3,5-雙(芳基亞甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物及其在制備抗食管癌藥物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及具有抗癌活性的化合物及其應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及一種3,5_雙(芳基亞 甲基)-1_取代-4-哌啶酮系列化合物及其在制備抗食管癌藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】：
[0002] 癌癥是人類死亡的主要"殺手"之一，征服癌癥是人類的共同愿望。過去30年，中國 癌癥死亡率增加了80%，每年因此去世的有180萬人，占全球癌癥死亡人數(shù)的1/4,且發(fā)病呈 年輕化趨勢。2010年2月3日世界衛(wèi)生組織2號(hào)警告說，如果人們不認(rèn)真采取措施預(yù)防癌癥， 到2030年全球每年的癌癥死亡人數(shù)將可能在現(xiàn)有基礎(chǔ)上翻番，達(dá)1700萬。
[0003]癌癥的主要治療手段是手術(shù)、放療和化學(xué)藥物治療。隨著新型化學(xué)抗癌藥物的不 斷面世，其療效不斷提高，抗癌藥物在癌癥治療方面占據(jù)越來越重要的地位。目前臨床應(yīng)用 的抗癌藥物毒副作用均較大，再加上精神上的折磨，治療過程中給癌癥患者帶來巨大的痛 苦。開發(fā)高效、低毒的抗癌藥物既是征服癌癥必不可缺的工作，也是拯救病人、幫助病人家 屬的人道主義精神體現(xiàn)。
[0004]黃素是天然存在的物質(zhì)，抗癌活性較高、抗癌譜較廣，且毒副作用很低。研究結(jié)果 表明，連續(xù)三代喂飼姜黃素，未對大鼠表現(xiàn)出任何致畸性或致癌性;用較大劑量給大鼠連續(xù) 口服80天，對大鼠的進(jìn)食量和生長發(fā)育均無影響，病理學(xué)檢查證實(shí)體內(nèi)各器官未見損傷性 改變；人每日口服1200mg/kg也是安全的。有不少這方面的研究報(bào)道，如Ashok Khar (Immunomodulatory and therapeutic activity of cureumin,International Immunopharmacology, 2011,331)；Sahdeo Prasad(Regulation of survival , proliferation,invasion,angiogenesis,and metastasis of tumor cells through modulation of inflammatory pathways by nutraceuticals, Cancer Metastasis Review,2010,29:405)；Veerapol Kukongviriyapan(Redox modulation and human bile duct cancer inhibition by curcumin,Biochemical Pharmacology,2010,1658),Bharat B.Aggarwal(Bisdemethylcurcumin and structurally related hispolon analogues of curcumin exhibit enhanced prooxidant,anti-proliferative and anti-inflammatory activities in vitro,Biochemical Pharmacology,2010,1658),Xianzhang Bu (Synthesis and identification of new 4-arylidene curcumin analogues as potential anticancer agents targeting nuclear factor-KB signaling pathway, J.Med.Chem.2010,53,8260),Shijun Zhang("ClickecTbivalent ligands containing curcumin and cholesterol as multifunctional Αβ-oligomeriza-tion inhibitors: design,synthesis,and biological characterization,J.Med.Chem.2010,53,6198);宋 森川等，（新型3,5-雙(芳香基次甲基)-1-甲基哌啶-4-酮類化合物，其合成方法及其作為抗 癌藥物的用途，【申請?zhí)枴?01410128589.3)。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種3,5_雙(芳基亞甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物，及 其在制備抗食管癌藥物中的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的：
[0007]式I所示的3，5-雙(芳基亞甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物：
[0009] 其中，R選自Ci-Cn)烷基、Ci-Cn)烷氧基、Ci-Cio酯、Ci-Cio酯對應(yīng)的酰胺;R 1、R2和R3分 別選自氟、氣、漠、烷基、烷氧基。
[0010]式I所涉及的3,5_雙(芳基亞甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物的制備按照文獻(xiàn) 報(bào)道方法完成[Martina Bazzaro ,Ravi K.Anchoori ,Mohana Krishna R.Mudiam,01ga Issaenko,Srinivas Kumar,Balasubramanyam Karanam,Zhenhua Lin，Rachel Isaksson Vogel,Riccardo Gavioli,Federica Destro,Valeria Ferretti,Richard B.S.Roden,and Saeed R.Khan.a,β-Unsaturated carbonyl system of chalcone-based derivatives is responsible for broad Inhibition of proteasomal activity and preferential killing of human papilloma Virus(HPV)positive cervical cancer cells, J.Med.Chem.2011,54,449-456；Babasaheb Yadav，Sebastien Taurin，Rhonda J.Rosengren,Marc Schumacher，Marc Diederich，Tiffany J. Somers-Edgar , Lesley Larsen. Synthesis and cytotoxic potential of heterocyclic cyclohexanone analogues of curcumin.Bioorg.Med.Chem.2010,18.6701-6707]〇
[0011] 所述式I所示的3,5-雙(芳基亞甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物的部分典型化 合物如表1所示：
[0012] 表1
[0013]


[0016] 式I所示的3,5_雙(芳基亞甲基)-1-取代-4-哌啶酮系列化合物作為制備抗食管癌 藥物的應(yīng)用。
[0017] 本發(fā)明還保護(hù)3,5-雙（芳基亞甲基)-1_取代-4-哌啶酮系列化合物及其藥學(xué)上可 接受的鹽組合成的藥學(xué)上可接受的藥物組合物或制劑在制備抗食管癌藥物的應(yīng)用。一種藥 物組合物，包含至少一種式I所示的3，5_雙(芳基亞甲基)-1_取代-4-哌啶酮系列化合物作 為活性成分，單獨(dú)或結(jié)合一種或幾種藥學(xué)上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體。
[0018] 本發(fā)明所涉及的3,5_雙(芳基亞甲基)-1_取代-4-哌啶酮系列化合物，制備簡單， 顯示出優(yōu)良的抗食管癌活性，符合新藥研發(fā)的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)要求。
【具體實(shí)施方式】：
[0019] 以下是對本發(fā)明的進(jìn)一步說明，而不是對本發(fā)明的限制。
[0020] 本發(fā)明對3，5-雙(芳基亞甲基)-1_取代-4-哌啶酮系列化合