo)致不期望的副作用，例如，許多已知的抗組胺副作用，例如，視覺(jué)模糊，口干，便秘，小便異常，暈眩，焦慮等類似的。相對(duì)于對(duì)H1受體結(jié)合，該化合物與M1-M3受體的結(jié)合的降低，說(shuō)明這種化合物對(duì)組胺受體比對(duì)蕈毒堿受體有更高的特異性。而且，對(duì)組胺受體有高特異性的藥物將具有低的抗乙酰膽堿副作用。
表8表明了對(duì)H1和蕈毒堿受體的抑制常數(shù)Ki，單位是nM。可以看出本發(fā)明公開(kāi)的化合物對(duì)H1受體比蕈毒堿受體有高的特異性。因此，本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以預(yù)期能顯示出睡眠誘導(dǎo)的性質(zhì)并有關(guān)蕈毒堿受體抑制的副作用非常有限。
表8對(duì)H1組胺受體的特異性

111.5 in rat，23.7 in human；2 58.8 in rat，31.7 in human；32730 in rat
實(shí)施例6洛沙平類似物下面的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)是，使用無(wú)房室方法和合適的驗(yàn)證藥代動(dòng)力學(xué)軟件(例如，WinNonlin Professional)得到的修正的抗組胺化合物在個(gè)體血漿內(nèi)的濃度來(lái)計(jì)算的。被報(bào)告為BLQ的濃度值被指定為零。如果濃度數(shù)據(jù)可以得到，如果可能的話，進(jìn)行期間之間的過(guò)渡計(jì)算(non-QC.d data)。劑量的增加并不依賴于藥代動(dòng)力學(xué)的計(jì)算。
統(tǒng)計(jì)描述，包括平均值，標(biāo)準(zhǔn)誤差，變異系數(shù)，幾何平均值，中間數(shù)，極小值和極大值，針對(duì)每一個(gè)劑量組的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行上述計(jì)算。針對(duì)每一個(gè)劑量水平，進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax這樣的統(tǒng)計(jì)描述。此外，也提供平均值和半數(shù)濃度VS時(shí)間的曲線圖。
治療研究后的劑量比例，通過(guò)分析進(jìn)行了自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的變量AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax來(lái)測(cè)定，使用線性模型包括自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的劑量作為相關(guān)變量。如果的相關(guān)變量斜率的95％的置信區(qū)間包含數(shù)值1，則劑量比例可被總結(jié)得到。AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax的劑量線性關(guān)系也可用一個(gè)線性模型研究，參見(jiàn)插入原文第130頁(yè)第19-21行文獻(xiàn)名。標(biāo)稱樣本收集時(shí)間被用于計(jì)算，除非實(shí)際的樣本時(shí)間落在了特定治療可接受的時(shí)間范圍內(nèi)。下列參數(shù)被評(píng)估。
Cmax最大血漿濃度Tmax到達(dá)最大濃度的時(shí)間Cmax和Tmax從濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)直接得到AUC0-t血漿濃度-時(shí)間曲線從時(shí)間9到可測(cè)量濃度的最后時(shí)間點(diǎn)之下的區(qū)域，用線性梯形法評(píng)估AUC0-00血漿濃度-時(shí)間曲線外推到無(wú)限大，曲線下的區(qū)域，用以下公式計(jì)算AUC0-00＝AUC0-1+C0/λ0其中Ct是血漿中的最后可測(cè)量濃度，λz是在終端消除階段，使用對(duì)數(shù)-線性回歸估算的終端階段消除速率常數(shù)。計(jì)算λz使用的點(diǎn)的數(shù)目，取決于描述終端階段的數(shù)據(jù)的視覺(jué)信息。至少，可測(cè)量值的最后三個(gè)時(shí)間點(diǎn)用于計(jì)算λz。計(jì)算nλz使用的點(diǎn)的數(shù)目，基于得自描述終端消除階段時(shí)間點(diǎn)的最佳相關(guān)(r2校正)。線性回歸的r2校正值被認(rèn)為精確限定了終端消除階段如果該值大于0.7。
T1/2消除半衰期，被In(2)λz決定。
CL全身清除；用靜脈注射藥劑或注射液，用以下公式計(jì)算CL＝Dose/AUC0-00 Report CL/F其中F＝絕對(duì)生物利用度，針對(duì)其他所有給藥方式V2所有給藥方式的分散體積，用以下公式計(jì)算Vz＝CLλz CL/F用于計(jì)算血管外給藥時(shí)的V2/F使用WinNonlin Professional Edition(Pharsight Corporation，Version 3.3 or4.1)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。統(tǒng)計(jì)描述例如平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差用Microsoft Excel(Version 8.0e)
測(cè)試化合物在冷藏的猴子和人類肝細(xì)胞的新陳代謝，評(píng)估如下材料

制備前的預(yù)培養(yǎng)樣品用DMSO稀釋，以制備100μM和10μM的儲(chǔ)備液。通過(guò)向1升乙腈(在室溫下存儲(chǔ)3個(gè)月)中加入1毫升的蟻酸，制備0.1％的蟻酸的乙腈溶液。10分鐘，60分鐘和120分鐘96坑的淬火盤中，在每個(gè)坑中加入150μL乙腈+0.1％蟻酸。在冰上儲(chǔ)存或冷藏。
然后，肝細(xì)胞被解凍，并且100μL的細(xì)胞懸浮液與100μL0.4％臺(tái)盼藍(lán)溶液置于微量離心管中，輕微倒置混合。少量的細(xì)胞懸浮液(約15μL)被置于血球計(jì)中用蓋玻片蓋住。將血球計(jì)置于顯微鏡平臺(tái)上，調(diào)整焦點(diǎn)和倍率直到可以單個(gè)數(shù)出正方形填滿整個(gè)區(qū)域。在血球計(jì)四個(gè)外角分割成的正方形中的細(xì)胞數(shù)目被計(jì)算。可視的細(xì)胞是乳白色的，圓形的，以及黑色的外邊線。不可視的細(xì)胞是暗的、不透明的。
可視細(xì)胞數(shù)的百分比的計(jì)算方法是將可視的細(xì)胞數(shù)除以總細(xì)胞數(shù)再乘以100。
可視細(xì)胞密度和總可視細(xì)胞數(shù)目被計(jì)算可視細(xì)胞密度(D)＝可視細(xì)胞數(shù)目(C)×104×f2的Mean 3；可視細(xì)胞的總數(shù)(E)＝D×26(再懸浮體積)。為達(dá)到1×106細(xì)胞/毫升濃度需要加入的附加介質(zhì)的計(jì)算方法 細(xì)胞在室溫下稀釋和儲(chǔ)存培養(yǎng)198μL肝細(xì)胞轉(zhuǎn)入劑量盤的相關(guān)小坑中。剩余的細(xì)胞懸浮液與接近沸騰的水混合并置于一個(gè)合適的容器中，放置5分鐘使細(xì)胞失活(用于非活性控制和標(biāo)準(zhǔn)曲線制備)198μL的非活性肝細(xì)胞轉(zhuǎn)移至控制小坑中，198μL的空白介質(zhì)轉(zhuǎn)移入緩沖控制小坑中。該劑量盤預(yù)培養(yǎng)至少15分鐘。從劑量盤上2μL合適的測(cè)試化合物稀釋溶液開(kāi)始反應(yīng)。該盤在設(shè)置為37攝氏度的培養(yǎng)器中培養(yǎng)10分鐘，然后50μL培養(yǎng)物被轉(zhuǎn)移至記錄淬火盤上，該盤包含150μL乙腈+0.1％蟻酸，并冷藏或置于冰上。60分鐘后，50μL培養(yǎng)物被轉(zhuǎn)移至60記錄淬火盤上，該盤包含150μL乙腈+0.1％蟻酸，并冷藏或置于冰上。120分鐘后，50μL培養(yǎng)物被轉(zhuǎn)移至120記錄淬火盤上，該盤包含150μL乙腈+0.1％蟻酸，并冷藏或置于冰上。剩下的50μL在培養(yǎng)盤上冷凍。試管在～4攝氏度～1400xg下離心分離。在分析盤中100μL上清液用100μL水稀釋，在分析前該盤在零下20攝氏度冷藏。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備在標(biāo)準(zhǔn)制備盤中將2μL的10μM劑量溶液加入198μL的非活性肝細(xì)胞中，制備0.1μM標(biāo)準(zhǔn)樣。向標(biāo)準(zhǔn)淬火盤上加入150μL乙腈+0.1％蟻酸。150μL的0.1μM標(biāo)準(zhǔn)樣轉(zhuǎn)移入標(biāo)準(zhǔn)盤中的一列。75μL非活性肝細(xì)胞加入剩下的小坑中。來(lái)自0.1μM標(biāo)準(zhǔn)樣的75μL轉(zhuǎn)移入該盤上相鄰的小坑中，用滴定的方式混合。繼續(xù)系列的稀釋。75μL從最終標(biāo)準(zhǔn)中移出(包括含有75μL)。這些盤在37攝氏度的條件下培養(yǎng)大約10分鐘。50μL轉(zhuǎn)移入包含150μL乙腈+0.1％蟻酸的標(biāo)準(zhǔn)淬火盤。這些盤與樣本以及與水1∶1稀釋上清液一起離心分離。樣本在零下20攝氏度冷凍。
對(duì)于化合物5，在1μm治療后該肝細(xì)胞保持120分鐘，75.105為靈長(zhǎng)類動(dòng)物以及90.405為人類。
實(shí)施例7洛沙平類似物的臨床評(píng)估人類臨床實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)是收集洛沙平衍生物的效果數(shù)據(jù)。這樣的數(shù)據(jù)包括，例如，臨床表現(xiàn)和身體測(cè)試的癥狀，有害的狀況，實(shí)驗(yàn)安全性(例如，血液學(xué)，血清臨床化學(xué)檢驗(yàn)，尿檢)，身體跡象(例如，血壓，心律，體溫，呼吸頻率)和心電圖(ECG)數(shù)據(jù)。
臨床實(shí)驗(yàn)按照如下進(jìn)行
I主體選擇最少使用18個(gè)主體(9個(gè)一組分成2組)。候選主體符合下列進(jìn)行研究所需的標(biāo)準(zhǔn)·健康的成年男性主體 年齡18-45·體重最少60公斤，在理想體重的15％以內(nèi)(參見(jiàn)成年標(biāo)準(zhǔn)理想表格，Metropolitan Life Company，1983)·臨床非重要檢測(cè)結(jié)果(例如，實(shí)驗(yàn)室檢查分析，疾病史，ECGS，體檢)顯示主體在醫(yī)學(xué)上健康符合下列條件之一的候選主體不滿足進(jìn)行研究的要求·以前患過(guò)或正患有心血管、肺部、肝、腎、血液、胃腸、內(nèi)分泌、免疫的、皮膚的、神經(jīng)的、精神的疾病。
·以前患過(guò)或正患有睡眠障礙·研究前90天內(nèi)，患有需要H1受體拮抗治療(例如，特非那定，阿司咪唑)的慢性或季節(jié)性過(guò)敏·2年內(nèi)有酗酒或藥物濫用史·研究前90天內(nèi)用過(guò)煙草或尼古丁·已知的對(duì)研究藥物和可能用到的輔劑(Captisol；sodiumsaccharin，F(xiàn).C.C.；glycerin，U.S.P.；orange flavor；methylcellulose 400centipoise，U.S.P.；opurified water)以及相關(guān)化合物的超敏性或特異體質(zhì)。
·研究前90天捐獻(xiàn)過(guò)血液(標(biāo)準(zhǔn)獻(xiàn)血量或更多)或血液產(chǎn)品·在第一劑量之前90天內(nèi)進(jìn)行其他臨床試驗(yàn)·曾患有或正患有任何能影響藥物吸收、代謝、分散或排泄的疾病、疾病狀態(tài)或外傷·在研究前30天內(nèi)體重減輕或增加(±10％)·在研究前30天內(nèi)規(guī)律性的過(guò)量消耗(例如每天服用了不需要的)含咖啡因的飲料·任何在Investigator或Sponsor觀點(diǎn)中被認(rèn)為不適合做此研究的情況·在使用任何之前或伴隨的禁止的治療每一個(gè)接受本發(fā)明研究檢測(cè)評(píng)估，滿足所有的合格標(biāo)準(zhǔn)，被接受并編號(hào)，接受設(shè)定劑量的修飾的抗組胺劑或隨機(jī)的安慰劑。該隨機(jī)順序只對(duì)那些制備了這些藥物的臨床藥劑人員知道，實(shí)驗(yàn)主體、分析者、負(fù)責(zé)檢測(cè)者和負(fù)面影響的評(píng)估者都不知道。
根據(jù)Principal Investigator由于以下原因，主體可從該研究中撤出·第二次出現(xiàn)主要主要排除標(biāo)準(zhǔn)·為保護(hù)它們的健康·負(fù)面影響
·收集血液出現(xiàn)困難·保護(hù)研究的完整性·未按實(shí)驗(yàn)計(jì)劃執(zhí)行·與研究方向不一致臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告包括了退出的主體和退出的詳細(xì)原因。在研究完成之前退出的所有主體也完成所有的研究步驟。由于任何反面跡象(不管嚴(yán)重還是不嚴(yán)重)或臨床非正常的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試值而退出的主體被Ivestigator或醫(yī)師檢測(cè)，并被治療，直到所有的癥狀或值回復(fù)到被Ivestigator認(rèn)為正?；蚩山邮艿乃?。
II研究限制沒(méi)有采用處方或相反的藥物處理(包括草藥制品)的主體在7天的期間內(nèi)完成該研究直到藥代動(dòng)力學(xué)樣品期間的最后一個(gè)樣品被收集。此外，食物和飲料包含下面成分的將被禁止·甲基黃嘌呤任何一個(gè)給藥之前的72小時(shí)和以及在整個(gè)樣本收集期間，例如，咖啡因飲料或等同物(例如，巧克力板)被禁止。
·酒精任何一個(gè)給藥之前的72小時(shí)和以及在整個(gè)樣本收集期間。
在研究前30天期間接受的任何醫(yī)藥治療都被記錄。任何研究前90天針對(duì)慢性和季節(jié)性敏感癥的醫(yī)藥治療都被記錄。
測(cè)試前的主體檢測(cè)Informed Consent Form在檢測(cè)前給藥。在給藥前14天，治療歷史和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，包括姓名、性別、年齡、種族、體重(kg)、身高(cm)、酒精使用和煙草使用，都被記錄。每一個(gè)主體都接受體檢，包括全部生命征、12-leadECG，和實(shí)驗(yàn)室特異性檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)室測(cè)試包括下述a)血液學(xué)包括血色素，MCV，紅細(xì)胞數(shù)目，血細(xì)胞比容，MCHC，與血小板數(shù)目不同的白血球數(shù)目和MCH；b)血液化學(xué)包括酒精，白蛋白，ALT(SGOT)，肌氨酸酐，堿性磷酸酶，特異比重，總膽紅素，肌氨酸磷酸激酶(CPK)，鈉鹽，尿酸，AST(SGOT)和甘油三酸酯。
尿檢包括外觀和顏色，葡萄糖，亞硝酸根，PH，酮，尿膽素原，特異比重，總膽紅素，白細(xì)胞，蛋白質(zhì)和血；其他的檢測(cè)包括HIV，尿藥檢測(cè)，HbsAg，大麻，HCV，benzodiasepine，HCV，安非他明，肝炎A(1gM)，鴉片制劑，酒精，可卡因和菸草素。
主體管理直到完成24-小時(shí)給藥后事件，主體在給藥前留宿36個(gè)小時(shí)。他們?cè)谧詈笠淮谓o藥后或在提前退出一周將返回進(jìn)行后續(xù)的觀察。
在給藥后的4個(gè)小時(shí)，主體將半躺在床上。然而，負(fù)面情況隨時(shí)可以出現(xiàn)，主體被置于一個(gè)合適的位置或允許他們?cè)谟覀?cè)躺下。在被禁閉的期間的任何時(shí)間主體都不能介入任何艱苦的活動(dòng)。
在第一天和第二天提供標(biāo)準(zhǔn)餐。在第一天，主體被要求最少給藥前最少過(guò)夜10小時(shí)以及給藥后4小時(shí)禁食。然而，如果在第2組Period3中使用了給藥前為進(jìn)食后狀態(tài)，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)高脂肪食物將在給藥前30分鐘提供。在這種情況下，該高脂早餐(例如，大約50％卡路里來(lái)自脂肪)包含兩個(gè)涂上黃油的雞蛋，兩條熏肉，兩片涂上黃油的面包，四盎司灰馬鈴薯雜拌猜，八盎司牛奶。在禁閉期間，包含咖啡因或同等物(例如，巧克力板)的食品和飲料被禁止。
從給藥前2小時(shí)到給藥后2小時(shí)被禁止飲水。在其他時(shí)間允許飲水。在給藥后大約4和9小時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)餐，以及其后適合的時(shí)間。
III給藥根據(jù)劑量順序隨機(jī)化表格給每個(gè)劑量(分配的)組，在確定好的期間向主體給藥。主體接受的確定劑量藥物在一個(gè)玻璃劑量杯中，在每個(gè)劑量組，所有的劑量，活性的和安慰劑，都在同樣的體積下給藥，以保持都不知情。主體被指示完全服下藥劑。
在給藥時(shí)提供總量240毫升的水。向空劑量杯中加入預(yù)先設(shè)定一部分水(根據(jù)給藥劑#量)，攪拌澄清，被主體服下。這一過(guò)程重復(fù)兩次，剩下的水被主體喝下。
第一個(gè)人用劑量的起始劑量取決于該臨床研究的整體毒性和安全性。人到大鼠的等體積表面區(qū)域轉(zhuǎn)換是1/6(插入原文第137頁(yè)第9行括號(hào)內(nèi)文獻(xiàn)名)。按照NOAEL的大鼠30mg/kg/天和體表面積等量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)一個(gè)60公斤的人等量劑量是300毫克/天(1/6×30mg/kg/day×[rat NOAEL]×60kg)。按照NOAEL的大鼠的劑量(30mg/kg/天)，劑量3毫克大約是NOAEL大鼠劑量的約1/10。在NOAEL大鼠劑量的最大允許劑量是160mg。
如果一個(gè)有限毒性(根據(jù)修正的WHO Common ToxicityCriteria-Appendix I等級(jí)范圍的第三、四等級(jí))的劑量，被看作與被研究的治療有關(guān)，出現(xiàn)在任意劑量水平6個(gè)主體中的任意2個(gè)中，劑量增加就被停止，之前的劑量就被認(rèn)為是最大毒性劑量(MTD)。
如果在任意以劑量水平的主體經(jīng)歷劑量有限毒性，PrincipalInvestigator(咨詢Sponsor)決定，使用良好的醫(yī)療判斷，是否按照計(jì)劃進(jìn)行下一劑量水平的測(cè)試，或者下一劑量水平比原計(jì)劃低。此外，如果由于持續(xù)的用藥出現(xiàn)安全或毒性問(wèn)題變得明顯(例如，不必到達(dá)3級(jí)或4級(jí))，表明逐漸升高的過(guò)程需要更慢，則原定的計(jì)劃劑量可被中間劑量代替。
只有，根據(jù)Principal Investigator的觀點(diǎn)，在之前的低劑量測(cè)試中足夠的安全和可承受性被證明，升高劑量才被允許。在所有的情況下，Principal Investigator使用良好的臨床判斷，基于相關(guān)該主體安全的所有的因素進(jìn)行評(píng)估，來(lái)決定是否調(diào)整劑量或停止研究。
Principal Investigator審查初始數(shù)據(jù)(例如，體檢數(shù)據(jù)，生命征，問(wèn)卷，和臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果(例如，血液化學(xué)，血液學(xué)，尿檢和尿液藥物檢測(cè)))，來(lái)確定自檢測(cè)以來(lái)或之前階段的臨床重要變化。在這一評(píng)估的基礎(chǔ)上，Principal Investigator確定該主體是否被給藥或退出研究。
IV臨床觀察在每一個(gè)給藥開(kāi)始和接下來(lái)的24小時(shí)，最后一次給藥后的一周，或在退出前，血液檢測(cè)、血液化學(xué)檢測(cè)和尿檢被進(jìn)行。血樣(大約7毫升)從靜脈留置管收集入真空玻璃試管中，該真空玻璃試管包含預(yù)先置入的肝素鈉，分別在給藥0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12、18和24小時(shí)之后。在給藥前和每一個(gè)間期中間的0-8小時(shí)收集尿樣。在間斷中取得的樣本不作為樣本池。每一個(gè)空白被考慮為一個(gè)樣本?？瞻状螖?shù)是隨意的，不是事先安排好的(例外是給要前空白和間期的末尾8小時(shí))。
在這些檢測(cè)期間生命征被檢測(cè)。當(dāng)生命征的檢測(cè)時(shí)間和ECG一致的時(shí)候，生命征在ECG前10分鐘檢測(cè)。當(dāng)生命征的檢測(cè)時(shí)間與抽血或抽血和ECG一致的時(shí)候，生命征在抽血前10分鐘檢測(cè)。呼吸和體溫在開(kāi)始時(shí)，每次給藥后24小時(shí)，和最后一次給藥后一周，或退出前，檢測(cè)。在采用半躺姿勢(shì)后的最少5分鐘，進(jìn)行單獨(dú)的血壓和心律測(cè)試。在研究期間進(jìn)行測(cè)試被AVS機(jī)器監(jiān)視，在最初；0(給藥前)，給藥后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12、18和24小時(shí)；和最后一次給藥后一周，和提前退出前。對(duì)于心律測(cè)試，每分鐘大于100，則在兩分鐘后重測(cè)一次。在第一天，給藥前大約24小時(shí)，血壓和心律測(cè)試3次，間隔2分鐘，如前述描述的。
針對(duì)每一個(gè)主體進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的12-lead ECG測(cè)試，在第一天，時(shí)間與第一天給藥前1小時(shí)，給藥后1，1.5，2，3，4，和6小時(shí)一致。如果被認(rèn)為需要，那在其他時(shí)間也可進(jìn)行額外的ECG測(cè)試。所有的12-lead ECG記錄10秒。針對(duì)所有主體的ECGs的時(shí)間和記錄技術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)化的。Principal Investigator估計(jì)PR，QRS，QT和QTc間斷。當(dāng)ECGs測(cè)試的時(shí)間與抽血的時(shí)間一致，則ECG將被在抽血后進(jìn)行。
醫(yī)師檢查每一個(gè)測(cè)試中的對(duì)像，在開(kāi)始時(shí)，每次給藥后24小時(shí)，終止給藥后一周，或在退出給藥前。如果被認(rèn)為需要，在其他時(shí)間可進(jìn)行附加的檢查。在給藥前1小時(shí)和給藥后1，2，6和24小時(shí)進(jìn)行的生命征(在這些時(shí)間，生命征測(cè)試預(yù)定在抽血10分鐘前進(jìn)行)測(cè)試在之前，這些主體被進(jìn)行視覺(jué)模擬評(píng)分，并在Very Sleppy和Alert/Wide Awake之間被要求沿著一條100mm的線畫一條直線，這最好的描述了他們的當(dāng)時(shí)的機(jī)敏程度。
這些主體被指導(dǎo)告知在試驗(yàn)期間，通知醫(yī)師和醫(yī)務(wù)人員任何負(fù)面情況和并發(fā)的癥狀。此外，在給藥前，給藥2，4，8和24小時(shí)后，最后一次給藥后一周，或退出前，進(jìn)行關(guān)于負(fù)面情況的專門詢問(wèn)。詢問(wèn)時(shí)在一種非特別的狀態(tài)下進(jìn)行的，防止引起偏見(jiàn)。
任何出現(xiàn)了任何負(fù)面情況(不管嚴(yán)不嚴(yán)重)或出現(xiàn)了臨床顯著非正常實(shí)驗(yàn)室測(cè)試值的主體，都被Investigator或一個(gè)監(jiān)視醫(yī)師評(píng)估，并被治療直到這些癥狀或值，被Investigator確定，返回正常或可接受的水平。一個(gè)醫(yī)師，不管是在當(dāng)場(chǎng)還是附近的醫(yī)院急診室，管理任何嚴(yán)重負(fù)面情況的治療。合適的醫(yī)療測(cè)試和檢測(cè)以記錄這些情況的解決。結(jié)果被分類，例如，解決，提高，不變，嚴(yán)重，致命或未知(未能繼續(xù)探究)。
V.報(bào)告所有在試驗(yàn)期間出現(xiàn)的負(fù)面情況都被記錄。負(fù)面情況按照MedDRA(4.1版)編號(hào)。一種負(fù)面情況/經(jīng)歷(AE)在患者或臨床觀察主體中出現(xiàn)的不應(yīng)當(dāng)?shù)尼t(yī)療狀況，該患者或主體被施加藥學(xué)產(chǎn)品，這種狀況與該治療(ICH/WHO)并不必然有常見(jiàn)的關(guān)系。因此，負(fù)面狀況(AE)是，任何不期望的和預(yù)料之外的跡象，(包括，例如，一個(gè)非正常的實(shí)驗(yàn)結(jié)果)，癥狀，或疾病，短暫的與某種醫(yī)療產(chǎn)品的使用相關(guān)，不管是否被認(rèn)為與該醫(yī)療產(chǎn)品相關(guān)(ICH/WHO)。
Investigator審查每一個(gè)情況和估計(jì)其與藥物治療的關(guān)系(例如，不相關(guān)，不可能，有可能，差不多，幾乎確定)。報(bào)告的每一個(gè)情況或癥狀按照三種嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)評(píng)級(jí)(輕微，中等，或嚴(yán)重)以及發(fā)生的日期和時(shí)間，與給藥劑量、期間的時(shí)間關(guān)系，每一個(gè)情況的結(jié)果被記錄。下述嚴(yán)重比率的定義被使用(1)輕微，該負(fù)面情況容易忍受和并不影響日?；顒?dòng)；(2)中等該負(fù)面情況干擾日常生活，但是主體仍能保持功能；(3)嚴(yán)重該負(fù)面情況不能忍受并需要治療干預(yù)。
如果任何上述負(fù)面狀況嚴(yán)重，則進(jìn)行特殊程序。所有嚴(yán)重的負(fù)面情況在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給Sponsor，并在48小時(shí)內(nèi)給出書面報(bào)告，不管該負(fù)面狀況是否與該藥物相關(guān)。
一種嚴(yán)重的負(fù)面狀況(SAE)是任何困難的醫(yī)療狀況，在任何劑量下，導(dǎo)致死亡，是威脅到生命的，導(dǎo)致永久殘疾或或失去能力，需要病人住院治療，延長(zhǎng)病人住院治療時(shí)間，先天異常，可能使主體處于危險(xiǎn)中或可能需要干涉以阻止一個(gè)或一個(gè)以上上述的其他結(jié)果。
VI藥代動(dòng)力學(xué)下面的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)是，使用無(wú)房室方法和合適的驗(yàn)證藥代動(dòng)力學(xué)軟件(例如，WinNonlin Professional)得到的修正的抗組胺化合物在個(gè)體血漿內(nèi)的濃度來(lái)計(jì)算的。被報(bào)告為BLQ的濃度值被指定為零。如果濃度數(shù)據(jù)可以得到，如果可能的話，進(jìn)行期間之間的過(guò)渡計(jì)算(non-QC.d data)。劑量的增加并不依賴于藥代動(dòng)力學(xué)的計(jì)算。
統(tǒng)計(jì)描述，包括平均值，標(biāo)準(zhǔn)誤差，變異系數(shù)，幾何平均值，中間數(shù)，極小值和極大值，針對(duì)每一個(gè)劑量組的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行上述計(jì)算。針對(duì)每一個(gè)劑量水平，進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax這樣的統(tǒng)計(jì)描述。此外，也提供平均值和半數(shù)濃度VS時(shí)間的曲線圖。
治療研究后的劑量比例，通過(guò)分析進(jìn)行了自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的變量AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax來(lái)測(cè)定，使用線性模型包括自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的劑量作為相關(guān)變量。如果的相關(guān)變量斜率的95％的置信區(qū)間包含數(shù)值1，則劑量比例可被總結(jié)得到。AUC(0-t)，AUC(0-inf)，和Cmax的劑量線性關(guān)系也可用一個(gè)線性模型研究。
VII安全性評(píng)估一個(gè)次要主體治療-急性負(fù)面情況數(shù)據(jù)表提供，包括逐字術(shù)語(yǔ)，優(yōu)選術(shù)語(yǔ)，治療，嚴(yán)重程度，和與治療的關(guān)系。
出現(xiàn)負(fù)面狀況的主體的數(shù)目和負(fù)面情況的數(shù)目使用頻度計(jì)數(shù)按劑量水平總結(jié)。
安全性數(shù)據(jù)包括實(shí)驗(yàn)室評(píng)估和生命征評(píng)估，按劑量水平和收集時(shí)間，進(jìn)行總結(jié)。為得到數(shù)量安全性數(shù)據(jù)計(jì)算統(tǒng)計(jì)描述，頻度數(shù)據(jù)按照安全性數(shù)據(jù)分類。此外，從基準(zhǔn)線表格的主要變化為生命征被列出，一個(gè)描述了正常范圍替代的替換表為臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果提供。
ECG結(jié)果按正常和非正常兩組，根據(jù)劑量組和采集時(shí)間使用頻度，進(jìn)行總結(jié)。對(duì)PR，QRS，QT和QTc間斷進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。
體檢中的變化在下一個(gè)報(bào)告的最終描述。
心律數(shù)據(jù)，按照治療組和時(shí)間點(diǎn)，使用統(tǒng)計(jì)描述，進(jìn)行總結(jié)，由于個(gè)體會(huì)從基準(zhǔn)值變化。從基準(zhǔn)值的主要變化結(jié)果，用于比較每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)上活性劑量組和安慰劑。從六個(gè)完成的主體的給藥前水平可以提供80％的把握度對(duì)探測(cè)每分鐘20下的差異。對(duì)每一個(gè)周期后進(jìn)行中期分析。
VIII功效評(píng)估VAS鎮(zhèn)靜數(shù)據(jù)，由每一個(gè)劑量水平的收集時(shí)間點(diǎn)，使用統(tǒng)計(jì)描述來(lái)總結(jié)。
實(shí)施例8洛沙平類似物的臨床前評(píng)估在進(jìn)行化合物人類臨床測(cè)試之前，進(jìn)行臨床預(yù)評(píng)估測(cè)試。臨床預(yù)評(píng)估包括下述測(cè)試i臨床前吸收、分散、代謝和排泄將本化合物施加給大鼠、狗和獼猴，劑量為約3mg/kg口服或靜脈注射。收集所有動(dòng)物的血樣以進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。測(cè)量大鼠、狗和獼猴體內(nèi)的Tmax和半衰期(小時(shí)計(jì))。大鼠和人類血液中的蛋白質(zhì)結(jié)合百分比也被測(cè)量。
收集口服給藥后的大鼠大腦以確定本發(fā)明的藥物的大腦水平。
細(xì)胞色素P450抑制在活體外研究。此外，測(cè)定每一個(gè)化合物的大鼠、狗、猴和人類肝細(xì)胞培養(yǎng)液的體外代謝率。
ii強(qiáng)心劑作用集中在基本的毒物學(xué)病理研究中，該實(shí)驗(yàn)的臨床樣本相是QT間期變長(zhǎng)。從以往經(jīng)驗(yàn)看，H1拮抗與這一效果相關(guān)。在很少情況下，QT變長(zhǎng)可能導(dǎo)致威脅生命的心臟心律失常。預(yù)測(cè)一個(gè)化合物是否導(dǎo)致QT變長(zhǎng)最好的體外實(shí)驗(yàn)是，hERG結(jié)合評(píng)估，這是最好可選擇的研究一個(gè)化合物導(dǎo)致這一效果的潛能的體系。人類hERG通道，轉(zhuǎn)染至一個(gè)穩(wěn)定的細(xì)胞系，研究心電圖，并報(bào)告對(duì)通道電流的抑制。
確定一個(gè)化合物是否能產(chǎn)生QT間期變化，該化合物在遙感的畢爾格犬中研究。這些狗被植入連續(xù)監(jiān)測(cè)ECG和動(dòng)脈血壓的裝置。這些狗(分為4組)在拉丁方交叉設(shè)計(jì)方式下被研究，每個(gè)狗得到3種不同的劑量和一個(gè)安慰劑。對(duì)劑量0.3，1，3，10和30mg/kg研究2次。
iii急性鼠實(shí)驗(yàn)本研究的目的是評(píng)估毒性，和當(dāng)以口服方式向大鼠給藥時(shí)候測(cè)試物質(zhì)的最大忍受劑量(MTD)。雄性CrlCD？(SD)IGS BR大鼠(3個(gè)/組)被分為5組。在給藥開(kāi)始時(shí)，動(dòng)物的情況是最少7周大、體重范圍在172-206克。每個(gè)組接受包含本發(fā)明化合物的制劑每天一次接連5天，劑量為50，100，150，200或250mg/kg中的一個(gè)。在第六天所有活下來(lái)的動(dòng)物被殺死。對(duì)毒性的評(píng)估基于死亡率、臨床觀測(cè)、和體重?cái)?shù)據(jù)。
iv急性狗實(shí)驗(yàn)本研究的目的是評(píng)估毒性，和當(dāng)以口服方式向狗給藥時(shí)候測(cè)試物質(zhì)的最大忍受劑量(MTD)。兩個(gè)雄性純種畢爾格犬用于這以研究。在給藥開(kāi)始時(shí)，動(dòng)物的情況是最少6個(gè)月大、體重范圍在8.0-10.9公斤。這些狗接受包含本發(fā)明化合物的制劑每天一次接連5天，劑量逐漸增多，25，50或75mg/kg。
這些狗在給藥后0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，和2.0小時(shí)±5分鐘，和4，6，8和24小時(shí)±5分鐘，時(shí)被觀察。在第一天到第六天都被稱重。
在給藥前，以及第5天給藥劑量40mg/kg的給藥后第1.4和24小時(shí)，測(cè)量心電圖和血壓。
在觀察的范圍和臨床癥狀的嚴(yán)重性基礎(chǔ)上，該化合物的MTD被計(jì)算。
v14-天大鼠研究與恢復(fù)研究這一研究的目的是，在以口服方式向大鼠給藥至少14天的時(shí)，評(píng)估本化合物的毒性，和評(píng)估可逆性，持續(xù)性，或在長(zhǎng)達(dá)14天的恢復(fù)期后任何延遲出現(xiàn)的效果。
雄性和雌性CrlCD(SD)IGS BR大鼠被分為七組，其中四個(gè)主研究組和三組用于毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究。每個(gè)組接受包含0.25％甲基纖維素的制劑，400cps在200mM乙酸緩沖液中，或10，30，或150毫克測(cè)試化合物/kg體重(mg/kg/天)，制劑的體積5mL/kg。
對(duì)毒性的評(píng)估基于死亡率，臨床和眼科觀察，體重，食物消耗，臨床病理學(xué)，器官重量，和肉眼或顯微鏡觀察結(jié)果。收集血樣用于毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究。
具有恢復(fù)期的14-天狗研究在以口服管飼(階段1)或膠囊(階段2)方式每天向狗給藥至少14天，確定本發(fā)明化合物的毒性和毒物代謝動(dòng)力學(xué)。可逆性，持續(xù)性，或在7天(階段1)或14天(階段2)的恢復(fù)期后任何延遲出現(xiàn)的可被觀察到的效果，也被評(píng)估。3，10，30和70mg/kg/天的劑量被研究。所有階段1和階段2的狗都存活直到按照時(shí)間表被殺死。
以上化合物和方案在本發(fā)明洛沙平化合物的臨床前評(píng)估中有用。
實(shí)施例9鎮(zhèn)痛性質(zhì)評(píng)估洛沙平類似物在口服給藥后的鎮(zhèn)痛性質(zhì)被分析。鎮(zhèn)痛性質(zhì)通過(guò)大鼠和小鼠中的腰部痙攣測(cè)試評(píng)估。也使用小鼠尾夾測(cè)試和大鼠擊尾實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估鎮(zhèn)痛性質(zhì)。大鼠Randall-Selitto測(cè)試和比較，與輔劑控制組同時(shí)進(jìn)行。參照化合物ASA(乙酰水楊酸)和嗎啡也被包括在比較中。
尾夾測(cè)試和擊尾實(shí)驗(yàn)為被測(cè)試化合物的中樞鎮(zhèn)痛性質(zhì)提供了有用的信息。Randall-Selitto測(cè)試為化合物的疼痛過(guò)敏狀態(tài)提供信息，腰部痙攣測(cè)試為被測(cè)試化合物的周圍鎮(zhèn)痛性質(zhì)提供了信息。測(cè)試化合物通過(guò)口服管飼的方式給藥，這是預(yù)期的臨床給藥路線。采用的劑量水平預(yù)期包含有效劑量并足夠安全。
測(cè)試物質(zhì)，參照化合物和刺激物制劑所有的制劑按劑量每天制備。測(cè)試物質(zhì)按最大所需濃度以0.25％(w/v)MC制備。更低的劑量通過(guò)將最高濃度使用0.25％(w/v)MC系列稀釋得到。參照化合物，乙酰水楊酸，在0.25％(w/v)MC中按所需濃度配制制劑。Brewer’s yeast在水中按所需濃度制成注射用制劑。乙酸用水稀釋用于注射，以提供給藥所需的濃度。
劑量水平以測(cè)試化合物的量表達(dá)，參照化合物/刺激物，不管純度和活性成分。
動(dòng)物充足數(shù)目的雄性CrlCD(SD)IGS BR鼠和Wistar大鼠來(lái)自Charles River(UK)Ltd.，Margate，Kent.到達(dá)時(shí)，這些鼠大約4周大，重量在18和22克之間。大鼠大約5周大，重量在150和170克之間。這些動(dòng)物在研究開(kāi)始時(shí)的年齡和體重被記錄在原始數(shù)據(jù)和最終報(bào)告中。
這些動(dòng)物根據(jù)使用的籠子的大小分成合適的組飼養(yǎng)，這些飼養(yǎng)籠符合在Scientific Procedure Act中使用的Code of Practice關(guān)于圈養(yǎng)和照顧動(dòng)物的規(guī)定。(Home Office Animals ScientificProcedure Act 1986)。寢具使用干凈的Aspen薄木片制成(Datesand Ltd，Manchester UK)。針對(duì)特定污染物分析寢具，結(jié)果記錄于Covance。使用前對(duì)籠子進(jìn)行清潔和干燥。為豐富環(huán)境，放入白楊木咀嚼塊。常規(guī)的，飼養(yǎng)室保持溫度和相對(duì)濕度保持在可接受的限度內(nèi)(通常分別是19至25攝氏度和40％-70％)。該飼養(yǎng)室在每24小時(shí)循環(huán)中以熒光照射1.2小時(shí)，每小時(shí)至少通風(fēng)換氣15次。
RM1.(E).SQC.(Special Diets Services Ltd.Witham，UnitedKingdom))和水來(lái)自于水龍頭，無(wú)限制的提供，除非以下特別指出。這些經(jīng)過(guò)常規(guī)的針對(duì)具體成分的分析，并未發(fā)現(xiàn)包含任何生物或化學(xué)的導(dǎo)致干擾測(cè)試系統(tǒng)的物質(zhì)。用于研究的治療組在表9中示出
表9處理組

對(duì)于每個(gè)動(dòng)物壓力測(cè)量是從左到右后爪，在施加輔劑、測(cè)試物質(zhì)或參照化合物口服給藥前或口服給藥后30，60，120和240分鐘后。壓力測(cè)量的順序是先左后右。
大鼠腰部痙攣測(cè)試每個(gè)動(dòng)物得到輔劑、測(cè)試物質(zhì)或參照化合物之一的單獨(dú)給藥，通過(guò)口服管飼，恒定劑量在10mg./kg。每個(gè)個(gè)體的劑量基于每個(gè)個(gè)體在給藥當(dāng)天的體重。處理組示于表10。
表10處理組

每個(gè)動(dòng)物口服給藥45分鐘后，腹膜注射1毫升1％乙酸。立即置于個(gè)體觀察室中，在其后的25分鐘出現(xiàn)腰部痙攣的數(shù)目被記錄。
老鼠腰部痙攣測(cè)試每個(gè)動(dòng)物得到輔劑、測(cè)試物質(zhì)或參照化合物之一的單獨(dú)給藥，通過(guò)口服管飼，恒定劑量在10mg./kg。每個(gè)個(gè)體的劑量基于每個(gè)個(gè)體在給藥當(dāng)天的體重。處理組示于表11。
表11處理組

每個(gè)動(dòng)物口服給藥45分鐘后，腹膜注射0.25毫升0.5％乙酸。立即置于個(gè)體觀察室中，在其后的25分鐘出現(xiàn)腰部痙攣的數(shù)目被記錄。
最后步驟在測(cè)試最后，這些動(dòng)物以表1的化合物(例如，例如，在頸部被扭斷后暴露于濃度升高的二氧化碳?xì)怏w中)仁慈地殺死，不解剖丟棄。如果一個(gè)動(dòng)物在研究過(guò)程中表現(xiàn)出任何嚴(yán)重不舒服的跡象，它立即被仁慈地殺死。任何在研究過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)過(guò)早死亡或被殺死的動(dòng)物被解剖研究。在打開(kāi)胸腔和腹腔后，進(jìn)行肉眼觀察，觀察組織在原位的外觀。任何非正常的現(xiàn)象被記錄。
實(shí)施例10酰基磺酰胺化合物的合成酰基磺酰胺化合物40的合成總結(jié)于方案I。這一過(guò)程可以作為?；酋０坊衔飶谋疚闹邢鄳?yīng)的酸開(kāi)始的常規(guī)合成。
在N，N-二甲基苯胺的甲苯溶液存在的條件下，用磷氧氯化物處理三環(huán)10H-二苯[b，f][1，4]氧氮雜卓-11-酮(3)，與過(guò)量的哌嗪反應(yīng)轉(zhuǎn)化為11-哌嗪-1-基-二苯[b，f][1，4]氧氮雜卓(5)。用2-羰基甲氧基2-甲基丙醛還原胺化三環(huán)脒(5)得到烷基化的哌嗪(6)，用硅膠純化。5的甲基酯在乙醇水溶液中水解，然后酸化得到羧酸(7)。與溶于水的碳二亞胺結(jié)合，羧酸(7)轉(zhuǎn)化為?；谆酋０?，溶于二氯甲基和二甲基胺嘧啶的EDCI作為催化劑。酸化結(jié)合產(chǎn)物得到?；酋０坊衔?0(HY-10427)的bis-鹽酸鹽。
其他實(shí)施方案盡管本發(fā)明結(jié)合詳細(xì)的描述進(jìn)行了說(shuō)明，但前面的詳述意在解釋本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍被所附的權(quán)利要求所限定。在所附權(quán)利要求范圍內(nèi)包括其他方面，優(yōu)點(diǎn)，和修飾。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在不超出本發(fā)明權(quán)利要求覆蓋范圍的情況下，在形式和細(xì)節(jié)上可以存在多種變化。
權(quán)利要求
1.調(diào)節(jié)主體睡眠的方法，包括向所需要的主體施以治療有效量的式I的化合物 或其具有藥學(xué)活性的鹽，其中m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X和Y分別是，缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8分別選自H、F、Cl、Br、OH、CH3、CF3、C2-C6直鏈烷基，C3-C6支鏈烷基，C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3，CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基；連接基團(tuán)中的CH2上的任意氫原子可被H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、C2-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基任選取代；R9，R10，R11，和R12分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或R11和R12與它們共同附著的碳原子連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或兩個(gè)不同的碳原子上的取代基連接形成3，4，5，6，或7元環(huán)；Z選自CO2H，CO2R13，CONR14R15，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-環(huán)烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-環(huán)烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-雜芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 和 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分別是氫或低級(jí)烷基，其中該化合物進(jìn)一步具備一下一種或一種以上的性質(zhì)(i)關(guān)于H1受體結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)小于500nM；(ii)對(duì)于選自脫靶M1、M2、M3、M4、D1、D2、α1和α2的脫靶Ki是對(duì)于H1受體的Ki的超過(guò)5倍；(iii)從該化合物施給患者第三小時(shí)，每小時(shí)非REM睡眠的峰值時(shí)間值比55％REM睡眠大；(iv)鞏固睡眠的化合物累積提升的非REM睡眠時(shí)間不少于20分鐘；(v)期間最長(zhǎng)的睡眠周期大于13分鐘；(vi)當(dāng)使用在對(duì)主體給藥所述化合物之前至少24小時(shí)獲得的基線值調(diào)整時(shí)，最長(zhǎng)的睡眠周期大于等于3分鐘；(vii)在絕對(duì)峰值時(shí)平均睡眠周期大于5分鐘；(viii)對(duì)主體施以該化合物并沒(méi)有引起反跳性失眠；(ix)對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有抑制需要的REM睡眠；和(x)對(duì)主體施以該化合物也沒(méi)有不恰當(dāng)?shù)匾种普Ｋ呦嚓P(guān)的活動(dòng)能力；前提是，當(dāng)Z是COOH或COOR13，且R6是氫或鹵素時(shí)，R1-R5和R7-R12不都是氫；更進(jìn)一步，當(dāng)m是零時(shí)，X為缺失。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R6是甲基，甲氧基亞甲基，甲氧基，或羥基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1-R8中至少一個(gè)獨(dú)立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1-R8中至少兩個(gè)獨(dú)立地選自甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R2是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R3是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R7是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中R2和R6分別是，甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中R3和R6分別是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中R3和R7分別是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R9和R10以及它們共同相連的碳原子不存在。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R11和R12都是甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R11和R12與它們共同相連的碳原子形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Z選自COOH，四唑，和C(O)NHSO2-烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該化合物選自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該化合物選自1，12，13，40，61，62，63，70，71，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，和84。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中睡眠調(diào)節(jié)選自，縮短入睡時(shí)間，提高每次睡眠周期平均長(zhǎng)度，和延長(zhǎng)最大睡眠周期長(zhǎng)度。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該睡眠調(diào)節(jié)用于治療睡眠障礙。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中的睡眠障礙選自，晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)，睡眠呼吸暫停癥狀，嗜眠和睡眠過(guò)度。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與其他藥學(xué)上可接受的載體一起形成藥物組合物給藥。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與一種或一種以上其他治療劑聯(lián)合給藥。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中接受治療的主體是人。
23.式I的化合物 或其具有藥學(xué)活性的鹽，其中m，n，o，p，和q分別是，0，1，2，3，4，5，或6中的整數(shù)；X和Y分別是，缺失、O、S、C(O)、SO、或SO2；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8分別選自H、F、Cl、Br、OH、CH3、CF3、C2-C6直鏈烷基，C3-C6支鏈烷基，C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3，CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基；連接基團(tuán)中的CH2上的任意氫原子可被H、F、Cl、Br、OH、CF3、CH3、C2-C6直鏈烷基、C3-C6支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7雜環(huán)基、OCH3、OCF3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、C1-C6羥烷基或C1-C6烷氧基任選取代；R9，R10，R11，和R12分別是H，C1-C6直鏈烷基，C2-C6支鏈烷基，或者R9和R10與它們共同附著的碳原子是缺失的，或連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或R11和R12與它們共同附著的碳原子連接形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)，或兩個(gè)不同的碳原子上的取代基連接形成3，4，5，6，或7元環(huán)；Z選自CO2H，CO2R13，CONR14R15，CONHS(O)2-烷基，CONHS(O)2-環(huán)烷基，CONHS(O)2-雜烷基，CONHS(O)2-芳基，CONHS(O)2-雜芳基，S(O)2NHCO-烷基，S(O)2NHCO-環(huán)烷基，S(O)2NHCO-雜烷基，S(O)2NHCO-芳基，，S(O)2NHCO-雜芳基，CONHS(O)2NH-烷基，CONHS(O)2NH-環(huán)烷基，CONHS(O)2NH-雜烷基，CONHS(O)2NH-芳基，CONHS(O)2N-雜芳基，SO3H，SO2H，S(O)NHCO-烷基，S(O)NHCO-芳基，S(O)NHCO-雜芳基，P(O)(OH)2，P(O)OH， (四唑)，或 和 其中R13是C1-C6烷基，和R14和R15分別是氫或低級(jí)烷基，前提是當(dāng)Z為COOH，COOR13和R6是氫或鹵素時(shí)，R1-R5和R7-R12不全都是氫；進(jìn)一步當(dāng)m是零時(shí)，X缺失。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R6是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，或羥基。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R1-R8中至少一個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他R1-R8是氫。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R1-R8中至少兩個(gè)是非氫的取代基團(tuán)，而其他R1-R8是氫。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R2是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R3是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
29.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R7是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中R2和R6分別是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
31.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R3和R6分別是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
32.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R3和R7分別是甲基，甲氧基，甲氧基亞甲基，氟，氯，溴或羥基。
33.權(quán)利要求23的化合物，其中R9和R10以及它們共同相連的碳原子缺失。
34.權(quán)利要求23的化合物，其中R11和R12都是甲基。
35.權(quán)利要求23的化合物，其中R11和R12與它們共同相連的碳原子形成3，4，5，6，或7元的螺環(huán)。
36.權(quán)利要求23的化合物，其中Z選自COOH，四唑，和C(O)NHSO2-烷基。
37.化合物選自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，和88。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，該化合物選自1，12，13，40，61，62，63，70，71，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，和84。
39.具有下面結(jié)構(gòu)式的化合物1 或其鹽，溶劑化物，水合物或其前體藥物。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中該化合物1為一種溶劑化物。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中該化合物1為一種水合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中該化合物1為一種藥學(xué)上可接受的鹽。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，其中該鹽是一種酸加成的鹽。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中該鹽是一種鹽酸鹽。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，該化合物是
46.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，該化合物是
47.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中該化合物是一種前體藥物。
48.包括下面結(jié)構(gòu)式化合物的組合物 或其鹽，溶劑化物，水合物，或其前體藥物，和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的組合物，其中該化合物為一種溶劑化物。
50.根據(jù)權(quán)利要求48的組合物，其中該化合物為一種水合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求48的組合物，其中該化合物為一種藥學(xué)上可接受的鹽。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的組合物，該鹽是一種酸加成的鹽。
53.根據(jù)權(quán)利要求51的組合物，該鹽是一種鹽酸鹽。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的組合物，其中該組合物為
55.根據(jù)權(quán)利要求53的藥學(xué)上可接受的組合物，其中該組合物為
56.根據(jù)調(diào)節(jié)主體睡眠的方法，該方法是向所需要的主體施以治療有效量的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，水合物，或其前體藥物。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中睡眠調(diào)節(jié)選自，縮短入睡時(shí)間，提高每次睡眠周期平均長(zhǎng)度，和延長(zhǎng)最大睡眠周期長(zhǎng)度。
58.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中該睡眠調(diào)節(jié)用于治療睡眠障礙。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的方法，其中的睡眠障礙選自，晝夜節(jié)律失調(diào)，失眠，深眠狀態(tài)睡眠呼吸暫停癥狀，嗜眠和睡眠過(guò)度。
60.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，水合物，或前體藥物，與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑一起形成藥物組合物給藥。
61.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物，水合物，或前體藥物，與一種或一種以上其他治療劑聯(lián)合給藥。
62.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中接受治療的主體是人。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的化合物以及使用他們調(diào)節(jié)睡眠的方法。
文檔編號(hào)C07D267/02GK101060847SQ200580039730
公開(kāi)日2007年10月24日 申請(qǐng)日期2005年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月21日
發(fā)明者戴爾·M·愛(ài)德佳, 戴維·G·漢格爾, 潮崎和美, 麥克·索羅蒙, 詹姆斯·F·懷特 申請(qǐng)人:海平有限公司