專利名稱：天冬甜素衍生物的制造及精制方法以及中間體的生產(chǎn)制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為甜味劑的重要的N-[N-[3-(2-羥基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物的新的制造方法。
另外，本發(fā)明涉及在上述甜味劑中也特別重要的N-[N-[3-(2-羥基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物的高純度品的制造方法，更詳細(xì)地是涉及含有各種雜質(zhì)的這些衍生物的精制方法，使用特別優(yōu)良簡(jiǎn)便的結(jié)晶方法的該衍生物的高純度品的制造方法及由此得到的該衍生物的結(jié)晶。
進(jìn)而，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)為得到上述衍生物的各種制造中間體，特別是作為高甜度甜味料優(yōu)良的天冬氨酰二肽酯衍生物(天冬甜素衍生物)的制造中間體是有用的二烷氧基色滿衍生物的新的制造方法，詳細(xì)地是涉及從間苯二酚及丙烯醛二烷基縮醛以2個(gè)階段高效地制造特定的二烷氧基色滿衍生物的方法及以其作為上述特別優(yōu)選的中間體，用此方法得到的新的二烷氧基色滿衍生物。
發(fā)明的課題作為上述新的N-[N-[3-(2-羥基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物的制造方法，上述本發(fā)明者們一部分發(fā)現(xiàn)了以下方法，即通過2-芐基氧-取代肉桂醛衍生物和NaB(OAc)3H將β-O-芐基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯還原而進(jìn)行烷基化后，除去保護(hù)基的芐基及還原雙鍵的方法。按照此方法，除去原料的合成復(fù)雜之外，還必須另外進(jìn)行如上所述的還原的烷基化和脫保護(hù)等的反應(yīng)途徑，在工業(yè)上需要比較復(fù)雜的工序。
另一方面，在本發(fā)明者們的研究之外，國(guó)際專利WO94/11391號(hào)公開公報(bào)記載了對(duì)于在構(gòu)成天冬甜素的天冬氨酸的氨基上導(dǎo)入烷基的類似化合物的研究。在此公報(bào)中雖然記載了與本發(fā)明者等發(fā)現(xiàn)的N-[N-[3-(2-羥基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物比較結(jié)構(gòu)類似的N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物，但無論是原料還是用怎樣的制法進(jìn)行合成等在該說明中沒有看到任何的記載。
在此情況下，當(dāng)前需要開發(fā)出在工業(yè)上有利的制造上述衍生物的方法。
本發(fā)明的課題在于提供作為優(yōu)良的高甜度甜味料的N-[N-[3-(2-羥基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物的實(shí)用的、且工業(yè)上有利的制造方法。
如上述的，本發(fā)明者等一部分對(duì)于新發(fā)現(xiàn)的高甜度甜味料的衍生物還沒有找到優(yōu)良的精制方法。
作為上述新的N-[N-[3-(2-羥基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物的精制方法，例如采用分離薄層色譜(PTLC)精制含有本發(fā)明目的化合物的反應(yīng)濃縮液的方法。此時(shí)，目的化合物的最終形態(tài)成為僅將目的化合物的萃取級(jí)份濃縮成干固的?？墒?，在工業(yè)上進(jìn)行上述的精制方法時(shí)，存在所說的硅膠柱色譜的高成本，廢硅膠等污染環(huán)境上等問題。進(jìn)而目的化合物的最終形態(tài)不是結(jié)晶，只是固體，也存在產(chǎn)品出廠后的分解等、在消費(fèi)者的安全方面也有問題。上述目的化合物的實(shí)用且工業(yè)上的精制方法沒有完全確立。因此，要求開發(fā)以高純度的狀態(tài)、優(yōu)選的是結(jié)晶化的狀態(tài)制造上述高甜度甜味料的方法。
甜味劑主要是以使用在食品或醫(yī)藥品中被人消費(fèi)作為目的的，必須用可得到實(shí)際上不含有雜質(zhì)和分解物的高純度物質(zhì)的方法進(jìn)行精制。另外，在本發(fā)明的目的化合物之類的比較容易分解的肽系甜味料的場(chǎng)合，為了防止產(chǎn)品出廠后的分解，希望是穩(wěn)定性更優(yōu)良的最終狀態(tài)。
在此，本發(fā)明者等對(duì)于通過晶析法使本發(fā)明的目的化合物結(jié)晶化進(jìn)行精制，作為高純度品，特別是作為產(chǎn)品是穩(wěn)定性更優(yōu)良的形態(tài)的結(jié)晶進(jìn)行了研究。
本發(fā)明的課題也在于提供作為高甜度甜味料的優(yōu)良的N-[N-[3-(2-羥基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物的實(shí)用且工業(yè)上的精制方法，特別是去掉其所夾雜的雜質(zhì)取得高純度的目的化合物作成結(jié)晶的方法及作為產(chǎn)品穩(wěn)定性更優(yōu)良的最終形態(tài)的結(jié)晶。
進(jìn)而，本發(fā)明者等其后的調(diào)查研究的結(jié)果表明，為了制造作為上述高甜度甜味料的優(yōu)良的天冬氨酰二肽酯衍生物(天冬甜素衍生物)，必須開發(fā)工業(yè)上優(yōu)良的方法，特別是開發(fā)其優(yōu)良的制造中間體。
在此，本發(fā)明的課題還在于開發(fā)工業(yè)上有利地制造上述天冬氨酰二肽酯衍生物(天冬甜素衍生物)的方法，特別是開發(fā)作為其制造中間體的優(yōu)良的化合物或者其簡(jiǎn)便的制造方法。
進(jìn)而，本發(fā)明者等研究了上述天冬甜素衍生物的精制方法，更具體地研究了從含有夾雜的雜質(zhì)的N-[N-[3-(2-羥基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物高純度地制造目的化合物的方法或者包括結(jié)晶化方法的精制方法，即使在上述目的化合物衍生物中，對(duì)于用后述的通式(3)表示的衍生物，也可用晶析法簡(jiǎn)便地制造目的化合物的高純度品，因此，發(fā)現(xiàn)可高效地精制該衍生物，且以高純度的結(jié)晶形態(tài)進(jìn)行分離，根據(jù)這些見解完成了作為本發(fā)明的其他方案的發(fā)明“天冬甜素衍生物的制造方法”。
進(jìn)而，本發(fā)明者等對(duì)于天冬甜素衍生物的制造中間體，特別是N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯進(jìn)行研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2-烷氧基-7-甲氧基色滿作為上述制造中間體是極優(yōu)良的同時(shí)，通過將比如下述的3-甲氧基苯酚價(jià)廉且容易得到的間苯二酚作為初始原料，在酸催化劑存在下使丙烯醛二烷基縮醛與其進(jìn)行反應(yīng)后，接著，通過將酚性羥基進(jìn)行甲基化，可高收率且低成本地制造2-烷氧基-7-甲氧基色滿，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)了工業(yè)上具有優(yōu)越性的制造方法，基于這些見解，完成了作為本發(fā)明的進(jìn)一步的其他方案的發(fā)明“制造中間體的制造方法”。另外，在二烷氧基色滿衍生物中，列舉了2位是乙基的乙氧基體，但也可以是其他的低級(jí)烷基的烷氧基體。 進(jìn)而，也發(fā)現(xiàn)期待2-烷氧基-7-甲氧基色滿(烷氧基低級(jí)烷基氧基)，不僅是上述甜味料，也可作為醫(yī)藥品、食品和其他的各種制造中間體使用。
基于這些見解，完成了本發(fā)明的另外其他方案的發(fā)明“制造中間體的制造方法”。實(shí)施發(fā)明的方案(關(guān)于天冬甜素衍生物的制造方法)首先，對(duì)于本發(fā)明的天冬甜素衍生物的制造方法進(jìn)行如下的說明。
此發(fā)明的方法是使用溶劑，并在催化劑存在下將用下述通式(1)表示的苯環(huán)上具有各種取代基的2-羥基色滿衍生物和天冬甜素進(jìn)行還原的烷基化反應(yīng)，制造用下述通式(2)表示的N-[N-[3-(2-羥基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物的方法。 在上述式(1)及(2)中，R1、R2、R3及R4分別相互獨(dú)立地表示選自氫原子、羥基、碳原子數(shù)1～3的烷氧基、芐氧基、碳原子數(shù)1～3的烷基及碳原子數(shù)2或3的羥基烷氧基的取代基，進(jìn)而R1和R2二個(gè)及/或R3和R4二個(gè)或R2和R3二個(gè)，分別的二個(gè)一起也可表示亞甲基二氧基。例如，在R1和R2一起時(shí)，R3和R4二個(gè)一起也可表示亞甲基二氧基，也可不在一起。在不在一起時(shí)，R1及R2具有與上述R1及R2相同的定義。對(duì)于R3和R4一起時(shí)的R1和R2的定義也相同。另一方面，在R2和R3一起表示亞甲基二氧基時(shí)，R1及R4分別具有上述R1及R4的定義。
另外，在式(2)中，R1、R2、R3及R4任何一個(gè)都不表示芐氧基。這是因?yàn)樵谕ㄊ?1)中，R1、R2、R3及R4其中一個(gè)表示芐氧基時(shí)，通過本發(fā)明的反應(yīng)制造目的物時(shí)，芐氧基部分中的芐基通過脫芐基化而變換成羥基。
以下，對(duì)于本發(fā)明中制造天冬甜素衍生物時(shí)的有代表性的且更優(yōu)良的方法進(jìn)行說明。在本發(fā)明中當(dāng)然包括這些，但只要不脫離本發(fā)明的要旨就不限定的于這些。
作為此方法中使用的重要原料的苯環(huán)上具有各種取代基的2-羥基色滿衍生物可用公知的技術(shù)調(diào)制和得到。例如，用公知的方法(參照J(rèn).Org.Chem.1982，47，946或J.Org.Chem.1989，54，3282等。)，在酸催化劑的存在下使相當(dāng)?shù)娜〈雍捅┤┮铱s醛衍生物或者丙二烯衍生物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)作成環(huán)狀乙縮醛后，進(jìn)行酸水解可容易地且價(jià)廉地合成。進(jìn)而，對(duì)于2-羥基-7-甲氧基色滿，可通過使用本發(fā)明的制造中間體的制造方法更容易地且價(jià)廉地合成。
接著，將得到的苯環(huán)上具有各種取代基的2-羥基色滿衍生物和天冬甜素，在溶解這些的溶劑，例如有機(jī)溶劑(由1種的單獨(dú)溶劑或由多種的混合溶劑)或者這些有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中，通過還原烷基化催化劑，例如在加氫催化劑的存在下用氫進(jìn)行還原的烷基化反應(yīng)，更優(yōu)選的是在適當(dāng)或有效的反應(yīng)溫度和壓力下進(jìn)行還原的烷基化反應(yīng)，可高效高收率地制造作為目的化合物的N-[N-[3-(2-羥基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物。
進(jìn)而，在反應(yīng)結(jié)束后，通過過濾等除去催化劑，必要時(shí)用色譜精制或晶析等的精制手段，可以得到高純度的N-[N-[3-(2-羥基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物，特別是對(duì)于N-[N-[3-(2-羥基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯，使用本發(fā)明的天冬甜素衍生物的精制方法是有效的。
對(duì)于還原的烷基化反應(yīng)，也可以使用溶解初始原料或生成物的有機(jī)溶劑。例如，可使用甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、醋酸及醋酸乙酯中選出的至少1種或這些有機(jī)溶劑的至少1種和水的混合溶劑作為優(yōu)選的溶劑使用。更優(yōu)選的是使用醇、進(jìn)而從成本上看，優(yōu)選的是甲醇、最優(yōu)選的是使用甲醇和水的混合溶液。對(duì)于使用有機(jī)溶劑和水的混合溶劑時(shí)的兩者的組成比沒有特別限制，但優(yōu)選的是能使天冬甜素、苯環(huán)上具有各種取代基的2-羥基色滿衍生物及作為目的物的N-[N-[3-(2-羥基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物充分溶解的比例。
作為用于還原的烷基化反應(yīng)的催化劑，例如可使用鈀碳等的鈀系催化劑、粗鉑碳等的白金系催化劑、銠-氧化鋁等的銠系催化劑或者拉奈鎳等的鎳系催化劑等、一般的加氫催化劑。對(duì)于所使用的催化劑的使用量沒有特別限制，但例如在10％鈀碳(含水50％)時(shí)，以對(duì)于天冬甜素的重量比，優(yōu)選的是在100份的1～3份的1左右的范圍使用。
上述反應(yīng)可通過加氫進(jìn)行，此時(shí)的氫壓在0.1MPa下充分進(jìn)行反應(yīng)，但也可以在0.1～1.0MPa程度的氫壓下進(jìn)行反應(yīng)。
對(duì)于反應(yīng)的溫度，在常溫，優(yōu)選的是在10～30℃下容易進(jìn)行反應(yīng)，但為了提高初始原料或者生成物的溶解度或者抑制付反應(yīng)而提高目的的反應(yīng)速度，也可將溫度提高到60℃左右進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選的是可選擇20～50℃左右的溫度范圍、更優(yōu)選的是25～45℃左右。
對(duì)于反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，但可以在2～72小時(shí)左右的范圍進(jìn)行。
作為上述反應(yīng)的原料使用的苯環(huán)上具有各種取代基的2-羥基色滿衍生物和天冬甜素的摩爾比，優(yōu)選的是在0.5～2左右的范圍進(jìn)行反應(yīng)。
作為用此方法得到的化合物，特別可舉出用下述方法得到的化合物。
1、在上述通式(1)及(2)中，R2是甲氧基、R1、R3及R4是氫原子的式(2)的化合物。
2、在上述通式(1)及(2)中，R2是羥基、R1、R3及R4是氫原子的式(2)的化合物。
但在式(1)中，R2也可以是芐氧基。
3、在上述通式(1)及(2)中，R2是甲基、R1、R3及R4是氫原子的式(2)的化合物。
4、在上述通式(1)及(2)中，R1、R2、R3及R4是分別相互獨(dú)立地，分別是選自氫原子、羥基、甲氧基、芐氧基、甲基及碳原子數(shù)2或3的羥基烷氧基中的取代基的式(2)的化合物。其中，R1和R2二個(gè)和/或R3和R4二個(gè)或R2和R3二個(gè)，各二個(gè)一起也可表示亞甲基二氧基。但是，在式(2)中，R1、R2、R3及R4任何一個(gè)都不表示芐氧基。(對(duì)于天冬甜素衍生物的精制方法)接著，對(duì)于本發(fā)明的天冬甜素衍生物的精制方法進(jìn)行如下說明。
N-[N-[3-(2-羥基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物的制造方法的特征在于，其中包括將含有雜質(zhì)的、用下述通式(3)表示的N-[N-[3-(2-羥基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物加在晶析工序中，使該衍生物結(jié)晶化，用此方法得到高純度品。 式中，R2表示甲氧基、羥基及甲基的任何一個(gè)的取代基。
作為含有雜質(zhì)的N-[N-[3-(2-羥基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物，可舉出含有此衍生物的溶液、固體或者漿液類的中間體等。
從含有雜質(zhì)的上述衍生物用本發(fā)明的精制方法將此衍生物結(jié)晶化時(shí)，也可用晶析工序，在適當(dāng)?shù)木鋈軇┲羞M(jìn)行結(jié)晶化，從而將目的化合物(作為被精制物的天冬甜素衍生物)結(jié)晶化。用此操作目的化合物被精制，可以分離出高純度的目的化合物結(jié)晶。
上述目的化合物中，作為夾雜雜質(zhì)至少含有1種的天冬甜素、天冬甜素衍生物、肽衍生物、氨基酸、氨基酸衍生物及用下述通式(4)表示的2-羥基-7-取代色滿衍生物(3，4-二氫-7-取代-2H-1-苯并吡喃-2-醇衍生物)的情況居多，為了精制含有這些雜質(zhì)的上述目的化合物(被精制物)，本發(fā)明的精制方法是適宜的。作為被精制物的狀態(tài)，包括如上述的溶液狀態(tài)、固體狀態(tài)或者根據(jù)情況的其中間階段的狀態(tài)等，只要含有雜質(zhì)，對(duì)其含有方式?jīng)]有特別限制。 上述式(4)中，R2表示選自甲氧基、羥基及甲基的取代基，但在式(4)中，也可表示芐氧基。
在本發(fā)明的天冬甜素衍生物的精制方法的特征是，對(duì)于含有不依賴上述目的化合物的狀態(tài)的雜質(zhì)的被精制物，使用適當(dāng)?shù)木鋈軇⑸鲜瞿康幕衔锝Y(jié)晶化來制造高純度品，根據(jù)需要分離其結(jié)晶，進(jìn)行精制。
作為被精制物的代表性例子，可舉出使用天冬甜素衍生物和用上述通式(4)表示的2-羥基-7-取代色滿衍生物制造上述目的化合物時(shí)，進(jìn)行還原的烷基化反應(yīng)而得到的含有目的化合物的反應(yīng)液。對(duì)于這樣的溶液狀態(tài)的被精制物，對(duì)于在溶液中進(jìn)行晶析工序中存在的不合適的不溶物，例如使用的催化劑存在下的反應(yīng)液進(jìn)行精制時(shí)，事先要通過過濾分離等將其除去。將這樣得到的溶液在適宜目的化合物(被精制物)結(jié)晶化的條件下通過晶析使目的化合物結(jié)晶化，其結(jié)果可以進(jìn)行分離精制。
另外，如上所述，式中，R2表示從甲氧基、羥基及甲基選出的取代基，但在式(4)中，進(jìn)而也可表示芐氧基。這對(duì)于天冬甜素，將在式(4)中R2是芐氧基的化合物作為上述初始物質(zhì)使用，制造上述目的化合物，即用式(3)表示的化合物時(shí)，在反應(yīng)時(shí)R2的芐氧基部分通過芐基的脫芐基化而變換成羥基。
例如，上述溶液，作為目的化合物(天冬甜素衍生物)的晶析溶劑含有適當(dāng)?shù)娜軇r(shí)，通過減壓濃縮等將溶液在達(dá)到適宜目的化合物的結(jié)晶化的條件下進(jìn)行濃縮，或濃縮后，從對(duì)于晶析目的化合物可使用的晶析溶劑中具體地選擇適當(dāng)?shù)木鋈軇翁砑拥竭m宜結(jié)晶化的條件，必要時(shí)冷卻，或濃縮后，冷卻到適宜結(jié)晶化的條件等的方法，可以晶析目的化合物。
另一方面，例如上述溶液使用了不適宜于作為目的化合物晶析的溶劑時(shí)，也可通過減壓濃縮，完全除去溶劑，固體化后，從目的化合物的晶析溶劑中具體地選擇適當(dāng)?shù)木鋈軇?，用與上述相同的晶析方法晶析目的化合物。當(dāng)然地，此方法也適用被精制物中不含有溶劑的情況。另外，上述溶劑不管含或不含目的化合物的晶析溶劑，通過溶劑置換法都是有效的。
如上述，被精制物作為夾雜雜質(zhì)，特別在含有天冬甜素等的肽衍生物時(shí)，采用在晶析前分離這樣的雜質(zhì)的工序，例如對(duì)上述的合成反應(yīng)液置換成適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑時(shí)析出的天冬甜素進(jìn)行過濾分離等，對(duì)于以后的目的物的晶析也是有效的。
在此方法中，作為在晶析工序中使用的溶劑，可使用甲醇、乙醇及異丙醇等的低級(jí)醇、丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮等的酮類、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯(醋酸正丙酯、醋酸異丙酯等)、醋酸丁酯等的酯類、四氫呋喃及乙腈中選出的至少1種或?qū)⑦@些有機(jī)溶劑的至少1種和水的混合溶劑作為理想的溶劑使用。
在此精制方法中，對(duì)于在晶析工序中使用的晶析方法沒有特別限制，但為了更容易解決本發(fā)明的精制方法的課題，例如可以通過采用濃縮除去一部分或者完全脫溶劑、添加上述晶析溶劑、冷卻晶析進(jìn)行組合的方法可以適宜地實(shí)施。更具體的例示是，例如被精制物是含有在甲醇和水的混合溶劑(混合比3∶2 v/v)中，使天冬甜素和2-羥基-7-甲氧基色滿(3，4-二氫-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-醇)通過還原的烷基化后得到的N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯的合成反應(yīng)液時(shí)，用過濾分離催化劑后，在40℃下減壓濃縮除去一部分甲醇，冷卻到5℃使目的化合物結(jié)晶，分離析出的結(jié)晶的極簡(jiǎn)便的方法可得到高純度的目的化合物的結(jié)晶。對(duì)于結(jié)晶的分離方法沒有特別限制，可使用過濾分離、離心分離等的一般方法。另外，結(jié)晶分離后，也可根據(jù)需要干燥結(jié)晶，對(duì)于此干燥方法也沒有特別限制，可使用減壓干燥、通氣干燥等的一般方法。
適宜于此精制方法的目的化合物的結(jié)晶化的條件，例如根據(jù)目的化合物的種類、晶析溶劑的種類、溶劑使用量或者晶析方法等的組合而不同，不能一概而論，但詳細(xì)內(nèi)容可參考實(shí)施例(精制方法的部分)。
在本發(fā)明中，也包括用上述說明的本發(fā)明的精制方法得到的目的化合物(天冬甜素衍生物)的結(jié)晶本身。優(yōu)選的是表示下述的物理的特性的目的化合物的結(jié)晶。
1)在用粉末X線衍射法測(cè)定時(shí)，在至少6.1°、15.8°、19.7°及21.6°的衍射角度(2θ、CuKα線)上顯示衍射X線的峰的N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯的結(jié)晶。
2)在用粉末X線衍射法測(cè)定時(shí)，在至少5.5°、19.0°、19.7°及21.2°的衍射角度(2θ、CuKα線)上顯示衍射X線的峰的N-[N-[3-(2，4-二羥基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯的結(jié)晶。
3)在用粉末X線衍射法測(cè)定時(shí)，在至少5.0°、14.5°、19.0°及19.6°的衍射角度(2θ、CuKα線)上顯示衍射X線的峰的N-[N-[3-(2-羥基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的結(jié)晶。
以下，對(duì)于在苯環(huán)上具有各種取代基的2-羥基色滿衍生物的配制及與天冬甜素的反應(yīng)進(jìn)行一些說明。
在苯環(huán)上具有各種取代基的2-羥基色滿衍生物，可使用公知的技術(shù)配制或得到，對(duì)于2-羥基-7-取代色滿衍生物，例如可用公知的方法(參照J(rèn).Org.Chem.1982，47，946或者J.Org.Chem.1989，54，3282等。)在酸催化劑存在下使相應(yīng)的取代苯酚和丙烯醛乙縮醛衍生物或者丙二烯衍生物環(huán)化反應(yīng)作成環(huán)狀乙縮醛后，通過酸水解可容易地且廉價(jià)地合成。進(jìn)而，對(duì)于2-羥基-7-甲氧基色滿，可使用本發(fā)明的制造中間體的制造方法更容易地且廉價(jià)地合成。
接著，用本發(fā)明的天冬甜素衍生物的制造方法，將得到的2-羥基-7-取代色滿衍生物和天冬甜素在可溶解這些的溶劑，例如醇、含水醇等的溶劑中、在還原的烷基化催化劑，例如鈀系、白金系、銠系的加氫催化劑存在下用氫進(jìn)行還原的烷基化反應(yīng)，更優(yōu)選的是在適當(dāng)或有效的反應(yīng)溫度和壓力下進(jìn)行還原的烷基化反應(yīng)，可高效且高收率制造作為目的化合物的N-[N-[3-(2-羥基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物。
通過將這樣得到的衍生物作為被精制物實(shí)施本發(fā)明的精制方法，分離存在于上述反應(yīng)體系內(nèi)的各種雜質(zhì)，可制造高純度品，所以對(duì)于接續(xù)其合成反應(yīng)進(jìn)行精制，使用本發(fā)明的精制方法是極適宜的。
這樣得到的結(jié)晶，可用于動(dòng)物，特別是人用的甜味劑或賦予甜味的飲食品、其他的甜味作為必要的制品。通過含有或添加如上述得到的化合物的結(jié)晶的至少1種(也可以是數(shù)種。)作為有效成分，則可提供甜味劑或賦予甜味的飲食品、其他的制品。
此時(shí)，也可含有甜味劑用的載體或增量劑。
進(jìn)而，在將賦予甜味作為必要的飲食品等的制品或其制造階段的中間品中，通過添加或含有上述結(jié)晶的至少1種也可提供賦予甜味的方法。
以上的用途或方法的發(fā)明當(dāng)然也包括在本發(fā)明中。
在制造甜味劑、或制造賦予甜味的飲食品等的制品(包括醫(yī)藥品、其他)時(shí)，或者以甜味作為必要的產(chǎn)品、在中間品中賦予甜味時(shí)，可利用以往作為使用甜味成分來制造甜味劑的方法，或者作為賦予甜味的方法等已知的方法。
在以本發(fā)明得到的結(jié)晶作為甜味劑或飲食品而使用時(shí)，如上所述，為了謀求更穩(wěn)定化，根據(jù)需要也可以使用甜味劑用的載體、增粘劑、增量劑和/或賦形劑。此時(shí)，例如可使用以往知道的或使用的甜味劑用的載體、增粘劑、增量劑、賦形劑等。
對(duì)于這樣的載體等，也可以使用作為穩(wěn)定劑使用的糖類等，其他，也可以使用以往作為甜味劑使用的載體，或者使用可以使用的載體。
可以按甜味劑的形態(tài)進(jìn)行制造，但在甜味劑的形態(tài)以外，通過使用必要的飲食品成分或賦形劑也可以按冷果等的飲食品的形態(tài)實(shí)施。
進(jìn)而，作為甜味劑，可使用于需要賦予甜味的飲食品等的制品，例如點(diǎn)心(冷果、果胨、餅干、糖果)、面包、口香糖、衛(wèi)生制品、化妝品(包括以牙膏為主的口腔用組合物。)、藥品及人以外的動(dòng)物用產(chǎn)品等的各種產(chǎn)品，作為如此賦予了甜味的產(chǎn)品的形態(tài)，另外，對(duì)于甜味作為必要的該產(chǎn)品的賦予甜味方法中，也可使用由本發(fā)明得到的結(jié)晶。(對(duì)于制造中間體的制造方法)以下，對(duì)本發(fā)明的制造中間體的制造方法進(jìn)行說明。
本發(fā)明的制造中間體的制造方法是關(guān)于2-烷氧基-7-甲氧基色滿(III)的制造方法，其特征是在酸催化劑存在下使間苯二酚(I)和丙烯醛二烷基乙縮醛(II)反應(yīng)，生成2-烷氧基-7-羥基色滿，接著，將此化合物進(jìn)行7位羥基甲基化反應(yīng)。

另外，上述式中，R表示低級(jí)烷基。對(duì)于低級(jí)烷基，優(yōu)選的是碳原子數(shù)1～3、更優(yōu)選的是碳原子數(shù)2～3、最優(yōu)選的是碳原子數(shù)2的烷基(乙基)。
用此方法得到的2-烷氧基-7-甲氧基色滿，可通過一般已知的酸水解反應(yīng)等容易地變換成2-羥基-7-甲氧基色滿，通過使它和天冬甜素反應(yīng)(還原的烷基化反應(yīng)等)，可容易地合成是高甜味度甜味料的N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯。
由此得到的化合物2-烷氧基-7-甲氧基色滿(其中，烷氧基的碳原子數(shù)是2～3。)是新的化合物，作為目的的制造中間體是重要的。從收率及成本上看，2-乙氧基-7-甲氧基色滿作為制造中間體是特別優(yōu)良的。
此方法是制造2-烷氧基-7-甲氧基色滿的方法，作為代表例，舉出2-乙氧基-7-甲氧基色滿對(duì)于該制造方法進(jìn)行如下說明，但是是作為更優(yōu)選的例子說明的，而只要不超過上述本發(fā)明的要旨的就不受這些限制。
第1階段的2-乙氧基-7-羥基色滿的合成可用公知的方法得到(參照特開昭63-203677號(hào)公報(bào))。即，優(yōu)選的是在有機(jī)溶劑中、酸催化劑存在下使間苯二酚和丙烯醛二乙基乙縮醛反應(yīng)而容易得到。與用丙烯醛二甲基乙縮醛比較，使用丙烯醛二乙基乙縮醛，其反應(yīng)收率高，這是公知的。
對(duì)于反應(yīng)，使用惰性溶劑是理想的，例如可使用上述公知的方法(參照特開昭63-203677號(hào)公報(bào)。)記載的反應(yīng)溶劑。此外，也可以使用乙醚、四氫呋喃等的醚類、醋酸乙酯、醋酸丁酯等的酯類、丙酮、2-丁酮等的酮類、乙腈等的腈類等。
作為酸催化劑，可使用作為酸催化劑已知的物質(zhì)，但優(yōu)選的是可使用上述公知的方法(參照特開昭63-203677號(hào)公報(bào)。)記載的酸催化劑。
反應(yīng)終了后，在得到的反應(yīng)液中添加堿水溶液，調(diào)節(jié)成堿性后，用對(duì)間苯二酚的堿鹽是低溶解性的有機(jī)溶劑，例如苯、甲苯等的芳香族烴、己烷、庚烷等的脂肪族烴、氯仿、四氯化碳等的鹵代烴等萃取，可得到不含有未反應(yīng)間苯二酚的有機(jī)層。萃取時(shí)的pH值，優(yōu)選的是9左右。若pH值過高，目的生成物殘存在水層中而降低收率。另外，用萃取、蒸餾、柱色譜等常法可從一方的水層回收未反應(yīng)的間苯二酚，采用此方法對(duì)于工業(yè)更有利。
由第1階段得到的2-乙氧基-7-羥基色滿的羥基的甲基化反應(yīng)也可使用作為將酚性羥基烷基化的方法的公知方法而進(jìn)行。例如，通過在堿存在下，使硫酸二甲酯作用則可容易地得到。關(guān)于堿和硫酸二甲酯的使用量，對(duì)于2-乙氧基-7-羥基色滿，優(yōu)選的是等摩爾以上，更優(yōu)選的是1～5倍摩爾量。作為使用的堿，可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等的氫氧化物及碳酸鈉等的碳酸鹽。
使用的堿是氫氧化物時(shí)，作為使用反應(yīng)溶劑時(shí)的反應(yīng)溶劑，只要在反應(yīng)中是惰性的溶劑(也可是單獨(dú)也可是多數(shù)混合溶劑)就沒有特別限制，可以是水或者醇水溶液，另外對(duì)于反應(yīng)溫度，是0～100℃左右就足夠了。對(duì)于反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度及其他條件而不同，但通常是0.5～48小時(shí)左右的范圍。
在第1階段的反應(yīng)處理殘?jiān)屑词购虚g苯二酚等的未反應(yīng)物、反應(yīng)付生成物也沒有特別影響，但由于在間苯二酚混雜下的甲基化反應(yīng)，進(jìn)而需要間苯二酚的2～10倍摩爾量的堿和硫酸二甲酯，所以如上述可回收未反應(yīng)的間苯二酚，對(duì)于此方法的初始原料的再使用是有利的。反應(yīng)終了后，通過萃取、蒸餾、柱色譜等常法的處理，可得到作為目的的2-乙氧基-7-甲氧基色滿。
另外，如下述(式中，R表示低級(jí)烷基。)所示，作為2-烷氧基-取代-甲氧基色滿的制造方法，曾經(jīng)公開了使2-甲氧基苯酚和甲氧基丙二烯(IV)反應(yīng)，接著進(jìn)行加熱的方法(參照J(rèn).Org.Chem.，1982，47，946)，但生成的2，8-二甲氧基色滿的收率是約25％的低收率。

實(shí)際上，按照此方法，為了得到作為目的的2-烷氧基-7-甲氧基色滿，對(duì)于相當(dāng)?shù)?-甲氧基苯酚和甲氧基丙二烯或者作為其等價(jià)物的丙烯醛二烷基乙縮醛的反應(yīng)，不僅收率是約30％左右的低收率，而且3-甲氧基苯酚價(jià)格也非常高，所以此方法難說是工業(yè)上有利的制造方法。
在如上述的本發(fā)明的制造中間體的制造方法中制造的2-烷氧基-7-甲氧基色滿，容易變換成如上述的2-羥基-7-甲氧基色滿，接著，通過將其和天冬甜素反應(yīng)，則可容易地合成作為高甜度甜味料的N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯。
作為為了變換成2-羥基-7-甲氧基色滿的反應(yīng)條件不是特別困難。例如，從上述得到的2-乙氧基-7-甲氧基色滿到2-羥基-7-甲氧基色滿，可用一般已知的酸水解反應(yīng)很容易進(jìn)行變換。例如，作為可使用的酸催化劑，可舉出鹽酸、硫酸、高氯酸等的無機(jī)酸、甲磺酸、甲苯磺酸等的有機(jī)酸等，在這些酸催化劑中，優(yōu)選的是工業(yè)有利的鹽酸、硫酸。作為反應(yīng)溶劑，只要對(duì)于反應(yīng)是惰性的就沒有特別限制，但優(yōu)選的是乙腈、丙酮、四氫呋喃等或者這些的含水溶劑。反應(yīng)液中的基質(zhì)濃度是每1升通常是1～100g、優(yōu)選的是20～80g左右的范圍，酸催化劑的濃度，每1升通常是0.01～5摩爾左右、優(yōu)選的是0.1～2摩爾左右的范圍。反應(yīng)溫度通常是0～100℃左右的范圍。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)酸催化劑的濃度、反應(yīng)溫度及其他條件而不同，但通常是0.5～48小時(shí)左右的范圍，但優(yōu)選的是越短時(shí)間越好。反應(yīng)終了后，用萃取、蒸餾、柱色譜等常法處理，可得到作為目的的2-羥基-7-甲氧基色滿。
對(duì)于與天冬甜素的反應(yīng)，可按照本發(fā)明的天冬甜素衍生物的制造方法，可容易地高效率地得到N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯。
因此，按照本發(fā)明的制造中間體的制造方法，可發(fā)現(xiàn)作為上述甜味料等的各種制造中間體，2-烷氧基-7-甲氧基色滿是優(yōu)良的，提供其工業(yè)優(yōu)良的制造方法和作為制造中間體的特別優(yōu)良的重要的新的二烷氧基色滿衍生物的同時(shí)，也提供對(duì)于上述甜味料的制造方法。
另外，對(duì)于得到2-羥基-7-甲氧基色滿的方法已知有以下的途徑，但與本發(fā)明的方法相比在工業(yè)上存在有相當(dāng)?shù)膯栴}。
即，已知用氫化二異丁基鋁還原二氫化香豆素的方法(參照J(rèn).Org.Chem.，1989，54，3282)，但此還原反應(yīng)是在非常低溫下的反應(yīng)，不僅工業(yè)規(guī)模必須有很多的設(shè)備投資，而且氫化二異丁基鋁價(jià)格也非常高，很難說在工業(yè)上是有效的制法。
圖2是N-[N-[3-(2，4-二羥基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯結(jié)晶的粉末X線衍射圖。
圖3是N-[N-[3-(2-羥基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯結(jié)晶的粉末X線衍射圖。
反應(yīng)終了后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水50ml萃取得到有機(jī)層。進(jìn)而在水層中加入二氯甲烷50ml再萃取，與預(yù)先得到的有機(jī)層合并。用飽和食鹽水50ml洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，過濾除去硫酸鎂，將濾液減壓濃縮得到油狀物21.0g。用硅膠柱色譜(洗脫液甲苯)精制此油狀物，濃縮含有目的物的級(jí)份得到無色油狀物的2-乙氧基-7-甲氧基色滿6.73g(32.3mmol)。在得到的2-乙氧基-7-甲氧基色滿5.50g(26.4mmol)中，加入乙腈94ml、水33ml及35％鹽酸5.8ml(65.6mmol)，在60℃下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)終了后，在反應(yīng)液中加入水50ml及乙醚200ml萃取得到有機(jī)層。
進(jìn)而，在水層中加入乙醚100ml再萃取，與預(yù)先得到的有機(jī)層合并。用飽和碳酸氫鈉水100ml洗滌有機(jī)層2次，接著用飽和食鹽水100ml洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，過濾除去硫酸鎂，將濾液減壓濃縮得到油狀物4.77g。用硅膠柱色譜(洗脫液己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制此油狀物，濃縮含有目的物的級(jí)份得到微黃色油狀物的2-羥基-7-甲氧基色滿(外消旋-3，4-二氫-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-醇)3.49g(19.4mmol)。參考例27-芐氧基-2-羥基色滿的合成將間苯二酚11.0g(100mmol)加入到乙醚100ml中，在冰浴中將此溶液冷卻到3℃以下后，加入對(duì)甲苯磺酸-水合物0.230g(1.21mmol)，以保持溶液的溫度在3℃以下，進(jìn)而經(jīng)35分鐘滴入丙烯醛二甲基乙縮醛13ml(110mmol)。滴下終了后，攪拌4小時(shí)以使反應(yīng)液保持在10℃以下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)終了后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水50ml進(jìn)行萃取，得到有機(jī)層。進(jìn)而在水層中加入乙醚50ml再萃取，與在先得到的有機(jī)層合并。用飽和食鹽水100ml洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，過濾除去硫酸鎂，將濾液減壓濃縮得到油狀物19.1g。
用硅膠柱色譜(洗脫液己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的油狀物，濃縮含有目的物的級(jí)份，得到無色油狀物的7-羥基-2-甲氧基色滿7.72g(42.8mmol)。在得到的7-羥基-2-甲氧基色滿7.72g(42.8mmol)中，加入二甲基甲酰胺45ml、無水碳酸鉀13.7g(99.2mmol)及芐基溴8.3ml(70.3mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)1夜。反應(yīng)終了后，在反應(yīng)液中加入水200ml及醋酸乙酯200ml萃取得到有機(jī)層。進(jìn)而，在水層中加入醋酸乙酯100ml，用相同的操作再萃取2次，與先前得到的有機(jī)層合并。用水150ml洗滌有機(jī)層4次，用無水硫酸鎂干燥后，過濾除去硫酸鎂，將濾液減壓濃縮得到油狀物14.6g。用硅膠柱色譜(洗脫液己烷/醋酸乙酯＝12/1)精制此油狀物，濃縮含有目的物的級(jí)份得到無色油狀物的7-芐氧基-2-甲氧基色滿11.3g(41.6mmol)。
在這樣得到的7-芐氧基-2-甲氧基色滿10.2g(37.5mmol)中，加入四氫呋喃130ml、水40ml及60％高氯酸水12ml(71.7mmol)，在60℃下攪拌反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)終了后，在反應(yīng)液中加入水150ml及乙醚300ml萃取得到有機(jī)層。進(jìn)而，在水層中加入乙醚300ml再萃取，與先前得到的有機(jī)層合并。用飽和碳酸氫鈉水150ml洗滌有機(jī)層2次，接著，用飽和食鹽水150ml洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，過濾除去硫酸鎂，將濾液減壓濃縮得到油狀物10.0g。用硅膠柱色譜(洗脫液己烷/醋酸乙酯＝5/1)精制此油狀物，濃縮含有目的物的級(jí)份得到無色油狀物的7-芐氧基-2-羥基色滿6.32g(24.7mmol)。參考例32-羥基-7-甲基色滿的合成向間甲酚61.0g(564mmol)中加入乙醚490ml，在冰浴中將此溶液冷卻到5℃以下后，加入對(duì)甲苯磺酸-水合物1.07g(5.64mmol)，以保持溶液的溫度在5℃以下，進(jìn)而經(jīng)80分鐘滴入丙烯醛二乙基乙縮醛95ml(620mmol)。滴下終了后，攪拌1小時(shí)10分鐘以使反應(yīng)液保持在5℃以下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)終了后，分2次向反應(yīng)液中加入乙醚100ml、1M氫氧化鈉水溶液250ml，萃取，得到有機(jī)層。進(jìn)而在水層中加入乙醚400ml再萃取，與先前得到的有機(jī)層合并。用飽和食鹽水500ml洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥后，過濾除去硫酸鎂，將濾液減壓濃縮得到油狀物52.9g。
用硅膠柱色譜(洗脫液己烷/醋酸乙酯＝19/1)精制得到的油狀物，濃縮含有目的物的級(jí)份得到微黃色油狀物的2-乙氧基-7-甲基色滿4.64g(42.1mmol)。向得到的2-乙氧基-7-甲基色滿4.59g(23.9mmol)中，加入乙腈75ml、水25ml及35％鹽酸5.3ml(60.0mmol)，在60℃下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)終了后，向反應(yīng)液中加入水50ml及乙醚200ml萃取得到有機(jī)層。進(jìn)而，向水層中加乙醚入100ml再萃取，與在先得到的有機(jī)層合并。用飽和碳酸氫鈉水100ml洗滌有機(jī)層2次，接著用飽和食鹽水100ml洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，過濾除去硫酸鎂，將濾液減壓濃縮得到油狀物3.90g。在60℃下向此油狀物中加入醋酸乙酯0.5ml、己烷10ml，進(jìn)行均勻化，若冷卻到5℃進(jìn)行晶析時(shí)，析出了結(jié)晶。進(jìn)而將母液減壓濃縮后，用硅膠柱色譜(洗脫液己烷/醋酸乙酯＝7/1)精制，濃縮含有目的物的級(jí)份。向此濃縮液中加入己烷15ml，進(jìn)行均勻化，冷卻到5℃進(jìn)行晶析時(shí)，析出了結(jié)晶。過濾收集這些結(jié)晶，在常溫下減壓干燥7小時(shí)得到2-羥基-7-甲基色滿2.68g(16.3mmol)。實(shí)施例1N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯的合成(1)將2-羥基-7-甲氧基色滿0.870g(4.83mmol)及天冬甜素1.50g(5.10mmol)加入到甲醇和水的混合溶劑(混合比3∶2 v/v)50ml中在溫度50℃下短時(shí)間攪拌溶解。在此溶液中加入10％鈀碳(含水50％)0.520g，在常壓(0.1MPa)的氫氛圍下在45℃下攪拌反應(yīng)48小時(shí)。過濾反應(yīng)液除去催化劑，用高速液相色譜(HPLC)定量時(shí)，生成N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯1.33g(2.90mmol、60％)。
用高速液相色譜(HPLC)分析，其純度是96％以上。
向具有滴液漏斗的500ml的燒瓶中加入間苯二酚10.0g、對(duì)甲苯磺酸1水合物0.2g及乙腈100ml進(jìn)行溶解、冰冷。向此溶液中，慢慢滴入室溫下的丙烯醛二乙基乙縮醛11.1ml，滴下后在冰冷下攪拌1小時(shí)。加入5％氫氧化鈉水溶液5ml及水30ml后，減壓蒸出乙腈，用氯仿50ml萃取3次。接著，用水30ml水洗得到的氯仿層后，減壓蒸出氯仿，通過蒸餾精制得到的殘?jiān)玫綗o色的液體10.9g(收率62％)。
對(duì)于得到的化合物，與實(shí)施例23相同地，進(jìn)行7位羥基甲基化的反應(yīng)，同樣地制造7-甲氧基化體。實(shí)施例262-羥基-7-甲氧基色滿的合成在500ml的梨形燒瓶中加入2-乙氧基-7-甲氧基色滿5.14g、乙腈74ml及水25ml，在室溫下慢慢滴入35％鹽酸4.8ml。在60℃下攪拌20分鐘后，冷卻到20℃。用5％氫氧化鈉水溶液39ml中和，減壓蒸出乙腈。用醋酸乙酯50ml萃取3次，水洗有機(jī)層后，減壓蒸餾出醋酸乙酯。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(溶劑正己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)精制時(shí)，得到無色的液體3.60g(收率81％)。另外，回收2-乙氧基-7-甲氧基色滿0.77g。參考例4間苯二酚的回收在實(shí)施例23中，用氯仿萃取2-乙氧基-7-羥基色滿后，將含有得到的未反應(yīng)的間苯二酚的水層減壓濃縮到1/2量，加入2mol/l鹽酸5ml，調(diào)節(jié)成pH＝3。用醋酸乙酯50ml萃取3次，水洗有機(jī)層后，減壓蒸出醋酸乙酯，通過蒸餾精制得到的殘?jiān)玫介g苯二酚2.71g(收率27％)。參考例5N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯的合成在500ml的梨型燒瓶中加入由實(shí)施例26得到的2-羥基-7-甲氧基色滿3.60g、天冬甜素8.85g、甲醇165ml及水41ml，用氮?dú)庵脫Q系統(tǒng)。加入10％鈀碳(含水52％)2.65g后，將系統(tǒng)內(nèi)用氫氣置換，在氫氛圍下在45℃下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合液過濾后，用高速液相色譜(HPLC)分析濾液時(shí)，生成N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯，其收率是68％。比較例12，7-二甲氧基色滿的合成在具有滴液漏斗的500ml的燒瓶中加入3-甲氧基苯酚12.4g、對(duì)甲苯磺酸1水合物0.2g、乙醚100ml進(jìn)行溶解、冰冷。向此溶液中，慢慢滴入室溫下的丙烯醛二甲基乙縮醛14.3ml，滴下后在冰冷下攪拌3小時(shí)。加入5％氫氧化鈉水溶液5ml及水30ml，調(diào)節(jié)成堿性后，加入乙醚200ml、萃取。用水30ml洗滌有機(jī)層后，減壓蒸出乙醚，通過蒸餾精制得到的殘?jiān)?，得到無色的液體6.7g(收率32％)。發(fā)明的效果按照本發(fā)明的天冬甜素衍生物的制造方法，將在苯環(huán)上具有各種取代基的2-羥基色滿衍生物(3，4-二氫-取代-2H-1-苯并吡喃-2-醇衍生物)和天冬甜素進(jìn)行還原的烷基化反應(yīng)，可高效且高收率地制造作為高甜度甜味料的優(yōu)良的N-[N-[3-(2-羥基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物。
只要按照本發(fā)明的天冬甜素衍生物的精制方法，就可得到作為特別高甜度甜味料的優(yōu)良的N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯等的N-[N-[3-(2-羥基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物的高純度品。例如，從含有此衍生物的溶液或固體或者漿液類的中間體，通過晶析，使目的化合物結(jié)晶化精制，則可工業(yè)上高效且高收率地制造高純度的目的化合物的結(jié)晶。
進(jìn)而，此方法，也可使用從含有雜質(zhì)的上述衍生物高純度地精制、分離該衍生物的方法，這在工業(yè)上極其有用。
進(jìn)而，按照本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)了2-烷氧基-7-甲氧基色滿作為食品、醫(yī)藥品等的各種制造中間體，特別是作為可期待作為穩(wěn)定性優(yōu)良的高甜度甜味料的N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯的制造中間體是極其有用的，同時(shí)可提供工業(yè)上價(jià)廉且高收率地制造該中間體的方法。也可提供作為制造中間體特別有用的新的二烷氧基色滿衍生物。
權(quán)利要求
1.一種用下述通式(2)表示的N-[N-[3-(2-羥基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物的制造方法，其特征在于，將用下述通式(1)表示的苯環(huán)上具有各種取代基的2-羥基色滿衍生物和天冬甜素進(jìn)行還原的烷基化反應(yīng)， 在上述通式(1)及(2)中，R1、R2、R3及R4分別相互獨(dú)立地表示選自氫原子、羥基、碳原子數(shù)1～3的烷氧基、芐氧基、碳原子數(shù)1～3的烷基及碳原子數(shù)2或3的羥基烷氧基的取代基，其中，R1和R2二個(gè)和/或R3和R4二個(gè)或R2和R3二個(gè)，各個(gè)的二個(gè)一起也可表示亞甲基二氧基，但是，在通式(2)中，R1、R2、R3及R4都不能表示芐氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在該通式(1)和(2)中，R2是甲氧基，R1、R3及R4是氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在該通式(1)和(2)中，R2是羥基，R1、R3及R4是氫原子，但是在通式(1)中R2可以是芐氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在該通式(1)和(2)中，R2是甲基，R1、R3及R4是氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中還原的烷基化反應(yīng)，是在溶劑中進(jìn)行，該溶劑是從甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、醋酸及醋酸乙酯中選出的至少1種或者是這些有機(jī)溶劑的至少1種和水的混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中還原的烷基化反應(yīng)是在加氫催化劑存在下進(jìn)行，該催化劑是鈀、白金、銠系催化劑中的至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在上述通式(1)及(2)中，R1、R2、R3及R4分別相互獨(dú)立，并分別表示從氫原子、羥基、甲氧基、芐氧基、甲基及碳原子數(shù)2或3的羥基烷氧基中選出的取代基，其中，R1和R2二個(gè)和/或R3和R4二個(gè)或R2和R3二個(gè)，各個(gè)的二個(gè)一起也可表示亞甲基二氧基，但是，在通式(2)中，R1、R2、R3及R4都不能表示芐氧基。
8.一種N-[N-[3-(2-羥基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物的制造方法，其特征在于，將含有雜質(zhì)的、用下述通式(3)表示的N-[N-[3-(2-羥基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物給予晶析工序，使該衍生物結(jié)晶化， 式中，R2表示甲氧基、羥基及甲基中的任何一個(gè)的取代基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中含有雜質(zhì)的、用上述通式(3)表示的N-[N-[3-(2-羥基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物是通過使天冬甜素和用下述通式(4)表示的2-羥基-7-取代色滿衍生物進(jìn)行還原的烷基化反應(yīng)而得到的， 式中，R2表示從甲氧基、羥基及甲基中選擇出的取代基，但是在上述通式(4)中進(jìn)而也可以表示芐氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中雜質(zhì)包含天冬甜素、天冬甜素衍生物、肽衍生物、氨基酸、氨基酸衍生物及用下述通式(4)表示的2-羥基-7-取代色滿衍生物中的至少一種， 式中，R2表示從甲氧基、羥基及甲基中選擇出的取代基，但是在上述通式(4)中進(jìn)而也可以表示芐氧基。
11.根據(jù)權(quán)利要求8～10任何一項(xiàng)所述的方法，其中晶析工序中使用的溶劑，是從甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯、四氫呋喃及乙腈中選出的至少1種或是這些有機(jī)溶劑的至少1種和水的混合溶劑。
12.一種N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的結(jié)晶，其特征在于，在用粉末X線衍射法測(cè)定時(shí)，至少在6.1°、15.8°、19.7°及21.6°的衍射角度(2θ、CuKα線)上顯示衍射X線的峰。
13.一種N-[N-[3-(2，4-二羥基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的結(jié)晶，其特征在于，在用粉末X線衍射法測(cè)定時(shí)，至少在5.5°、19.0°、19.7°及21.2°的衍射角度(2θ、CuKα線)上顯示衍射X線的峰。
14.一種N-[N-[3-(2-羥基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的結(jié)晶，其特征在于，在用粉末X線衍射法測(cè)定時(shí)，至少在5.0°、14.5°、19.0°及19.6°的衍射角度(2θ、CuKα線)上顯示衍射X線的峰。
15.權(quán)利要求12～14中任何一項(xiàng)所述的結(jié)晶，其特征在于，包含權(quán)利要求8～11中任何一項(xiàng)所述的方法得到的。
16.一種甜味劑或付與了甜味的飲食品、其他的制品，其特征在于，含有權(quán)利要求12～14中任何一項(xiàng)所述的結(jié)晶中的至少一種的結(jié)晶作為有效成分，進(jìn)而也可以含有甜味劑用的載體或增量劑。
17.一種甜味付與方法，其特征在于，向需要付與甜味的飲食品等的制品或在其制造階段的中間品中添加或含有權(quán)利要求12～14中任何一項(xiàng)所述的結(jié)晶。
18.一種2-烷氧基-7-甲氧基色滿(III)的制造方法，其特征在于，在酸性催化劑存在下將間苯二酚(I)和丙烯醛二烷基乙縮醛(II)反應(yīng)生成2-烷氧基-7-羥基色滿，接著將該化合物的7位羥基進(jìn)行甲基化的反應(yīng)， 其中，上式中R表示低級(jí)烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中還對(duì)于制造的化合物(III)進(jìn)行脫去2位羥基的保護(hù)基(R)來制造2-羥基-7-甲氧基色滿。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中還包含通過與天冬甜素的反應(yīng)來衍生成N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的工序。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中該式中，R表示的低級(jí)烷基是碳原子數(shù)1～3的烷基。
22.一種2-烷氧基-7-甲氧基色滿化合物，其中烷氧基的碳原子數(shù)是2～3。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述的化合物是2-乙氧基-7-甲氧基色滿。
全文摘要
苯環(huán)上有各種取代基的2－羥基色滿衍生物與天冬甜素進(jìn)行還原的烷基化反應(yīng)制造作為甜味劑的N－[N－[3－(2－羥基－取代苯基)丙基]－L－α－天冬氨?；鵠－L－苯基丙氨酸1－甲基酯的方法及其精制的方法。另外提供了本發(fā)明制造的制造中間體的二烷氧基色滿衍生物的制造方法以及新的二烷氧基色滿衍生物。
文檔編號(hào)C07K5/072GK1378558SQ00813952
公開日2002年11月6日 申請(qǐng)日期2000年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月7日
發(fā)明者長(zhǎng)嶋一孝, 藤田伸二, 青木雄一, 河原滋, 竹本正, 小野惠理子 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社