盧帕他定中間體3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及盧帕他定中間體3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]盧帕他定(rupatadine)化學(xué)名為8_ 氯 _6，11- 二氫< _11-[1_[ (5_ 甲基 _3_ 批P定基)甲基]-4-哌啶亞基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚烷并[l，2-b]吡啶。該藥由西班牙Uriach公司研制，于2003年3月首次在西班牙上市，批準(zhǔn)適應(yīng)癥為季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎(SAR)和常年性過(guò)敏性鼻炎(PAR)。
[0003]使用3-氯甲基-5-甲基吡啶作為原料合成，是目前已知可行盧帕他定生產(chǎn)工藝中具有良好前景的，但受限于該中間體無(wú)法以合適的成本批量生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種可以低成本工業(yè)化生產(chǎn)3-氯甲基-5-甲基吡啶的方法。
[0005]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案:
盧帕他定中間體3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，包括如下步驟:
(1)將3，5-二甲基吡啶與濃硫酸投入帶有紫外光照的反應(yīng)釜中，
(2)向步驟(I)中的反應(yīng)釜中通入氯氣，在紫外光照下反應(yīng)12~24小時(shí)，
(3)向經(jīng)過(guò)步驟(2)后的反應(yīng)釜中的溶液加入水，直至溶液的pH調(diào)節(jié)至弱堿性，
(4)用甲苯對(duì)步驟(3)所得的溶液進(jìn)行萃取，然后向甲苯層通入氯化氫氣體，析出產(chǎn)物，所得產(chǎn)物重結(jié)晶后得到純品3-氯甲基-5-甲基吡啶鹽酸鹽。
[0006]作為上述方案的進(jìn)一步優(yōu)化，步驟(4)所述的重結(jié)晶采用異丙醇和水的混合液作為溶劑。
[0007]進(jìn)一步地，步驟(I)中的濃硫酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98~105%，更進(jìn)一步地，步驟(I)中的濃硫酸為質(zhì)量分?jǐn)?shù)102%的發(fā)煙硫酸。
[0008]進(jìn)一步地，步驟(4)所述的重結(jié)晶采用比例為1~3:1的異丙醇和水的混合液作為溶劑，更進(jìn)一步地，步驟(4)所述的重結(jié)晶采用比例為2:1的異丙醇和水的混合液作為溶劑。
[0009]本發(fā)明的有益效果主要表現(xiàn)為:采用本發(fā)明的生產(chǎn)工藝可以低成本的方式獲得工業(yè)化生產(chǎn)的3-氯甲基-5-甲基吡啶，對(duì)于獲得盧帕他定具有極好的應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0010]下面通過(guò)優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更為具體的描述。
[0011]盧帕他定中間體3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，包括如下步驟:
(3)將3，5-二甲基吡啶與濃硫酸投入帶有紫外光照的反應(yīng)釜中，
(4)向步驟(I)中的反應(yīng)釜中通入氯氣，在紫外光照下反應(yīng)12~24小時(shí)， (3)向經(jīng)過(guò)步驟(2)后的反應(yīng)釜中的溶液加入水，直至溶液的pH調(diào)節(jié)至弱堿性，
(4)用甲苯對(duì)步驟(3)所得的溶液進(jìn)行萃取，然后向甲苯層通入氯化氫氣體，析出產(chǎn)物，所得產(chǎn)物重結(jié)晶后得到純品3-氯甲基-5-甲基吡啶鹽酸鹽。
[0012]步驟(4)所述的重結(jié)晶采用異丙醇和水的混合液作為溶劑。
[0013]步驟(I)中的濃硫酸為質(zhì)量分?jǐn)?shù)102%的發(fā)煙硫酸，可有效的避免副產(chǎn)物3，5- 二氯甲基吡啶的生成。
[0014]步驟(4)所述的重結(jié)晶采用比例為2:1的異丙醇和水的混合液作為溶劑，可有效的結(jié)晶出3-氯甲基-5甲基吡啶高純度產(chǎn)品。
[0015]在進(jìn)行氯代反應(yīng)的過(guò)程中，使用了強(qiáng)質(zhì)子溶劑-硫酸，而使用強(qiáng)質(zhì)子溶劑進(jìn)行自由基反應(yīng)，在排除質(zhì)子對(duì)于自由基反應(yīng)的干擾上，使用了高濃度硫酸以排除有水造成硫酸電離出質(zhì)子對(duì)反應(yīng)進(jìn)行影響。同時(shí)濃硫酸作為溶劑可以有效避免反應(yīng)產(chǎn)生的氯化氫存在于反應(yīng)體系中，該溶劑體系可應(yīng)用于大多數(shù)甲基吡啶的氯氣取代工藝。
[0016]上述實(shí)施例只為說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思和特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)技術(shù)的人能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所做的等效變換或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍以內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.盧帕他定中間體3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，包括如下步驟: 將3，5- 二甲基吡啶與濃硫酸投入帶有紫外光照的反應(yīng)釜中， 向步驟(I)中的反應(yīng)釜中通入氯氣，在紫外光照下反應(yīng)12~24小時(shí)， 向經(jīng)過(guò)步驟(2)后的反應(yīng)釜中的溶液加入水，直至溶液的pH調(diào)節(jié)至弱堿性， 用甲苯對(duì)步驟(3)所得的溶液進(jìn)行萃取，然后向甲苯層通入氯化氫氣體，析出產(chǎn)物，所得產(chǎn)物重結(jié)晶后得到純品3-氯甲基-5-甲基吡啶鹽酸鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的盧帕他定中間體3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步驟(4)所述的重結(jié)晶采用異丙醇和水的混合液作為溶劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的盧帕他定中間體3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步驟(I)中的濃硫酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98~105%。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的盧帕他定中間體3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步驟(I)中的濃硫酸為質(zhì)量分?jǐn)?shù)102%的發(fā)煙硫酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的盧帕他定中間體3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步驟(4)所述的重結(jié)晶采用比例為1~3:1的異丙醇和水的混合液作為溶劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的盧帕他定中間體3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步驟(4)所述的重結(jié)晶采用比例為2:1的異丙醇和水的混合液作為溶劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了盧帕他定中間體3-氯甲基-5-甲基吡啶的合成方法，包括如下步驟：（1）將3，5-二甲基吡啶與濃硫酸投入帶有紫外光照的反應(yīng)釜中；（2）向步驟（1）中的反應(yīng)釜中通入氯氣，在紫外光照下反應(yīng)12~24小時(shí)，（3）向經(jīng)過(guò)步驟（2）后的反應(yīng)釜中的溶液加入水，直至溶液的pH調(diào)節(jié)至弱堿性，（4）用甲苯對(duì)步驟（3）所得的溶液進(jìn)行萃取，然后向甲苯層通入氯化氫氣體，析出產(chǎn)物，所得產(chǎn)物重結(jié)晶后得到純品3-氯甲基-5-甲基吡啶鹽酸鹽。其能低成本工業(yè)化獲得3-氯甲基-5-甲基吡啶。
【IPC分類】C07D213/26
【公開(kāi)號(hào)】CN105503703
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410526803
【發(fā)明人】王篤政, 王玉祥, 王川民, 李民權(quán)
【申請(qǐng)人】江蘇篤誠(chéng)醫(yī)藥科技股份有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2014年10月9日