專利名稱：持續(xù)釋放的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種持續(xù)釋放的藥物組合物，尤其是一種包括高度水溶性活性成份的持續(xù)釋放藥物組合物，以及該組合物的制備方法。
正如現(xiàn)有技術(shù)所已知的，在許多疾病的治療過程中，不論是從治療還是從預(yù)防角度都需要有一種持續(xù)釋放形式的活性藥物成份。一般來說這種持續(xù)釋放最好在一段時(shí)間內(nèi)提供一種恒定的釋放率。盡管現(xiàn)有技術(shù)中已知有一些持續(xù)釋放制劑，但將具有高度水溶性的活性藥物成份應(yīng)用于持續(xù)釋放制劑受到了極大的限制。在本領(lǐng)域中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)活性成份的高度水溶性容易產(chǎn)生一種產(chǎn)物，這種產(chǎn)物易于形成稱之為″劑量堆積″的現(xiàn)象。也就是說，活性成份的釋放延遲一段時(shí)間，但是一旦釋放，這種釋放率就非常高。而且，活性成份的血漿濃度容易出現(xiàn)波動(dòng)，從而增加了毒性的可能性。還有，已發(fā)現(xiàn)活性成份的血漿濃度出現(xiàn)某種程度的晝間變化。
現(xiàn)有技術(shù)中的制劑可能還會(huì)有其他的缺點(diǎn)，例如現(xiàn)有技術(shù)中的制劑的生物活性會(huì)被食物所減弱。由于復(fù)合劑量給藥并不會(huì)產(chǎn)生變應(yīng)性，因此這也是很重要的。
例如，典型的高水溶性活性成份包括鴉片樣藥物，這種藥物在治療急慢性疼痛時(shí)仍然起著重要的作用，尤其用于治療與晚期疾病如癌癥有關(guān)的疼痛。
嗎啡被認(rèn)為是一種選擇用于治療癌性疼痛的鴉片類藥物。公知如果想獲得足夠的疼痛緩解優(yōu)選口服給物途徑，這種給藥可以產(chǎn)生在嚴(yán)重程度及發(fā)生率方面都可以接受的付作用。直到現(xiàn)在，嗎啡的液體或快釋片劑是內(nèi)科醫(yī)生用于治療癌性疼痛所能得到的僅有口服劑型。
在現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)嗎啡的口服給藥有很多批評(píng)，這種批評(píng)者主要指出其缺乏有效性。但是，一些積累的證據(jù)，尤其是從醫(yī)院中得到資料，表明如果對(duì)每個(gè)病人都使其給藥劑量和劑量間隔具體最佳化，則這種批評(píng)是不成立的，應(yīng)當(dāng)在疼痛出現(xiàn)之前給一定劑量的嗎啡，并嚴(yán)格其給藥方式的規(guī)律性。具體地說，這也就是指嗎啡的劑量從10mg至至多500mg，劑量間隔為每2小時(shí)至6小時(shí)。在治療術(shù)后和癌性疼痛方面已建立了嗎啡血濃度和疼痛緩解之間的一種關(guān)系。
這種研究表明對(duì)于每個(gè)病人有一個(gè)嗎啡最小有效濃度(MEC)。在治療術(shù)后疼痛中MEC有5倍的病人間差異，對(duì)癌性疼痛甚至更大。這種用于鴉片類藥物的MEC概念也適用于度冷丁、美沙酮、芬太尼和酚哌丙酮重復(fù)的口服或腸胃外劑量給藥產(chǎn)生血液鴉片樣物質(zhì)濃度波動(dòng)，高峰濃度有時(shí)引起付作用，而低濃度通常與不能足夠地緩解疼痛有關(guān)。因此，一種能夠降低血液鴉片樣物質(zhì)濃度波動(dòng)和能長(zhǎng)時(shí)間緩解疼痛(持續(xù)釋放制劑)的嗎啡制劑對(duì)于改善晚期病人的疼痛緩解具有廣泛的潛力。
目前，世界上只有一種這種制劑(MST Continus或MSContin)出售。但是，藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合起來表明這種產(chǎn)品實(shí)際上是一種具有某些持續(xù)釋放特征的延遲續(xù)放制劑。盡管生產(chǎn)廠家建議劑量間隔為12小時(shí)，但長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)表明8小時(shí)間隔對(duì)于持續(xù)疼痛控制是更為實(shí)際的。
因此，本發(fā)明的目的之一是克服，或者至少緩解，現(xiàn)有技術(shù)中相關(guān)的一個(gè)或幾個(gè)難題。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)內(nèi)容就是提供一種持續(xù)釋放的藥丸組合物，包括一個(gè)藥物核心成份，該藥物核心包括至少一種具有至少1/30水溶解度的活性成份；和上述藥物核心成份的核心包衣，該包衣在高酸性PH下部分溶解，從而使其中的活性成份能在一段較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)被腸道以一個(gè)相對(duì)恒定的速率所吸收。
本文所用術(shù)語(yǔ)″持續(xù)釋放″是指其活性成份的釋放速度在例如10至24小時(shí)或更多的時(shí)間間期內(nèi)能使得其在血中濃度保持在治療范圍內(nèi)但低于毒性水平。
本文所用術(shù)語(yǔ)″生物利用率″是藥物產(chǎn)品中活性藥物成份被吸收的程度以及達(dá)到藥物作用部位的程度。
該活性成份可選自由下述成份組成的一組抗組胺劑、抗生素、抗結(jié)核劑、膽堿能藥、抗毒蕈堿藥、擬交感神經(jīng)藥、交感神經(jīng)阻滯藥，植物神經(jīng)藥物、鐵制劑、止血藥、心臟藥物、抗高血壓藥物、血管舒張藥物、非類固醇抗炎劑、鴉片激動(dòng)劑、抗驚厥劑、安定藥，興奮劑，巴比妥酸鹽、鎮(zhèn)靜藥、祛痰藥、止吐藥、胃腸道藥物、重金屬拮抗劑、抗甲狀腺藥物、泌尿生殖系平滑肌松馳劑和維生素。不論藥物的溶解度特征是PH依賴性或PH非依賴性，高溶解度的活性成份均適用于本發(fā)明。
下表中列出了高溶解度的活性成份例子抗組胺藥馬來酸哌吡庚啶 非常易溶9.3馬來酸溴苯吡胺 1/5 3.59，9.12馬來酸氯苯吡醇胺 1/1 8.1馬來酸氯苯吡胺 1/4 9.2馬來酸右旋氯苯吡胺 1/1.1鹽酸苯海拉明 1/1 9.0琥珀酸苯吡甲醇胺 1/1 5.8，9.3鹽酸甲吡咯嗪 1/2 7.5異丙嗪 1/0.6 9.1酒石酸異丁嗪 1/4檸檬酸芐吡二胺 1/1 3.9，9.0鹽酸芐吡二胺 1/1鹽酸吡咯吡胺 1/2 3.6.9.0抗生素青霉素V鉀 1/1.5 0.5鄰氯青霉素鈉 1/2.5 2.7雙氯青霉素鈉 易溶2.7乙氧萘青霉素鈉 易溶2.7苯唑青霉素鈉 1/3.5 2.8羧茚青霉素鈉 易溶2.6，2.7，3.3鹽酸土霉素 1/2 3.3，7.3，9.1鹽酸四環(huán)素 1/10 3.3，7.7，9.7磷酸氯林可霉素 1/2.5 7.7鹽酸氯林可霉素 1/2 7.7鹽酸氯林可霉素棕櫚酸鹽 易溶 -鹽酸林可霉素1/1 7.6新生霉素鈉 1/5 4.2，9.1呋喃妥因鈉 可溶 7.2鹽酸甲硝噠唑1/1 2.6抗結(jié)核藥異煙肼 1/8 1.8，3.5，10.8膽堿能藥物美斯的明1/5氯化烏拉膽堿1/1溴化新斯的明1/0.5 12.0溴化吡啶斯的明 1/1抗毒蕈堿藥溴甲辛托品 可溶溴奎環(huán)二苯酯可溶鹽酸雙環(huán)胺 1/20 9溴環(huán)扁吡酯 1/5環(huán)苯甲哌甲硫酸鹽易溶溴甲后馬托品1/6 9.9硫酸莨菪堿 2/1 3.5溴本辛 1/5氫溴酸東莨菪堿 1/3 7.6安胃靈 易溶 3.2溴化丙胺太林 非常易溶 9.0氯化三乙已苯銨 1/3擬交感神經(jīng)藥甲磺酸雙甲苯芐醇 9.1麻黃素 1/20 9.6鹽酸麻黃素 1/3 9.6硫酸麻黃素 1/1 9.6硫酸間羥異丙腎上腺素 1/2 9.0，10.1，11.4鹽酸苯丙醇胺 1/2.5 9鹽酸假麻黃素 1/1 9.8鹽酸羥芐羥麻黃堿 1/10 9硫酸舒喘寧 1/4 9.3，10.3硫酸叔丁喘寧 1/4 8.7，10.0，11.0交感神經(jīng)阻滯藥鹽酸苯氧芐胺 1/25 4.4各種自律性藥物尼古丁 可溶 7.9鐵制劑葡萄糖酸[亞]鐵 1/10硫酸亞鐵 1/5止血藥6-氨基已酸 1/1.54.43，10.73心臟藥物鹽酸醋丁酰心安 1/5 9.4鹽酸硫氮酮易溶7.7磷酸雙異丙吡胺 1/208.4醋酸哌氟酰胺1/209.3鹽酸普魯卡因1/0.25 9.23鹽酸心得安 1/209.5葡萄糖酸奎尼丁 易溶4.0，8.6馬來酸噻嗎心安 易溶9鹽酸氨酰甲苯胺 易溶7.8鹽酸異搏定 1/204-6.5抗高血壓藥物巰甲丙脯酸 易溶3.7，9.8鹽酸氯壓定 1/138.2鹽酸肼苯噠嗪1/257.3鹽酸美加明 1/5 11.2酒石酸甲氧乙心安非常易溶9.68血管擴(kuò)張藥鹽酸罌粟堿 1/2 6.4非類固醇抗炎藥水楊酸膽堿 非常易溶水楊酸鎂1/13甲氯滅酸鈉 易溶4.0甲氧萘丙酸鈉可溶4.15甲苯酰吡酸鈉 易溶 3.5鴉片激動(dòng)劑鹽酸可待因 1/30 8.2磷酸右待因 1/4 8.2硫酸可待因 1/30 8.2酒石酸嗎散痛 1/25 7.1重酒石酸二氫可待因酮 1/10 8.3鹽酸二氫嗎啡酮 1/3 8.2鹽酸哌替啶 非常易溶 8.7鹽酸美沙酮 1/2 8.3硫酸嗎啡 1/21 8.0，9.9鹽酸丙氧芬 1/0.3抗驚厥藥苯巴比妥鈉 1/3 7.41苯妥英鈉 易溶 8.3三甲雙酮 1/13乙琥胺 1/4.59.0丙戊酸鈉 1/5 4.8安定藥馬來酸乙酰奮乃靜 1/10鹽酸氯丙嗪 1/0.49.3鹽酸氟奮乃靜 1/10 3.9，8.1乙二磺酸甲哌氯丙嗪 1/2 3.7，8.1鹽酸丙嗪 1/1 9.4鹽酸甲硫噠嗪 1/9 9.5鹽酸三氯丙拉嗪1/2 8.1檸檬酸鋰 1/2鹽酸嗎啉吲酮 易溶6.9鹽酸氨砜噻噸 1/8興奮劑鹽酸芐甲苯丙胺易溶6.6硫酸右旋苯丙胺1/109.9磷酸右旋苯丙胺1/209.9鹽酸二乙胺苯丙酮 易溶鹽酸氟苯丙胺 1/209.1鹽酸去氧麻黃堿1/2鹽酸哌醋甲酯 易溶8.8酒石酸苯雙甲嗎啉 易溶7.6鹽酸苯甲嗎啉 1/0.4 8.4檸檬酸咖啡因 1/4 14巴比妥酸鹽異戊巴比妥鈉 1/1 7.8仲丁巴比妥鈉 易溶7.9司可巴比妥鈉 1/3 7.5鎮(zhèn)靜藥鹽酸羥嗪 1/1 2.6，7.0甲乙哌啶酮1/1412祛痰藥碘化鉀 1/0.7止吐藥Benzaquinamide hydrochloride 1/10 5.9鹽酸滅吐靈 1/0.7 7.3，9.0鹽酸三甲氧苯酰胺 1/28.3胃腸藥物鹽酸雷尼替丁 1/28.2，2.7重金屬拮抗劑青霉胺 1/91.8鹽酸青霉胺 1/18.0，10.8抗甲狀腺藥物他巴唑 1/5泌尿生殖平滑肌松馳劑鹽酸黃酮哌酯 易溶鹽酸羥丁寧 易溶 6.96維生素鹽酸硫胺 1/14.8，9.0維生素C1/34.2，11.6未分類的藥劑鹽酸金剛烷胺 1/2.5 10.4秋水仙堿 1/20 1.7，12.4羥乙二磷酸二鈉 易溶亞葉酸鈣 非常易溶 3.1，4.8，10.4亞甲藍(lán) 1/25 -1氯化鉀 1/3氯磷定 1/2 8在下面的描述中，通過以鴉片類藥物，嗎啡為例來說明活性成份。但是，這只是用于舉例說明，并不因此限制本發(fā)明。優(yōu)選的活性成份是選自下列一組中的鴉片藥物，它們是可待因嗎散痛、氫可酮、氫化嗎啡(hydromorphine)、度冷丁、美沙酮、嗎啡和丙氧吩的鹽類。嗎啡的作用是主要作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ，k和可能作為δ受體的激動(dòng)劑。通過作用于這些受體可出現(xiàn)下述的藥理作用。由于中樞對(duì)痛覺的作用導(dǎo)致痛覺消失，伴隨有對(duì)有害知覺的中樞傳遞的調(diào)節(jié)作用。它還引起瞌睡和欣快感(且有時(shí)有焦慮不安的感覺，尤其是在那些無(wú)疼痛的人中出現(xiàn))。
本發(fā)明的藥丸組合物可以包括多層包衣的核心成份。
該藥物組合物可以以任何合適的單位劑量形式提供。可以使用膠囊劑型。
該藥物小丸組合物可以以藥丸或片劑形式提供，可以通過將小丸任意地與添加的合適賦形劑一起壓制成片劑。
本發(fā)明優(yōu)選的一方面是這種核心包衣在使用時(shí)可產(chǎn)生一種用于該持續(xù)釋放組合物的溶解曲線，這種溶解曲線與含有等量的至少一種立即可利用形式的活性成份的膠囊、片劑或液體制劑所提供基本相等的生物利用度所需要的最小溶解度相等或更大。
本文所用″溶解曲線″是指活性成份釋放量與時(shí)間的函數(shù)曲線?？梢允褂盟幬镝尫旁囼?yàn)(724)測(cè)定這種溶解曲線，這種試驗(yàn)參考了標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)USP××II1990.(Test(711))。該曲線特征在于所擇的條件。因此，可以以溶媒的預(yù)選溶解速度、溫度、和PH產(chǎn)生該溶解曲線。
可以在接近胃的PH水平下測(cè)定第一個(gè)溶解曲線。在接近腸道至少一個(gè)部點(diǎn)的PH值下可以測(cè)定至少第二個(gè)溶解曲線。
強(qiáng)酸性PH近似于胃的PH而弱酸至堿性PH接近腸道PH。本文所用術(shù)語(yǔ)″強(qiáng)酸性PH″是指大約1至4范圍內(nèi)的PH。該術(shù)語(yǔ)″弱酸至堿性PH11是指大于4，直至約7.5的PH，優(yōu)選約6至7.5。
可以使用大約1.2的PH模擬胃的PH。
可以使用大約6.0至7.5優(yōu)選7.5的PH模擬腸道的PH。
因此，在本發(fā)明的另一優(yōu)選方面，以接近胃的PH水平測(cè)定第一溶解曲線，而在接近腸道至少一點(diǎn)的PH水平測(cè)得第二溶解曲線；用于持續(xù)釋放組合物的第一和第二溶解曲線分別等于或大于含有至少一種可立即利用形式的活性成份的膠囊、片劑或液體提供基本相等的生物利用度所需的最小溶解度。
更優(yōu)選的是，該組合物在使用時(shí)，相對(duì)于未包衣形式的活性成份來說，在24小時(shí)期間該活性組份血漿濃度表現(xiàn)出較小的波動(dòng)，處于穩(wěn)定狀態(tài)，和/或相對(duì)于含有至少一種持續(xù)釋放形式的活性組份的已知膠囊或片劑來說，該活性組份的血漿濃度表現(xiàn)出較小的晝間變化。
例如，已經(jīng)獲得的溶解曲線表現(xiàn)出與商業(yè)上已知的嗎啡組合物包括MS Contin，MST Continus和嗎啡溶液基本相等或更好的生物利用度。
因此，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面是提供了一種持續(xù)釋放的藥丸組合物包括一種含有嗎啡化合物的核心成份；和一種用于該核心成份的核心包衣，它可以在強(qiáng)酸性PH條件下部分溶解，并且其中包裹的嗎啡化合物可以在一段時(shí)間內(nèi)在腸道中以相對(duì)恒定的速度被吸收利用，從而使得嗎啡的血濃度保持在治療范圍內(nèi)持續(xù)一段時(shí)間。
應(yīng)當(dāng)清楚的是由于嗎啡化合物是以持續(xù)釋放丸劑形式提供的，可以在24小時(shí)內(nèi)得到非常小的活性成份血漿濃度波動(dòng)而保持一穩(wěn)定狀態(tài)，并且相對(duì)于未包衣形式的活性成份來說可允許更少的給藥次數(shù)。這樣可以獲得更有效的治療活性且減少毒性。
同樣，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物丸劑組合物比已知的制劑表現(xiàn)出更少的活性成份血漿濃度晝間變化，例如，當(dāng)每天給藥2次，3次或4次時(shí)。
而且，本發(fā)明的藥物丸劑組合物沒有出現(xiàn)劑量堆積的現(xiàn)象。該藥物丸劑組合物產(chǎn)生的活性成份的相對(duì)生物利用度不會(huì)被食物所掩蓋，這樣當(dāng)服藥時(shí)不必考慮到飲食的因素從而改善了藥物藥效作用。
更進(jìn)一步說，由于核心包衣可以在酸性PH下部分溶解，例如在病人的胃中會(huì)出現(xiàn)這種情況，這樣在胃中會(huì)出現(xiàn)活性成份的緩慢釋放。這種活性成份的緩慢釋放速度也是一種相對(duì)恒定的速度。
甚至在沒有足夠堿性條件以溶解該腸道核心包衣成份的胃腸道中該活性成份也可以被吸收利用。
因此，該活性成份基本上立即在病人的幽門括約肌之后的吸收區(qū)域內(nèi)可被吸收利用。該吸收區(qū)域的一般特征是PH處于1.2和5.5之間。這種吸收可以在小腸中出現(xiàn)，但是由于這種吸收將持續(xù)一段時(shí)間，因此當(dāng)進(jìn)入大腸之后還會(huì)出現(xiàn)部分吸收現(xiàn)象。
當(dāng)活性成份是一種嗎啡化合物時(shí)，該嗎啡化合物可以是任何合適的形式。嗎啡化合物可以以無(wú)水或有水形式存在。該嗎啡化合物可以是鹽的形式，如下所述化合物水溶解度醋酸嗎啡 1/2.25乳酸嗎啡 1/10衭康酸嗎啡1/20硝酸嗎啡 1/1.5低堿式磷酸嗎啡1/5酒石酸嗎啡1/11戊酸嗎啡 1/5氫溴酸嗎啡1/25鹽酸嗎啡 1/17.5硫酸嗎啡也是優(yōu)選的，尤其優(yōu)選的是硫酸嗎啡五水合物。
根據(jù)本發(fā)明的持續(xù)釋放藥丸組合物的優(yōu)點(diǎn)可以概括如下(I)處于穩(wěn)定狀態(tài)的嗎啡血漿濃度大于或等于75％最大血漿濃度(t＞0.75Cmax)時(shí)所持續(xù)的時(shí)間大約是3.5小時(shí)或更大(t＞0.75Cmax對(duì)于MS Contin據(jù)報(bào)導(dǎo)是3.5小時(shí))。
(II)處于穩(wěn)定狀態(tài)的血漿嗎啡濃度峰值至低谷的變化是在60-100％之間(據(jù)報(bào)道MS Contin的這些變化大約是300％而對(duì)于嗎啡溶液每4小時(shí)是大約200％)(III)晝間變化可以減少(IV)當(dāng)與食物共同服用時(shí)不會(huì)降低嗎啡吸收的程度或改變嗎啡吸收的速度，而與抑制狀態(tài)的給藥相比較，食物對(duì)MS Contin中嗎啡吸收的影響是未知的)(V)血液?jiǎn)岱人幬飫?dòng)力學(xué)的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)變化被減小因此，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面是提供了一種嗎啡化合物的持續(xù)釋放口服丸劑組合物，在給藥后的一段持續(xù)時(shí)間內(nèi)用于治療疼痛相關(guān)性疾病，在此時(shí)間內(nèi)，體內(nèi)處于穩(wěn)定狀態(tài)的嗎啡血液濃度大于75％最大血液濃度(t＞0.75Cmax)所持續(xù)的時(shí)間大約是3.5小時(shí)或更長(zhǎng)。
優(yōu)選的t＞0.75Cmax是大約3.75至15小時(shí)或更長(zhǎng)，更優(yōu)選的大約是6至15小時(shí)。
這種丸劑組合物在使用時(shí)最好產(chǎn)生一種如前所定義的適用于該持續(xù)釋放組合物的溶解曲線，它等于或大于含有等量的立即可利用形式的嗎啡化合物的膠囊，片劑或液體提供如前所述基本等量生物利用度所需的最小溶解曲線。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方面提供了一種嗎啡化合物的持續(xù)釋放口服丸劑組合物，在給藥后的一段持續(xù)時(shí)間內(nèi)可用于治療疼痛相關(guān)性疾病，在該時(shí)間內(nèi)，體內(nèi)達(dá)到峰值血液濃度的時(shí)間(tmax)是4.5小時(shí)或更長(zhǎng)，優(yōu)選的是4.5至7.6小時(shí)或更長(zhǎng)。
更優(yōu)選的是，該丸劑組合物在使用時(shí)，可以產(chǎn)生一種如前所定義的用于持續(xù)釋放組合物的溶解曲線，它等于或大于含有等量立即可利用形式的嗎啡化合物的膠囊、片劑或液體提供如前所定義的基本等量生物利用度所需的最小溶解曲線。
本發(fā)明的另一優(yōu)選方面是提供一種持續(xù)釋放丸劑組合物，以用于在一預(yù)定劑量和間隔條件下給病人給藥，它含有一種核心成份，該核心成份含有一治療有效量的至少一種具有至少三十分之一水溶解度的活性成份，和一種包裹在所說核心成份上的包衣，它包括下述成份(a)至少35％重量份的基質(zhì)聚合物，該聚合物不管PH如何均是不溶的；(b)1至30％的腸溶衣聚合物，它在1至4的PH下基本上不溶，但在6至7.5的PH下是溶解的；(c)1至60％的在1至4的PH下溶解的酸易溶化合物，以在胃中足以提供該活性成份的緩慢釋放率。
所說的百分比是以組份(a)，(b)，和(c)的總重量為基數(shù)的重量比；所說包衣中組份(a)，(b)和(c)的比率應(yīng)當(dāng)達(dá)到如此效果以致于該活性成份在腸道中以相對(duì)恒定的釋放速度釋放以便于吸收，使得該組合物在所說預(yù)定間隔的期間傳送給病人一治療有效量的所說活性組份，從而保持處于穩(wěn)定狀態(tài)的至少75％最大血液濃度的活性成份血液濃度在3小時(shí)以上，且該活性成份達(dá)到其最大濃度所持續(xù)的時(shí)間在約2到約30小時(shí)之間。
優(yōu)選的活性成份是選自下列一組的鴉片激動(dòng)劑，它包括可待因、嗎散痛、氫可酮、氫化嗎啡、度冷丁、美沙酮、嗎啡和丙氧吩的鹽類。
更優(yōu)選的活性成份是嗎啡化合物。
該核心包衣在強(qiáng)酸性PH下的溶解速度要取決于部分酸溶解成份、pH依賴和PH非依賴聚合物的量以及包衣的厚度。典型的核心包衣可在大約5至200μm的范圍內(nèi)，優(yōu)選約25至50μm。因此，應(yīng)當(dāng)明白，通過改變核心包衣的厚度和/或組份可以改變其吸收速率。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過改變聚合物的比率可以按需改變不同PH下易溶藥物的溶解速度。本發(fā)明的三元系統(tǒng)聚合物比現(xiàn)有技術(shù)中已知的只使用的二元系統(tǒng)聚合物允許更大的靈活性。
腸溶衣聚合物可以選自醋酸鄰苯二甲酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基-纖維素(HPMCP)，聚鄰苯二甲酸乙酸烯酯，異丁烯酸共聚物、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，紫膠、醋酸偏苯三酸纖維素和它們的混合物。特別優(yōu)選的腸溶衣聚合物包括帶有羧基的合成樹指。已發(fā)現(xiàn)商品名″Eudragit L100＝55″出售的異丁烯酸∶丙烯酸乙酯1∶1共聚物也是適用的。
包衣中腸溶衣聚合物的含量大約為1至60％重量比，優(yōu)選2至20％重量比，更優(yōu)選5至15％重量份，該百分比以核心包衣除去填充劑和增塑劑的總重量為基數(shù)。
該部分酸溶性成份可以選自聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維，羥丙基甲基纖維，聚乙二醇，聚乙烯醇和它們的單體如糖、鹽或有機(jī)酸及其混合物。
該部分酸性溶解成份在包衣中的含量可以是大約1至60％重量比，優(yōu)選15至40％重量比，更優(yōu)選的是20至35％重量比，該百分比以核心包衣除去填充劑和增塑劑的總重量為基數(shù)。
該不溶性基質(zhì)聚合物可以是不管PH如何而基本不溶的任何合適的藥學(xué)上可接受的聚合物。該聚合物可以選自乙基纖維素，丙烯酸和/或異丁烯酸酯聚合物或它們的混合物，可以使用其類似物。可以使用帶有低季胺含量的丙烯酸酯或異丁烯酸酯的共聚物或聚合物。已發(fā)現(xiàn)丙烯酸乙酯∶異丁烯酸甲酯(1∶1)的共聚物是適用的。
該不溶性基質(zhì)聚合物在包衣中的含量要可以是大約1至85％重量比，優(yōu)選35至75％重量比，更優(yōu)選是45至65％重量比，該百分比是以核心包衣除去填充劑和增塑劑的總重量為基數(shù)。
該核心包衣還可以包括至少一種增塑劑；和可選擇的至少一種填充劑。
因此在一種優(yōu)選方案中核心包衣包括0至大約50％重量比，優(yōu)選2.5至30％重量比(以核心包衣的總重量為基數(shù))的至少一種增塑劑，它選自鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸三乙酯，乙?；鶛幟仕崛阴?，甘油三乙酸酯，檸檬酸三丁酯，聚乙二醇和甘油等；和0至大約75％(以包衣的總重量為基數(shù))的填充劑，它選自不溶性材料，如二氧化硅，二氧化鈦，滑石，氧化硅，淀粉，陶土，Pclacrilin Potassium，粉狀纖維素，和微晶纖維素及其混合物。
增塑劑可以選自鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸三乙酯，乙?；鶛幟仕崛阴?，三醋精，檸檬酸三丁酯，聚乙二醇和甘油及其類似物。應(yīng)當(dāng)明白所使用增塑劑在很大程度上取決于包衣制劑中所使用的聚合物，以及該增塑劑與包衣溶液或分散液的相容性。應(yīng)當(dāng)指出的是酸或水溶性增塑劑也可以用來作為部分酸溶性成份。增塑性可用于改善核心包衣的物理穩(wěn)定性。一種特別優(yōu)選的增塑劑是一種具有高玻璃化溫度和/或相對(duì)低分子量的聚合物。
增塑劑的含量可以是任何合適有效用量。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以核心包衣的總重量為基數(shù)大約0至50％重量比優(yōu)選2.5至30％重量比的用量是合適的。
填充劑可以是任何合適的有效用量。已發(fā)現(xiàn)以核心包衣的總重量為基數(shù)0至大約75％重量份優(yōu)選15至60％重量份的含量更優(yōu)選25至45％重量是合適的。
因此，更優(yōu)選的一方面是，該核心包衣的配方是乙基纖維素 45-60％)％不包括異丁烯酸 )增塑劑丙烯酸乙酯)和填充劑1∶1共聚物 5-15％)聚乙二醇 20-35％)鄰苯二甲酸二乙酯 2.5-30％滑石 25-45％以核心包衣的總重量為基數(shù)。
活性成份在核心成份中可以是任何合適的有效量?；钚猿煞莸挠昧咳Q于藥物產(chǎn)品中活性成份的效力和所需劑量強(qiáng)度和單位劑量的體積。以核心成份的總重量為基數(shù)，活性成份的含量大約是0.1至95％重量份?；钚猿煞輧?yōu)選是一種嗎啡化合物。嗎啡化合物的含量以核心成份總重量為基數(shù)計(jì)算大約中10至60％重量份。以核心成份的總重量為基數(shù)計(jì)算粘合劑的含量大約是0.1至45％重量份，優(yōu)選0.1至20％重量份。
粘合劑可以是任何合適的類型。合適的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素和羥乙基纖維素，糖及其混合物。粘合劑可以是以顆粒溶液形式提供。可以包括一種水或有機(jī)溶劑?？梢允褂眉状?、乙醇或它們混合物作為溶劑。
根據(jù)核心中包含的活性成份的量，該核心心籽的大小和用量基本在大約100μm至1700μm之間變化。因此，根據(jù)活性成份的效力，以核心成份的總重量為基數(shù)，該核心心籽大小在大約5至99％重量份，優(yōu)選40至90％重量份之間變化。該核心心籽的直徑應(yīng)當(dāng)使得最終的核心成份直徑在大約200至2000μm之間。
核心心籽可以是任何合適的類型，可以使用一種糖心籽或一種活性心籽。
該核心成份還可以進(jìn)一步包括其他的載體或賦形劑、填充劑、穩(wěn)定劑和著色劑。
合適的填充劑可以是選自非溶性物質(zhì)如二氧化硅、滑石，二氧化鈦，氧化鋁，淀粉，高嶺土，Polacrilin Potassium，粉狀纖維素和微晶纖維素及其混合物?？扇苄蕴畛鋭┛梢允沁x自甘露醇，蔗糖，乳糖，葡萄糖，氯化鈉，山梨醇及其混合物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，該核心成份包括一有效量的至少一種嗎啡化合物；可選擇性地包括至少一種核心心籽；和至少一種粘合劑。
該核心成份可以具有如下配方硫酸嗎啡 10至60％重量份核心心籽 30至89.9％重量份羥丙基甲基纖維素 0.1至10％重量份或者該核成份具有如下配方硫酸嗎啡 10至60％重量份核心心籽 30至87.5％重量份聚乙烯吡咯烷酮2.5至10％重量份該核心包衣組合物可以是溶液，分散液或混懸液的形式。
在溶液劑型中，溶劑的含量以核心包衣組合物的總重量為基數(shù)計(jì)算可以是大約25至97％重量份，優(yōu)選85-97％。用于聚合物的溶劑可以是一種如水、甲醇、乙醇、二氯甲烷及其混合物的溶劑。
在分散液或混懸液劑型中，該稀釋媒介的含量以核心包衣組合物的總重量為基數(shù)計(jì)算為大約25至97％重量份優(yōu)選75～97％，并且它主要是包括水。
可以按下述組合份含量制備典型的核心包衣制劑核心包衣制劑A.非溶性基質(zhì)聚合物 45-65％)％不包括腸溶性聚合物4-10％)％溶劑和填充劑酸溶性聚合物15-35％)增塑劑 4-30％溶劑85-97％的總包衣制劑B.非溶性基質(zhì)聚合物 45-65％)％不包括溶劑和填充劑腸溶衣聚合物4-15％)酸溶性聚合物15-35％)增塑劑 4-30％稀釋溶媒75-97％的總包衣制劑或者，也可以選擇性地加入除溶劑之外不超過核心包衣制劑50％的填充劑。可以使用標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)生產(chǎn)這種包衣的丸劑，例如在澳大利亞專利617,573中所述的方法，本文引用了該專利的全部公開內(nèi)容作為參考。
可以按照現(xiàn)有技術(shù)中所使用的類似劑量方案將本發(fā)明的持續(xù)釋放藥物丸劑組合物給藥。
持續(xù)釋放形式的多顆粒膠囊劑可以按每8小時(shí)至24小時(shí)給藥一次。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方面是提供了一種結(jié)合有嗎啡化合物的藥物丸劑組合物，如果每天給藥2次或3次或4次可有效地緩解疼痛。各種不同的劑量如10mg，20mg，50mg，100mg，200mg，500mg，或任何其他所需的劑量強(qiáng)度膠囊均可以制得。
該藥物顆粒組合物可以是多顆粒膠囊、香粉劑、片劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，給需要這種治療的病人提供了一種治療疼痛相關(guān)性疾病的方法。該方法包括給病人使用一種有效量的持續(xù)釋放藥物顆粒組合物，包括一種核心成份，它包括至少一種具有水溶解度至少為1/30的嗎啡化合物；和一種包裹該核心成份的核心包衣，它在強(qiáng)酸PH下是部分溶解的，其中包裹的嗎啡化合物可在腸道中以相對(duì)恒定的速度釋放一段時(shí)間以供吸收利用，使得嗎啡的血液濃度在一段時(shí)間內(nèi)保持在治療范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明此方面的治療方法尤其適用于治療急慢性疼痛，特別是疼痛相關(guān)性后期疾病如癌癥和慢性背痛以及術(shù)后疼痛。
優(yōu)選的藥物持續(xù)釋放組合物是以單位劑量形式提供的，并且以大約8至24小時(shí)的間隔給藥。
下面將以實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更為詳細(xì)的描述，但是應(yīng)當(dāng)指出的是下述的描述只是為了解釋本發(fā)明，而不應(yīng)以任何形式從整體上限制上述的本發(fā)明。
實(shí)施例11.配方1核心組份1
硫酸嗎啡五水合物 194g核心心籽(糖心籽) 170g聚乙烯吡咯烷酮37g乙醇 185g混雜核心包衣組份1聚乙二醇 12g乙基纖維素25g鄰苯二甲酸二乙酯 2g甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯1∶1共聚物5g滑石 22g乙醇 667g2.配方2核心組份2硫酸嗎啡五水合物 194g核心心籽(糖心籽) 170g聚乙烯吡咯烷酮37g乙醇 185g各種核心包衣組份2聚乙二醇 25g乙基纖維素41g鄰苯二甲酸二乙酯 3g甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯1∶1共聚物4g
滑石 37g乙醇 1106g3.配方3核心組份3硫酸嗎啡五水合物 264g核心心籽(糖心籽) 722g羥丙基甲基纖維素 14g乙醇 986g各種混合的核心包衣組份3聚乙二醇 47g乙基纖維素90g鄰苯二甲酸二乙酯 19g甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯1∶1共聚物20g滑石 88g乙醇 2509g4.配方4核心組份4硫酸嗎啡五水合物 1796g核心心籽(糖心籽) 6167g羥丙基甲基纖維素 90g核心包衣組份4乙基纖維素644g聚乙二醇 230g
Eudragit L100-55 187g鄰苯二甲酸二乙酯 131g滑石 625g球形(Spheronised)核心制備(核心組份1和2)將核心心籽置于球化機(jī)(Spheronised)中，然后用一種活性成份和非活性賦形劑的干澡混合物包裹該心籽，同時(shí)伴隨著加入一種粘合劑組份溶液。
然后將如此形成的濕核心在流化干燥床上干燥一小時(shí)。
旋轉(zhuǎn)包衣核心制備(核心組份3和4)將該核心心籽置于一種旋轉(zhuǎn)流化床機(jī)中，然后用一種活性組份和非活性賦形劑的混懸液或溶液包裹該核心心籽，所說的賦形劑包括至少一種合適液體形式的粘合劑。如此形成的濕核心在一種合適的干燥機(jī)中干燥1小時(shí)。
顆粒制備(a)將干燥的球形核心1和2置于一種流化床包衣設(shè)備中。然后將混合物的核心包衣組份1和2噴灑到核心1和2上以分別形成制劑1和2丸劑。在此方法結(jié)束時(shí)，將小丸在流化床上干燥。
(b)將干燥的核心3和4置于旋轉(zhuǎn)的流化床或傳統(tǒng)的流化床包衣設(shè)備上。然后將混合的核心包衣組份3和4噴灑到核心3和4上形成制劑3小丸。
使用測(cè)試方法USP××II 1990(實(shí)驗(yàn)711)對(duì)小丸組合物1，2和3進(jìn)行溶解測(cè)試。將樣本溶于預(yù)先除氣過的水性溶媒中并平衡至37℃。該溶媒是不含酶的USP PH1.2溶媒和PH7.5磷酸鹽緩沖液。從所規(guī)定的容器中在特定時(shí)間間隔時(shí)抽取已知體積的樣本，并按合適的測(cè)試方法進(jìn)行測(cè)試。將硫酸嗎啡的mg數(shù)與時(shí)間的函數(shù)繪制成曲線作為溶解曲線。
該測(cè)試在PH1.2和PH7.5條件下進(jìn)行。
將含有樣本的容器以大約50r.p.m進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，并保持水性溶媒在大約37℃。
結(jié)果示于表1至6和

圖1至6。制劑1在PH1.2和7.5下所測(cè)得的結(jié)果分別示于表1和2。包裹制劑1丸的混合包衣在PH1.2時(shí)可出現(xiàn)溶解，在PH7.5時(shí)可觀察到顯著加快的溶解速度。對(duì)制劑2小丸在PH1.2和7.5下得到的結(jié)果分別示于3和4，它們類似于從組合物A獲得的結(jié)果。
由制劑3小丸測(cè)得的結(jié)果類似于制劑1在PH7.5下測(cè)得的結(jié)果。但是制劑3所測(cè)得的結(jié)果說明了該階段的釋放顯著延長(zhǎng)。
表1制劑1在PH1.2的溶解數(shù)據(jù)(三樣本的平均數(shù)據(jù))時(shí)間(分鐘) 釋放的mgSD ％釋放率 SD30 0.000.00 0.00 0.0060 2.290.09 4.04 0.15120 8.430.18 14.88 0.28180 14.66 0.39 25.87 0.71
表2制劑1在PH7.5下的溶解數(shù)據(jù)(三份樣本的平均數(shù))時(shí)間(分) 釋放的mgSD％釋放率 SD30 1.850.09 3.28 0.1760 9.030.25 16.07 0.45120 23.20 0.42 41.29 0.77180 35.39 0.50 63.00 1.01表3制劑2在PH1.2條件下的溶解數(shù)據(jù)(三份樣本的平均數(shù)據(jù))時(shí)間(分) 釋放的mgSD ％釋放率 SD301.640.003.22 0.01606.260.0912.25 0.16120 20.24 0.1839.63 0.46180 36.39 0.2771.27 0.72240 47.47 0.4992.97 1.12
表4制劑2在PH1.5下的溶解數(shù)據(jù)(三份樣本的平均數(shù)據(jù))時(shí)間(分) 釋放的mg SD ％釋放率 SD302.63 0.005.12 0.03608.69 0.0916.940.11120 21.62 0.3342.130.40180 33.66 0.5965.600.79240 42.47 0.8282.781.13
表5制劑3在PH1.2下的溶解數(shù)據(jù)(三份樣本的平均數(shù)據(jù))時(shí)間(分) 釋放的mg SD％釋放率SD30 1.44 0.39 2.120.5360 3.03 0.33 4.480.39120 6.78 0.30 10.03 0.36180 10.17 0.18 15.04 0.34240 13.87 0.41 20.51 0.29300 17.45 0.31 25.81 0.30360 21.29 0.21 31.49 0.27420 24.75 0.32 36.62 0.46480 28.60 0.64 42.30 0.37540 32.63 0.42 48.28 0.45600 35.80 0.92 52.95 0.3724hours 67.60 1.26 100.04 3.79
表6制劑3在PH7.5下的溶解數(shù)據(jù)(三份樣本的平均數(shù))時(shí)間(分) 釋放的mg SD ％釋放率SD30 2.19 0.11 3.230.1760 7.05 0.89 10.38 1.26120 18.071.05 26.63 1.44180 28.121.03 41.44 1.35240 37.861.05 55.80 1.32300 47.601.48 70.16 1.96360 56.330.54 83.03 0.47420 63.032.01 92.90 2.76480 65.970.61 97.23 0.75540 69.130.41 101.89 0.79600 70.200.43 103.47 0.4524hours 74.762.36 110.19 3.04SD＝標(biāo)準(zhǔn)差實(shí)施例2已在背痛的病人(進(jìn)食和禁食)和健康自愿者(禁食)身上對(duì)本發(fā)明的兩個(gè)持續(xù)釋放嗎啡組合物進(jìn)行試驗(yàn)。這些試驗(yàn)的結(jié)果表明Faulding已有一種比商業(yè)上的產(chǎn)品MS Contin在嗎啡持續(xù)傳遞方面更優(yōu)越的產(chǎn)品。而且也對(duì)食物對(duì)嗎啡吸收的影響進(jìn)行了研究。
本發(fā)明的持續(xù)釋放口服嗎啡組合物命名為制劑1和制劑2。1.A部分在6個(gè)患有慢性疼痛疾病的病人身上于禁食條件下進(jìn)行一種單劑量3途經(jīng)的交叉研究。在相隔一周的三個(gè)時(shí)間，病人接受一個(gè)50mg口服嗎啡劑量，可以是一種溶液(參照劑型)或兩種作為包裹在膠囊中小丸的持續(xù)釋放制劑之一(命名為制劑1，一種PH依賴性釋放制劑；和制劑2，一種PH非依賴性釋放制劑)。在經(jīng)過一夜的禁食后給藥。在給藥后的特定時(shí)間間隔時(shí)取靜脈血樣，對(duì)持續(xù)釋放制劑在給藥后30小時(shí)取血而對(duì)參照的溶液制劑在給藥后10小時(shí)取血。使用帶電化學(xué)檢測(cè)的高壓液相色譜分析(HPLC)對(duì)血樣中嗎啡濃度進(jìn)行定量測(cè)定。表3.1概括了曲線(AUC)下的平均面積；Cmax(最大血液濃度)，Tmax(達(dá)到峰值血液濃度的時(shí)間)；T1/2(顯著的末期半衰期)； T≥0.75Cmax(血液濃度大于75％Cmax的時(shí)間)以及相對(duì)生物利用度(F％)。
該結(jié)果表明相對(duì)于參照溶液來說制劑1和制劑2均提供了持續(xù)釋放，這可由下述數(shù)據(jù)得以評(píng)價(jià)(1)制劑的Cmax較低；(2)制劑的Tmax更長(zhǎng)；和(3)制劑的血中嗎啡濃度達(dá)到高于0.75Cmax的時(shí)間更長(zhǎng)。
與參照溶液相比較每個(gè)制劑的Cmax值有顯著的降低。該溶液的平均(±SD)Cmax是73.6±30.9ng/ml而制劑1和2的相應(yīng)值分別是21.6±7.1ng/ml和23.2±4.8ng/ml。以變化系數(shù)表示的制劑1和2的Cmax可變性顯著小于相同病人的溶液可變性。
與用參考溶液獲得的數(shù)值相比該制劑的Tmax值顯著增加。對(duì)于溶液來說該平均(±SD)Tmax是1.07±1.09小時(shí)而對(duì)于制劑1和2的相同值分別是5.33±1.2小時(shí)和4.25±1.33小時(shí)。對(duì)于制劑Tmax值的可變性小于相同病人中用溶液獲得的Tmax值。
對(duì)于本發(fā)明制劑來說，血液?jiǎn)岱葷舛却笥诨虻扔?.75Cmax的時(shí)間明顯大于參照溶液劑型的時(shí)間，對(duì)于制劑1的平均時(shí)間是190分鐘，而對(duì)制劑2的時(shí)間是237分鐘，相比而言，參照溶液的時(shí)間只有59分鐘。以參照溶液時(shí)間的百分比表示這些數(shù)據(jù)，血中嗎啡濃度大于0.75Cmax的時(shí)間相對(duì)于溶液而言，制劑1是322％而制劑2具有400％更長(zhǎng)的時(shí)間。
由制劑和參照溶液獲得的AUC之間沒有顯著性差異(表3.1)。
由合適制劑的AUC與參照溶液的AUC的比率計(jì)算每個(gè)病人對(duì)制劑的相對(duì)生物利用度。對(duì)于制劑1的相對(duì)生物利用度是83.5％而對(duì)制劑2是102.6％。
AUC和相對(duì)生物利用度數(shù)據(jù)表明三種不同制劑嗎啡的吸收程度是相似的，而Cmax、Tmax和T≥0.75Cmax數(shù)據(jù)表明本發(fā)明制劑表現(xiàn)出一種真正持續(xù)釋放制劑的典型緩慢和延長(zhǎng)吸收。
表3.1A部分研究的結(jié)果參數(shù)溶液 制劑1制劑2平均數(shù) 平均數(shù) 觀察到的 平均數(shù) 觀察到的DIFF DIFFAUC 199.77 170.72 -29.0 5193.77 -6.0(ng.h/mL)SD ±66.32 ±86.3±46.35CV％33 5124Cmax73.57 21.60 -52.0 23.16 -50.4(ng/mL)SD ±30.92 ±7.12±4.76CV％42 3321Tmax1.075.33 4.26 4.25 3.18(小時(shí))SD ±1.1 ±1.21±1.33CV％103 2331生物利用度 100.0 83.53 -16.47 102.62 2.62(F％)SD ±0.00 ±27.87 ±25.77CV％ 0 33 25t1/23.026.58 3.567.65 4.63(小時(shí))SD ±1.97 ±5.33 ±5.59CV％ 65 81 73t≥0.75Cmax59.0189.8130.8 237.3178.3(分鐘)SD ±37±76 ±95CV％ 63 40 402./B部分在6個(gè)患有慢性疼痛的病人身上于進(jìn)食條件下進(jìn)行一種單劑量3途徑交叉研究。在此研究的A部分和B部分使用相同的病人。在相隔1周的三個(gè)時(shí)間，病人接受一種50mg服嗎啡藥劑，制劑可以是一種溶液(參考劑型)或包裹在膠囊中顆粒形式的兩種持續(xù)釋放制劑之一(命名為制劑1，一種PH依賴性釋放制劑；和制劑2，一種PH非依賴性釋放劑)。在過夜禁食后給藥。在劑量給藥后的特定時(shí)間間隔采取靜脈血樣，對(duì)于持續(xù)釋放制劑給藥后30小時(shí)取血而對(duì)參照溶液給藥10小時(shí)后取血。使用帶電化學(xué)檢測(cè)的高壓液相色譜分析(HPLC)定量測(cè)定血樣中的嗎啡濃度。表3.2概括了曲線下的平均面積(AUC)；Cmax(最大血中濃度)；Tmax(達(dá)到峰值血濃度的時(shí)間)；T≥0.75Cmax(血濃度大于75％Cmax的時(shí)間)和相對(duì)生物利用度(F％)。
在有食物存在下的結(jié)果表明制劑1和2相對(duì)于參照溶液來說提供了一種持續(xù)釋放，這可由下述情況所評(píng)價(jià)(1)制劑的Cmax較低；(2)制劑的Tmax更長(zhǎng)；和(3)對(duì)制劑來說血中嗎啡濃度大于0.75Cmax的時(shí)間更長(zhǎng)。
與參照溶液相比，每種制劑的Cmax值顯著降低。溶液的平均(±SD)Cmax是80.7±26.4ng/ml而制劑1和制劑2的相應(yīng)數(shù)值分別是22.0±8.1ng/ml(和32.6±18.1ng/ml。以變化系數(shù)表示的制劑1和2的Cmax可變性與所有制劑是相似的。在進(jìn)食條件下獲得的每種制劑的Cmax值類似于在禁食條件下(A部分)相同病人獲得的Cmax值。
相對(duì)于用參照溶液獲得的數(shù)值而言本發(fā)明制劑的Tmax值顯著增加。對(duì)溶液的平均(±SD)Tmax是1.32±1.65小時(shí)而對(duì)于制劑1和制劑2的相同數(shù)值分別是5.83±0.75和4.5±0.84小時(shí)。對(duì)于本發(fā)明制劑的Tmax值可變性小于用溶液獲得的數(shù)值。對(duì)每種制劑來說在進(jìn)食和禁食條件的Tmax值是類似的。
與參照溶液劑型相比而言，本發(fā)明制劑的血中嗎啡濃度大于或等于0.75Cmax的時(shí)間明顯增大。對(duì)于制劑1的平均時(shí)間是231.2分鐘而對(duì)于制劑2的時(shí)間是168.5分鐘，相比而言，參照溶液只有52.5分鐘。以參照溶液時(shí)間的百分?jǐn)?shù)表示這些數(shù)據(jù)，與參照溶液相比，血中嗎啡濃度大于0.75Cmax的時(shí)間制劑1是443％而制劑2具有323％更長(zhǎng)的時(shí)間。對(duì)于每種制劑來說，在進(jìn)食和禁食條件下大于0.75Cmax的時(shí)間數(shù)據(jù)是相似的。
在進(jìn)食條件下，由該制劑獲得的AUC和由參照溶液獲得AUC之間有顯著性差異(表3.2)，參照溶液比任一制劑具有更大的AUC。對(duì)制劑來說平均面積非常相似，制劑1和制劑2的平均值分別是204.13±106.11ng.h/ml和225.09±138.52ng.h/ml。在進(jìn)食條件下溶液的平均AUC是281.98±112.58ng.h/ml。如由變化系數(shù)所表示的，全部制劑之間的AUC個(gè)體間變化是相似的。
在進(jìn)食和禁食條件下獲得的AUC數(shù)據(jù)比較表明以進(jìn)食/禁食比率表示的參照溶液的AUC是1.41(范圍0.94至1.9)，只有一個(gè)病人比單位數(shù)量要大。對(duì)于制劑來說有一種類似的趨勢(shì)，那就是當(dāng)在飯后立即給藥制劑時(shí)所獲得的平均AUC比在禁食狀態(tài)下獲得的相同值要大。
可以有一個(gè)基本概念，即每種制劑都不會(huì)出現(xiàn)″劑量堆積″。數(shù)據(jù)表明在有食物存在的情況制劑中嗎啡的生物利用度至少等于和有可能大于在禁食狀態(tài)下相同制劑的生物利用度，并且在食物對(duì)嗎啡吸收的影響方面制劑與溶液的表現(xiàn)相似。
相對(duì)于參照溶液獲得的生物利用度來說制劑的相對(duì)生物利用度是制劑1為79.4％而制劑2是78.2％。
AUC和相對(duì)生物利用度數(shù)據(jù)表明制劑的嗎啡吸收程度類似于但比進(jìn)食狀態(tài)下的溶液稍小，而Cmax、Tmax和T≥0.75Cmax數(shù)據(jù)表明制劑表現(xiàn)出了一種真正持續(xù)釋放制劑的典型緩慢和延長(zhǎng)吸收。
表3.2B部分研究的結(jié)果參數(shù) 溶液 制劑1 制劑2平均值平均值 觀察到的 平均值 觀察到的DIFF DIFFAUC 281.98204.13 -77.85225.09 -56.89(ng.h/mL)SD±112.58 ±106.11 ±138.52CV％ 4052 62Cmax80.66 22.00 -58.6632.63 -48.03(ng/mL)SD±26.44 ±8.05±18.07CV％ 33 3755Tmax1.32 5.834.51 4.503.18(小時(shí))SD±1.65 ±0.75±0.84CV％ 125 1319生物利用度100.079.4-20.6 78.2-21.8(F％)SD ±0.00 ±47.3 ±27.1CV％ 0 60.0 35.0t≥0.75Camx52.2231.2 179.0 168.5 116.3(分鐘)SD ±39.3 ±73.9 ±55.5CV％ 75 32 33實(shí)施例3在8個(gè)患有慢性疼痛相關(guān)性非末期疾病的成年病人身上進(jìn)行一種單劑量雙途經(jīng)交叉研究。所有研究劑量是在禁食下服用，并且在每個(gè)研究階段的前12小時(shí)禁食。平均數(shù)據(jù)代表由8個(gè)服參照溶液的病人和9個(gè)服制劑3膠囊的病人得到的數(shù)據(jù)。
在相隔一周的兩個(gè)時(shí)間，自愿者接受一個(gè)100mg劑量的口服嗎啡，在0.4和8小時(shí)給藥33.33mg劑量的溶液或一種包裹在膠囊中的持續(xù)釋放顆粒制劑(制劑3，一種PH依賴性釋放制劑)。該膠囊劑型在給藥時(shí)服200ml水，并且在給藥后4小時(shí)和8小時(shí)再服200ml的液體來反映嗎啡溶液劑量的液體吸收。嗎啡溶液劑量(100mg)的給藥是在0.4和8小時(shí)給三次相等的33.33mg劑量，且在每次給藥時(shí)服總體積為200ml液體。在給藥前和在三次口服溶液劑量的第一次之后18小時(shí)的特定時(shí)間以及在持續(xù)釋放制劑給藥后的32小時(shí)收集靜脈血。使用帶電化學(xué)檢測(cè)的高壓液相色譜分析(HPLC)定量計(jì)算研究血樣中的嗎啡濃度。表4.1概括了0至18小時(shí)濃度與時(shí)間曲線下的平均面積(AUC)；Cmax(最大觀察到的血濃度)；Tmax(達(dá)到最大觀察到的血濃度的時(shí)間)；T≥0.75Cmax(最大觀察到的血濃度大于或等于75％Cmax的時(shí)間)和相對(duì)生物利用度(F％)。
研究結(jié)果表明，在禁食條件下，測(cè)試產(chǎn)品制劑3的給藥相對(duì)于參照溶液來說提供了一種持續(xù)地釋放，這可以由下述內(nèi)容所評(píng)價(jià)(1)制劑3的Cmax值較低；(2)制劑3的Tmax值更長(zhǎng)；和(3)制劑3的T≥0.75Cmax參數(shù)值更長(zhǎng)。
與參照溶液相比較制劑3的Cmax值顯著降低，制劑3和溶液的平均值(±SD)分別為(34.24±12.25)ng/ml和(157.72±59.76)ng/ml。該溶液的Cmax值認(rèn)為是三次溶液劑量給藥的第一次之后Cmax值的三倍。以變化系數(shù)表示的制劑3和溶液的Cmax可變性對(duì)于兩個(gè)產(chǎn)品來說是最小的。
相對(duì)于每次溶液給藥獲得數(shù)值而言，制劑3獲得的Tmax值有顯著增加。溶液的平均(±SD)Tmax是(0.63±0.23)小時(shí)而制劑3是(7.67±2.06)小時(shí)。制劑3Tmax值的可變性小于溶液獲得的值(27％比37％)。
最大觀察到的血濃度大于或等于0.75Cmax的平均時(shí)間對(duì)制劑3來說是6.25小時(shí)，表明該產(chǎn)品是有足夠的持續(xù)釋放特性。
在參照溶液和制劑3的AUC(0至18小時(shí))值之間沒有顯著性差異(表4.1)。
相對(duì)于參照溶液的制劑3的相對(duì)生物利用度是(102.06％)，表明制劑3的嗎啡吸收程度是足夠的。
在制劑3給藥后獲得的Tmax和T＞0.75Cmax值說明，在禁食條件下，與第一種原型制劑1和制劑2的特性相比，制劑3具有改善的持續(xù)釋放特性。對(duì)于制劑3濃度與時(shí)間平均數(shù)值的曲線也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。
表4.1禁食研究的結(jié)果平均值參數(shù) 溶液 制劑平均值 平均值 觀察到的(n＝8) (n＝9) 差異AUC(0-18h) 374.21 361.03 -13.18(ng.h/mL)SD 155.52 131.94CV％ 42 37Cmax157.72 34.24 -123.48(ng/mL)SD 59/76 12.25CV％ 38 36Tmax0.637.677.04(h)SD 0.232.06CV％ 37 27生物利用度 100.0102.062.06(F％)SD 0.00 18.47CV％ 018t1/23.48 5.77 2.29(h)SD 2.20 3.70CV％ 63 64t≥0.75CmaxNA 6.25 NA(h)SD1.28CV％ 20NA＝未測(cè)實(shí)施例4進(jìn)行一種隨機(jī)的，3-相，開放標(biāo)記研究以比較下述的穩(wěn)定狀態(tài)藥物動(dòng)力學(xué)(A)口服快速釋放硫酸嗎啡溶液；(B)口服本發(fā)明的制劑4；
(C)口服控制釋放硫酸嗎啡片劑(MSC Continus)。
研究中的50個(gè)病人是經(jīng)歷過中等至嚴(yán)重的癌性穩(wěn)定性疼痛的病人。在這50個(gè)病人當(dāng)中，34個(gè)是隨機(jī)分組的而24個(gè)病人完成了研究。在隨機(jī)分組之后有10個(gè)病人退出。
合適的病人開始在前期階段至少8天每4小時(shí)接受溶液(A)。劑量水平調(diào)至能控制疼痛，并且在至少三天此階段保持一恒定水平。
在交叉階段，所有病人每12小時(shí)接受膠囊(B)，每4小時(shí)接受溶液(A)和每12小時(shí)接受片劑(C)，以一種隨機(jī)的交叉方式服用7天。24小時(shí)劑量水平與在前期階段的最后三天當(dāng)中提供足夠的疼痛緩解所需水平相同。結(jié)果ABCCmax(μg.L) 48.3 32.1 42.3Tmax(Hr) 0.75.73.4AUC(μg-Hr/L)268 298272Cmin(μg/L) 12.4 17.79.2t≥0.75Cmax9.14 3.12*Fluct13.70 0.91 4.27**21.73 0.60 1.51*Fluct1是(Cmax-Cmin)/Cmin**Fluct2 是(Cmax-Cmin)/AV濃度Figure1- 表示前期階段的嗎啡血漿水平
Figure2-圖1中0-12小時(shí)的擴(kuò)展結(jié)論(i)A 、B和C中嗎啡的AUC值相似；(ii)本發(fā)明的制劑表現(xiàn)出一種真正的持續(xù)釋放曲線，也即，t≥0.75Cmax為9小時(shí)以上，與立即釋放溶液(A)和MSC片劑(C)的數(shù)據(jù)比較，有非常低的波動(dòng)指標(biāo)。
最后，應(yīng)當(dāng)指出在不背離如本文所述的本發(fā)明精神的情況下可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種其他的修改和變化。圖7顯示血液中嗎啡濃度對(duì)時(shí)間的曲線，包括嗎啡溶液和嗎啡制劑3。圖8顯示表現(xiàn)出導(dǎo)入期(lead-in period)的血漿中嗎啡的水平。圖9是圖8中第0-12小時(shí)的放大圖。
權(quán)利要求
1.一種持續(xù)釋放藥物小丸組合物，包括一種核心成份，該成份包括至少一種具有至少1/30水溶解度的活性成份；和一種該核心成份的核心包衣，它在強(qiáng)酸性PH下是部分溶解的，而其中的活性成份在腸道中以一種相對(duì)恒定的速度釋放持續(xù)一段時(shí)間以供吸收。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的持續(xù)釋放藥物小丸組合物，其中的活性成份是一種選自下列一組的鴉片激動(dòng)劑，包括可待因、嗎散痛、二氫可待因酮、氫化嗎啡、度冷丁、美沙酮、嗎啡和丙氧芬的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的一種持續(xù)釋放藥物小丸組合物，其中的活性成份是嗎啡化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的一種持續(xù)釋放藥物小丸組合物，其中的核心包衣在使用時(shí)產(chǎn)生一種如前所定義的用于該持續(xù)釋放組合物的溶解曲線，它等于或大于含有等量立即可利用形式活性成份的膠囊、片劑或液體提供如前所定義的基本相同生物利用度所需的最小溶解曲線。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的一種持續(xù)釋放藥物小丸組合物，其中在接近胃的PH水平條件下測(cè)定第一溶解曲線，在接近腸道中至少一點(diǎn)的PH水平下測(cè)定第二溶解曲線；該持續(xù)釋放組合物的第一和第二溶解曲線均等于或大于含有等量立即可利用形式活性成份的膠囊、片劑或液體提供基本相同生物利用度所需的最小溶解曲線。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的一種持續(xù)釋放藥物小丸組合物，其中的組合物在使用時(shí)相對(duì)于未包衣形式的活性成份處于穩(wěn)定狀態(tài)的活性成份血漿濃度在24小時(shí)期間內(nèi)表現(xiàn)出很少的波動(dòng)，和/或相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中含有持續(xù)釋放形式活性成份的膠囊或片劑而言本發(fā)明活性成份血漿濃度表現(xiàn)出較少的晝間變化。
7.一種用于給病人以預(yù)定劑量和間隔給藥的持續(xù)釋放藥物小丸組合物，它包括一種含有治療有效量的至少一種具有至少1/30水溶解度的活性成份的核心成份，和一種包裹在所說核心成份上的包衣成份，該包衣成份包括下列成份(a)至少35％重量比的基質(zhì)聚合物，它是非PH依賴性不溶物質(zhì)；(b)1至30％的腸溶衣聚合物，它在1至4的PH下基本上不溶，但在6至7.5PH下是溶解的；(c)1至60％的在PH1-4下可溶的酸溶性化合物，它可在胃中提供活性成份的緩慢釋放率；所說的百分比是以組份(a)、(b)、(c)的總重量為基數(shù)的百分比；所說包衣中組份(a)、(b)、(c)的比率應(yīng)當(dāng)達(dá)到如此效果以致于該活性成份在腸道中以一相對(duì)恒定的速度釋放以供吸收，從而使該組合物在所說預(yù)定間隔期間傳送給病人一種治療有效量的所說活性成份，以保持穩(wěn)定狀態(tài)的活性成份血中濃度在至少75％最大血液濃度(T＞0.75Cmax)大約3.5小時(shí)或更長(zhǎng)，以及該活性成份達(dá)到其最大濃度的時(shí)間(TCmax)是4.5小時(shí)或更長(zhǎng)。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求7的持續(xù)釋放藥物小丸組合物，其中的活性成份是一種選自下列一組的鴉片激動(dòng)劑，包括可待因、嗎散痛、二氫可待因酮、氫化嗎啡、度冷丁、美沙酮、嗎啡和丙氧芬的鹽。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求8的持續(xù)釋放藥物小丸組合物，其中的活性成份是一種嗎啡化合物。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求9的持續(xù)釋放藥物小丸組合物，其中的包衣含有作為組份(a)的乙基纖維素、丙烯酸酯聚合物，甲基丙烯酯聚合物，一種丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸甲酯(1∶1)共聚物，或其混合物；作為組份(b)的醋酸鄰苯二甲酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯，甲基丙烯酸∶丙烯酸乙酯1∶1共聚物，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，蟲膠、乙酸苯三酸纖維素及其混合物；和作為組份(c)的聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯醇和它們的單體及其混合物。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求10的持續(xù)釋放藥物小丸組合物，其中的包衣包括大約35至75％重量比的不溶性基質(zhì)聚合物；大約2至30％重量比的腸溶性聚合物；和大約15至40％重量比的部分酸溶性成份。
12.一種單位劑量形式的藥物持續(xù)釋放產(chǎn)品，包括許多的小丸顆粒，每個(gè)小丸顆粒包括一個(gè)核心成份，它包括至少一種具有至少1/30水溶解度的活性成份；和一種用于該核心成份的核心包衣，它在強(qiáng)酸性PH下部分溶解，并且其中的活性成份在腸道中以一相對(duì)恒定的速度釋放一段時(shí)間以供吸收，使得活性成份的血中濃度在一段時(shí)間內(nèi)保持在治療范圍內(nèi)。
13.一種持續(xù)釋放藥物小丸組合物包括一種含有嗎啡化合物的核心成份；和一種用于該核心的核心包衣，它在強(qiáng)酸性PH下部分溶解，并且其中的嗎啡化合物在腸道中以一種相對(duì)恒定的速度釋放持續(xù)一段時(shí)間以供吸收，使得嗎啡的血中濃度在一段時(shí)間內(nèi)保持在治療范圍內(nèi)。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求13的持續(xù)釋放藥物小丸組合物，其中的嗎啡化合物是一種硫酸嗎啡化合物。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求13的持續(xù)釋放藥物小丸組合物，其中該組合物，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中持續(xù)釋放形式的嗎啡化合物來說，在使用時(shí)，處于穩(wěn)定狀態(tài)的嗎啡化合物的血漿濃度在24小時(shí)期間表現(xiàn)出較少的波動(dòng)，和/或相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中持續(xù)釋放形式的嗎啡化合物來說表現(xiàn)出較少的血漿濃度晝間變化。
16.一種嗎啡化合物的持續(xù)釋放口服小丸組合物，它可在給藥后的一段時(shí)間內(nèi)用于治療疼痛相關(guān)性疾病，其中，在體內(nèi)嗎啡化合物血中濃度處于穩(wěn)定狀態(tài)下大于75％最大血中濃度的時(shí)間(T＞0.75Cmax)大約是3.5小時(shí)或更長(zhǎng)。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求16的持續(xù)釋放口服小丸組合物，其中該T＞0.75Cmax大約是3.75至15小時(shí)或更長(zhǎng)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的一種持續(xù)釋放口服小丸組合物，其中T＞0.75Cmax大約是6至15小時(shí)。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的一種持續(xù)釋放口服小丸組合物，其中該小丸組合物在使用時(shí)可產(chǎn)生一種如前所定義的用于持續(xù)釋放組合物的溶解曲線，它等于或大于含有等量立即可利用形式嗎啡化合物的膠囊，片劑或液體提供如前所定義的基本相同生物利用度所需的最小溶解曲線。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的一種持續(xù)釋放口服小丸組合物，其中該組合物在使用時(shí)與未包衣形式的嗎啡化合物相比表現(xiàn)出24小時(shí)穩(wěn)定狀態(tài)嗎啡化合物血漿濃度的較少波動(dòng)和/或與現(xiàn)有技術(shù)中含有嗎啡化合物的持續(xù)釋放形式的膠囊或片劑相比表現(xiàn)出血漿濃度的較少晝間變化。
21.一種嗎啡化合物的持續(xù)釋放口服小丸組合物，它可在給藥后一段時(shí)間內(nèi)用于治療疼痛相關(guān)性疾病，其中，在體內(nèi)達(dá)到峰值血中濃度的時(shí)間(Tmax)是4.5小時(shí)或更長(zhǎng)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的一種持續(xù)釋放口服小丸組合物，其中Tmax是4.5至7.6小時(shí)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的一種持續(xù)釋放口服小丸組合物，其中小丸組合物在使用時(shí)產(chǎn)生一種如前所定義的用于持續(xù)釋放組合物的溶解曲線，它等于或大于含有等量立即可利用形式嗎啡化合物的膠囊、片劑或液體提供如前所定義的基本相同生物利用度所需的最小溶解曲線。
24.一種根據(jù)權(quán)利要求23的持續(xù)釋放口服小丸組合物，其中該組合物在使用時(shí)，相對(duì)于未包衣形式的嗎啡化合物而言表現(xiàn)出24小時(shí)穩(wěn)定狀態(tài)的嗎啡化合物血漿濃度較少波動(dòng)和/或相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中含有嗎啡化合物的持續(xù)釋放形式的膠囊或片劑表現(xiàn)出較少的血漿濃度晝間變化。
25.一種對(duì)需要這種治療的病人進(jìn)行治療疼痛相關(guān)性疾病的方法，該方法包括給病人使用一有效量的持續(xù)釋放小丸藥物組合物，包括一種含有至少一種具有至少1/30水溶解度的嗎啡化合物的核心成份；和一種該核心的核心包衣成份，它在強(qiáng)酸性PH下部分溶解，其中的嗎啡化合物在腸道中以一種相對(duì)恒定的速度釋放持續(xù)一段時(shí)間以供吸收，使得嗎啡的血中濃度在一段時(shí)間內(nèi)保持在治療范圍內(nèi)。
26.一種根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中的疼痛相關(guān)性疾病涉及到急性和慢性疼痛的治療。
27.一種根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中的持續(xù)釋放藥物小丸組合物是以單位劑量形式提供的，并且在大約8到24小時(shí)的間隔給藥。
28.一種用于在給藥后一段時(shí)間內(nèi)治療疼痛相關(guān)性疾病的嗎啡化合物的持續(xù)釋放口服小丸組合物，其中，在體內(nèi)，嗎啡血中濃度處于穩(wěn)定狀態(tài)大于75％最大血中濃度的時(shí)間(T＞0.75Cmax)大約是9小時(shí)或更長(zhǎng)。
29.一種持續(xù)釋放藥物小丸組合物，包括一種核心成份包括大約10-25％的嗎啡化合物；大約65-89.9％重量比的核心心籽；和大約0.1％至10％重量比的一種粘合劑；和一種用于核心成份的核心包衣，它在強(qiáng)酸性PH下部分溶解，并且其中活性成份在腸道中以一種相對(duì)恒定的速度在一段時(shí)間釋放以供吸收。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種持續(xù)釋放的藥物組合物及其制備方法，該組合物包括一種含有嗎啡化合物的核心成份和一種用于該核心的核心包衣，該核心包衣在強(qiáng)酸性pH下部分溶解，并且其中的嗎啡化合物在腸道中以一種相對(duì)恒定的速度釋放持續(xù)一段時(shí)間以供吸收，使得嗎啡的血中濃度在一段時(shí)間內(nèi)保持在治療范圍內(nèi)。該組合物可用于治療急慢性疼痛特別是疼痛相關(guān)性后期疾病如癌癥和慢性背痛以及術(shù)后疼痛。
文檔編號(hào)A61K9/30GK1468597SQ0212191
公開日2004年1月21日 申請(qǐng)日期2002年5月24日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月30日
發(fā)明者A·M·莫雷拉, M·C·費(fèi)希爾, A M 莫雷拉, 費(fèi)希爾 申請(qǐng)人:F.H.福爾丁有限公司