芐基-取代的吡唑并吡啶及其用圖
【專利說明】芐基-取代的吡唑并吡啶及其用途
[0001] 本申請涉及新穎的芐基-取代的吡唑并吡啶，它們的制備方法，它們單獨地或組 合地用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，及其用于制造治療和/或預(yù)防疾病、特別是治療和/ 或預(yù)防心血管疾病的藥物的用途。
[0002] 哺乳動物細(xì)胞中最重要的細(xì)胞傳遞系統(tǒng)之一是環(huán)磷酸鳥苷（cGMP)。其與由內(nèi)皮釋 放并傳輸激素和機械信號的一氧化氮（NO) -起形成NO/cGMP體系。鳥苷酸環(huán)化酶催化由 鳥苷三磷酸（GTP)生成cGMP的生物合成。迄今已知的該類的代表可以按照結(jié)構(gòu)特征或按 照配體的類型分為兩組：可以由鈉尿肽激發(fā)的粒狀鳥苷酸環(huán)化酶，以及可以由NO激發(fā)的可 溶性鳥苷酸環(huán)化酶?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶由兩個亞單元組成并且每個異二聚體含有一個血 紅素，其是調(diào)節(jié)位點的一部分。后者是活化機理的中心環(huán)節(jié)。NO能夠結(jié)合至血紅素的鐵原 子并因此顯著增加酶的活性。相反，不含血紅素的制劑不能由NO激發(fā)。一氧化碳（CO)也 能夠結(jié)合血紅素的中心鐵原子，其中由CO帶來的激發(fā)作用明顯地小于N0。
[0003] 通過形成cGMP以及由此產(chǎn)生磷酸二酯酶、離子通道和蛋白質(zhì)激酶的調(diào)節(jié)，鳥苷酸 環(huán)化酶在多種生理學(xué)過程中起到關(guān)鍵作用，特別是在平滑肌細(xì)胞的舒張和增生、血小板凝 集和-粘連以及神經(jīng)元的信號傳送中，和在由上述過程的紊亂所引起的病癥中。在病理生 理學(xué)條件下會抑制NO/cGMP系統(tǒng)，這可導(dǎo)致例如高血壓、血小板活化、增加的細(xì)胞增殖、內(nèi) 皮機能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中風(fēng)和性功能障礙。
[0004] 在生物體中影響CGMP信號通道的、目的在于不依賴于NO治療此類疾病的可能性 因為其可預(yù)期的高效率和小的副作用是一種大有希望的方法。
[0005] 迄今僅使用其作用基于NO的化合物如有機硝酸鹽用于治療性激發(fā)可溶性鳥苷酸 環(huán)化酶。NO由生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生并通過攻擊血紅素的鐵-中心原子而活化可溶性鳥苷酸環(huán)化 酶。除副作用之外，耐受性的發(fā)展也是該治療方法的關(guān)鍵缺點之一。
[0006] 幾年前，描述了一些直接地（即不先釋放NO)刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的物質(zhì)， 例如，3-(5'_羥基甲基-2'-呋喃基）-1-芐基吲唑[YC-1; Wu等人，似00^/ 84 (1994)， 4226; Millsch 等人，J 120 (1997)，681]。更近的可溶性鳥苷酸環(huán) 化酶的刺激物尤其包括BAY 41-2272、BAY 41-8543和利奧西呱（BAY 63-2521)(參見例 如 Stasch J.-P.等人，yfei. TfeK.2006; 5: 755-768; Stasch J.-P.等 人，2009; 4: 853-865; Stasch J.-P.等人，C/rcyJaiioi? 2011; 123; 2263-2273)〇
[0007] WO 00/06568和WO 00/06569公開了稠合的吡唑衍生物，且WO 03/095451公開了 作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物的氨基甲酸酯-取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。在E. M. Becker等人，層rC1 (13)，2001中描述了具有苯基酰胺取代基的3-嘧啶 基-吡唑并吡啶。WO 2004/009590描述了用于治療CNS障礙的具有被取代的4-氨基嘧啶 的吡唑并吡啶。WO 2010/065275和WO 2011/149921公開了作為sGC活化劑的被取代的吡 咯并-和二氫吡啶并-嘧啶。WO 2012/004259描述了稠合的氨基嘧啶，且WO 2012/004258、 TO 2013/004785和WO 2013/030288描述了作為sGC刺激物的稠合的嘧啶和三嗪。TO 2012/28647公開了用于治療心血管疾病的具有不同氮雜雜環(huán)的吡唑并吡啶。
[0008] 本發(fā)明的一個目的是提供新穎的物質(zhì)，其充當(dāng)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物，且 其相對于現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物具有相同的或改善的治療特性，例如關(guān)于它們的體片性能 諸如它們的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)性能和/或它們的代謝特性和/或它們的劑量-活性 關(guān)系和/或它們的副作用特性。
[0009] 本發(fā)明提供了具有系統(tǒng)名稱2_[5_氟-1-(2-氟芐基）-1Η-吡唑并[3，4-b]吡 啶-3-基]-5-甲基-5-(三氟甲基）-4-[(3，3，3-三氟丙基）氨基]-5, 7-二氫-6H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮且具有結(jié)構(gòu)式（I)的化合物
和它的A氧化物、鹽、溶劑合物、所述N-氧化物的鹽以及所述N-氧化物和鹽的溶劑合 物。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的化合物是式（I)、（I-A)和（I-B)的化合物及其鹽、溶劑合物和所述 鹽的溶劑合物，被式（I)、（I-A)和（I-B)包括且具有在下文中詳細(xì)說明的通式的化合物及 其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，和被式（I)、（I-A)和（I-B)包括且在下文中作為工作 實施例詳細(xì)說明的化合物及其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，只要被式（I)、（I-A)和 (I-B)包括且在下文中詳細(xì)說明的化合物尚不是鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物。
[0011] 作為鹽，在本發(fā)明范圍中優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理學(xué)上可接受的鹽。 也包括盡管自身不適合藥學(xué)應(yīng)用，但是仍可以用于例如分離或純化根據(jù)本發(fā)明的化合物的 鹽。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理上可接受的鹽包括無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽， 例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三 氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理學(xué)上可接受的鹽也包括常規(guī)堿的鹽，例如且優(yōu)選地， 堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽）和銨鹽，該銨鹽衍生自氨或具 有1-16個C-原子的有機胺，例如且優(yōu)選地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、精氨 酸、賴氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
[0014] 在本發(fā)明范圍內(nèi)，溶劑合物表示根據(jù)本發(fā)明的化合物的這樣的形式：其以固態(tài)或 液態(tài)通過與溶劑分子配位形成配合物。水合物是溶劑合物的一種具體形式，其中所述配位 作用與水進(jìn)行。在本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選水合物作為溶劑合物。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以不同的立體異構(gòu)形式存在，即以構(gòu)型異構(gòu)體的形式存 在。本發(fā)明因此包括對映異構(gòu)體及其混合物。以已知的方式，可以從這樣的對映異構(gòu)體的 混合物中分離出立體異構(gòu)一致的組分；為此優(yōu)選使用色譜法，尤其是在手性相上的HPLC色 譜法。
[0016] 如果根據(jù)本發(fā)明的化合物能夠以互變異構(gòu)形式存在，則本發(fā)明包括所有的互變異 構(gòu)形式。
[0017] 本發(fā)明也包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的所有合適的同位素變體。根據(jù)本發(fā)明的化合 物的同位素變體在這里理解為是指這樣的化合物：其中在根據(jù)本發(fā)明的化合物內(nèi)至少一個 原子已經(jīng)被替換為相同原子序數(shù)的另一原子，但是所述另一原子的原子質(zhì)量不同于在自然 界中通常存在或優(yōu)勢存在的原子質(zhì)量?？梢該饺敫鶕?jù)本發(fā)明的化合物中的同位素的例子 是：氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，諸如2H (氖)、3H (氣)、13C、14C、15N、170、 1S0、3￥、，、335、345、355、365、 1午、36(：1、8知、1231、1241、 1291和1311。根據(jù)本發(fā)明的化合物的某些同位素 變體(如特別是其中已經(jīng)摻入一種或多種放射性同位素的那些）可能是有用的，例如，用于 檢查在體內(nèi)的作用機理或活性物質(zhì)在體內(nèi)的分布；由于比較而言容易的可制備性和可檢測 性，用3H-或14C-同位素標(biāo)記的特殊化合物適用于該目的。另外，由于化合物的更大代謝穩(wěn) 定性，同位素(例如氘）的摻入可以導(dǎo)致一定的治療益處，例如體內(nèi)半衰期的延長或必需的 活性劑量的降低；因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物的這種改性也可以任選構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實 施方案。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如根據(jù)在下面描述的方法和在工作實施例中 描述的方法，通過使用各自的反應(yīng)試劑和/或起始化合物的相應(yīng)的同位素改性，可以制備 根據(jù)本發(fā)明的化合物的同位素變體。
[0018] 此外，本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的前藥。術(shù)語"前藥"在這里表示這樣的 化合物：其本身可以是生物學(xué)上有活性的或無活性的，但是在它們在身體內(nèi)的停留時間期 間，被轉(zhuǎn)化（例如代謝地或水解地）成本發(fā)明的化合物。
[0019] 在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語"治療"或"處理"包括抑制、延遲、檢查、減輕、減弱、限制、 減少、遏制、排斥或治愈疾病、病癥、障礙、損傷或健康問題，或這樣的狀態(tài)的發(fā)展、進(jìn)程或進(jìn) 展，和/或這樣的狀態(tài)的征狀。術(shù)語"療法"在這里理解為與術(shù)語"治療"同義。
[0020] 術(shù)語"防止"、"預(yù)防"或"預(yù)防"在本發(fā)明范圍內(nèi)同義地使用，且表示避免或減少感 染、經(jīng)歷、遭受或患有疾病、病癥、障礙、損傷或健康問題的風(fēng)險，或這樣的狀態(tài)的發(fā)展或進(jìn) 展，和/或這樣的狀態(tài)的征狀。
[0021] 疾病、病癥、障礙、損傷或健康問題的治療或預(yù)防可以是部分的或完全的。
[0022] 在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選的是具有系統(tǒng)名稱（5R)-2_[5-氟-1-(2-氟芐基）-lH_ P比 唑并[3, 4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-5-(三氟甲基）-4- [ (3, 3, 3-三氟丙基）氨基]-5, 7-二 氫-6H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-酮和結(jié)構(gòu)式（I-A)的化合物（I)的對映異構(gòu)體
和它的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物。
[0023] 在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選的是具有系統(tǒng)名稱（5S)-2_[5-氟-1-(2-氟芐基）-lH_ P比 唑并[3, 4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-5-(三氟甲基）-4- [ (3, 3, 3-三氟丙基）氨基]-5, 7-二 氫-6H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-酮和結(jié)構(gòu)式（I-B)的化合物（I)的對映異構(gòu)體
和它的鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物。
[0024] 本發(fā)明進(jìn)一步提供用于制備根據(jù)本發(fā)明的式（I)的化合物的方法，其特征在于，
將式（II)的化合物在惰性溶劑中用亞硝酸異戊酯和鹵素等同物轉(zhuǎn)化成式（III)的化 合物
然后使其任選地在合適的堿存在下在惰性溶劑中與式（IV)的化合物反應(yīng) 得到式（I)的化合物
并任選將得到的式（I)的化合物任選用適當(dāng)?shù)模╥)溶劑和/或（ii)酸或堿轉(zhuǎn)化成它 的溶劑合物、鹽和/或所述鹽的溶劑合物。
[0025] 方法步驟（II) - (III)用或不用溶劑進(jìn)行。合適的溶劑是在反應(yīng)條件為惰性的 所有有機溶劑。優(yōu)選的溶劑是二氧雜環(huán)己烷。
[0026] 反應(yīng)（II) - (III)通常在從+20 °C至+100 °C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選地在從 +50°C至+100°C的范圍內(nèi)，任選地在微波中。反應(yīng)可以在常壓、高壓或減壓（例如在0.5-5 巴的范圍內(nèi)）進(jìn)行。反應(yīng)通常在常壓下進(jìn)行。
[0027] 在反應(yīng)（II) - (III)中的合適的鹵素源是，例如，二碘甲燒，碘化銫、碘和碘化亞 銅（I)或溴化銅（II)的混合物。
[0028] 用于方法步驟（III) + (IV) - (I)的惰性溶劑是，例如，醚類諸如乙醚、二氧雜 環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類諸如苯、二 甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分，或其它溶劑諸如二甲基甲酰胺（DMF)、二甲亞砜 (DMSO)二甲基丙烯脲（DMPU)、A甲基吡咯烷酮（NMP)、吡啶、乙腈或環(huán)丁砜。同樣可 能使用提及的溶劑的混合物。優(yōu)選的是NMP。
[0029] 反應(yīng)（III) + (IV)-⑴通常在從+20°C至+200°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選地在 從+150°C至+200°C，任選地在微波中。反應(yīng)可以在常壓、高壓或減壓（例如0.5-5巴）進(jìn) 行。
[0030] 下述合成方案（方案1)可以解釋所述的制備方法： 方案1
[a):二碘甲烷，亞硝酸異戊酯；b) :NMP，微波，150°C ]。
[0031] 可以通過如下方式制備式（II)的化合物：使式（V)的化合物
在惰性溶劑中在合適的堿存在下與式（VI)的化合物反應(yīng)
[0032] 用于方法步驟（V) + (VI) - (II)的惰性溶劑是，例如，醇類諸如甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚類諸如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、 乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烴類諸如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)