三取代吡啶并[3,2-d]嘧啶及其制備方法和治療用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及吡啶并[3, 2-d]嘧啶類新型衍生物及其制備方法。本發(fā)明還涉及所述 新型衍生物尤其作為激酶抑制劑的治療用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 對組成細(xì)胞信號傳導(dǎo)級聯(lián)的酶的抑制一直是一個被大力研宄的課題。其中， PI3K-Akt-mTor是最普遍被過度調(diào)節(jié)的級聯(lián)之一。
[0003] "哺乳動物雷帕霉素靶蛋白" (mTOR)為PIKK激酶家族中的一員。其呈現(xiàn)為一類分 子量高且序列與PI3K序列相類似的非典型絲氨酸/蘇氨酸激酶。在癌癥中，mTOR被頻繁 過度激活，從而驗證該酶為治療靶點。目前，兩種天然生物堿被用作臨床藥物，分別為坦羅 莫司與依維莫司。
[0004] "磷脂酰肌醇3-激酶"（PI3K)，就其本身而言，為一類十分普遍的酶，其可將磷脂 酰肌醇-4, 5-二磷酸（PIP2) 3位的羥基磷酸化。此反應(yīng)生成磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸 (PIP3)，并隨之引發(fā)有利于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、血管生成、或細(xì)胞周期進(jìn)程的多級反應(yīng)。 PI3K為由催化亞基pllO和調(diào)控亞基p85組成的異二聚體。催化亞基pllO具有α、β、γ 和δ四種異構(gòu)體。然而，此催化亞基的每一種異構(gòu)體是否起主要作用取決于特定病理類 型。ΡΙ3Κα涉及多種癌癥，而ΡΙ3Κβ似乎僅在幾種專屬癌癥以及血檢的形成中有所涉及。 異構(gòu)體ΡΙ3Κγ和ΡΙ3Κδ涉及免疫應(yīng)答，即炎癥機(jī)制和自身免疫性疾病。
[0005] 同時抑制這兩種酶可獲得有效的癌癥治療效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供新型ΡΙ3Κ抑制劑。
[0007] 本發(fā)明的目的在于提供新型mTOR抑制劑。
[0008] 本發(fā)明的目的在于提供新型PI3K和mTOR雙重抑制劑。
[0009] 本發(fā)明的目的在于提供可直接或選擇性地靶向PI3K和mTOR激酶的新型PI3K和 mTOR激酶抑制劑。
[0010] 本發(fā)明涉及以下通式（I)的化合物：
[0011]
【主權(quán)項】
1. 一種以下通式（I)的化合物：
其中： -R1選自： ?包括5~30個原子的可被選擇性取代的（雜）芳基，或 ? -NRaRb基團(tuán)，其中，RdPRb與鍵合于其上的氮原子共同形成一包括5~30個原子的 雜環(huán)，所述雜環(huán)可選擇性地包括SO2自由基或者選自氮、氧或硫的另一個雜原子，所述雜環(huán) 可被選擇性取代； -R2選自： ?選自氟、溴和碘的鹵素原子， ?包括5~30個碳原子的可被選擇性取代的芳基，或 ?_NR'aR'b基團(tuán)，其中，R' 3和1?'b與鍵合于其上的氮原子共同形成一包括5~30個原 子的雜環(huán)，所述雜環(huán)可選擇性地包括SO2自由基或者選自氮、氧或硫的另一個雜原子，所述 雜環(huán)可被選擇性取代；以及 -R3選自： ?選自氟、氯和碘的鹵素原子， ?包括1~20個碳原子的可被選擇性取代的烯基； ?-C(0)R?；鶊F(tuán)，其中，R。選自氫原子或包括1~10個碳原子的可被選擇性取代的烷基， ? -C(0)0R'?；鶊F(tuán)，其中，R'。選自氫原子或包括1~10個碳原子的可被選擇性取代的 烷基， ? -C(Re) =N-(ORd)基團(tuán)，其中，Rd和1^獨立選自氫原子或包括1~10個碳原子的烷 基， ?包括3~20個原子的可被選擇性取代的雜環(huán)烷基，或 ?包括1~20個碳原子的可選擇性地被至少一個取代基取代的烷基； 且滿足條件：&和1?2中的至少一個為對應(yīng)的-NRA或-NR'aR'b基團(tuán)， 及其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或多態(tài)晶體結(jié)構(gòu)，外消旋鹽，非對映立體異構(gòu)體或?qū)τ?異構(gòu)體。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2選自： ?包括5~30個碳原子的可被選擇性取代的芳基，或 ? -NR'aR'b基團(tuán)，其中，R'JPR'b如權(quán)利要求1中所定義。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Ri選自： ?包括5~30個原子的可被選擇性取代的（雜）芳基，或 ? -NRaRb基團(tuán)，其中，RjPRb如權(quán)利要求1中所定義。
4. 下式（1-3-1)的如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物：
其中，馬和R3如權(quán)利要求1中所定義。
5. 下式（1-5-1)的如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物：
其中，&和R3如權(quán)利要求1中所定義。
6. 下式（I-I)的如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物：
其中，Hal為選自氟、氯和碘的鹵素，&和R2如權(quán)利要求1中所定義。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其特征在于，選自下列化合物：

9. 一種藥用組合物，包括與藥學(xué)上可接受的載體組合的如權(quán)利要求1至7中任一項所 述的通式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10. 如權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物作為PI3K和/或mTOR酶抑制劑的用途。
11. 如權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物用于治療和預(yù)防PI3K酶和/或mTOR酶 失調(diào)相關(guān)疾病的用途。
12. 如權(quán)利要求11所述的化合物用于治療或預(yù)防選自下列病狀的用途：癌癥，如肺癌、 腎癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、白血病；或非退行性疾病，如關(guān)節(jié)炎、炎 癥、硬化癥、腎小球腎炎、銀肩病、過敏、哮喘、糖尿病、血栓栓塞性疾病、自身免疫性疾病。
【專利摘要】本發(fā)明涉及以下通式(I)的化合物，其中，R1尤為-NRaRb基團(tuán)，Ra和Rb與鍵合于其上的氮原子共同形成一包括5～30個原子的雜環(huán)，R2尤為包括5～30個原子的芳基，R3尤為包括1～20個碳原子的烯基。
【IPC分類】C07D413-14, A61K31-506
【公開號】CN104718203
【申請?zhí)枴緾N201380049835
【發(fā)明人】西爾萬·魯捷, 海倫·伯納黛特, 弗雷德里克·比朗, 瑪麗-奧德·伊爾貝勒, 蒂博·索拉特, 杰哈·吉約梅
【申請人】國家科學(xué)研究中心, 奧爾良大學(xué)
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2013年8月16日
【公告號】CA2881110A1, EP2885297A1, US20150203489, WO2014027081A1