多取代1,2,5,6-四氫吡啶類(lèi)化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種多取代1，2, 5, 6-四氫吡啶類(lèi)化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 四氫吡啶類(lèi)化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，目前此類(lèi)化合物作為中間體合成的藥物 種類(lèi)非常多，藥物應(yīng)用廣、療效快、毒副作用小，具有不可替代的作用，在臨床治療中應(yīng)用廣 泛，如抗組胺類(lèi)藥物：鹽酸賽庚啶、阿司咪唑；鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物：苯噻啶、哌替啶、匹米諾定、鹽酸 非索非那定；抗皮膚過(guò)敏性藥物：阿扎他定、哌海茶堿、美海屈林、苯萌胺；抗哮喘類(lèi)藥物： 芬司匹利、酮替芬等等。
[0003] 上述藥物的合成往往需要四氫吡啶環(huán)上具有較高活性的基團(tuán)來(lái)結(jié)合其他具有藥 物學(xué)功能的基團(tuán)。報(bào)道合成多取代1，2, 5, 6-四氫吡啶類(lèi)化合物時(shí)所用催化劑大多存在 一定的問(wèn)題，比如催化劑價(jià)格昂貴、用量大，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、產(chǎn)率低、反應(yīng)體系所用溶劑毒性大 等，使其應(yīng)用范圍受到限制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種多取代1，2, 5, 6-四氫吡啶類(lèi)化合物的合成方法。
[0005] 本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)過(guò)程如下： 結(jié)構(gòu)通式（I)所示化合物的合成方法，合成路線為：
其中，R1獨(dú)立地選自-H、-OH、-CH3、-N02、_(CH3)2N、-〇CH3、-F、-Cl、-Br、-2-0H-3-0CH3; R2獨(dú)立地選自-H、-F、-Br、-Cl、-CH3、-N02、-〇CH3， 催化劑1?3。卩6(111)中，1?1~1?16選自-11，-￡七，-011，-0〇1 3，-〇)011，-〇)0￡七，-順2， -NO2, -CN，-F，-Cl, -Br, -1，-Ph; 以金屬酞菁鐵（III)R-PcFe(III)為催化劑，冰醋酸為輔助催化劑，芳香醛、乙酰乙酸 乙酯和芳香胺為原料，乙醇為溶劑合成目標(biāo)化合物，進(jìn)一步使用體積比為1:1的四氫呋喃 與乙醇重結(jié)晶提純。
[0006] 上述催化劑R-PcFe(III)的用量為反應(yīng)物總量的1~2%。
[0007] 上述反應(yīng)中，芳香醛、乙酰乙酸乙酯、芳香胺的摩爾比為1:1:1~3:2:3,優(yōu)選為 2:1:2〇
[0008] 具體地說(shuō)，化合物的合成方法為：以芳香醛、乙酰乙酸乙酯、芳香胺為原料，以金屬 酞菁鐵（III)R-PcFe(III)為催化劑，冰醋酸為輔助催化劑，無(wú)水乙醇為溶劑，回流1~3 小時(shí)后，熱過(guò)濾、回收催化劑、濾液冷卻析晶，粗產(chǎn)品用四氫呋喃和乙醇的混合溶劑重結(jié)晶， 得2, 6-二芳基-1-苯基-4-苯氨基-1，2, 5, 6-四氫吡啶-3-羧酸乙酯類(lèi)化合物。
[0009] 2, 6-二芳基-1-苯基-4-苯氨基-1，2, 5, 6-四氫吡啶-3-羧酸乙酯類(lèi)化合物分子 中含有胺基、羧基、酯基等活性基團(tuán)，可以直接或間接的結(jié)合其他具有藥學(xué)功能的基團(tuán)，合 成具有消炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗癌、抗過(guò)敏、抗高血壓等作用的藥物，是一種很重要的藥物中 間體，在醫(yī)藥合成領(lǐng)域具有重要的作用。
[0010] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點(diǎn)為： (1) 本發(fā)明采用自制催化劑金屬酞菁鐵（III)可以克服催化劑價(jià)格昂貴、用量大，反應(yīng) 時(shí)間長(zhǎng)、產(chǎn)率低、反應(yīng)體系所用溶劑毒性大等缺點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了此類(lèi)化合物的高效綠色合成； (2) 該催化劑合成方法簡(jiǎn)單、成本低、與環(huán)境友好、可回收套用； (3) 此方法操作簡(jiǎn)單、適用底物范圍廣、步驟經(jīng)濟(jì)、產(chǎn)率高、反應(yīng)安全平穩(wěn)，容易工業(yè)放 大，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0011] 圖1是本發(fā)明方法的流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 為了更加清晰的了解本發(fā)明，下面通過(guò)具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
[0013] 實(shí)施例1 :1，2, 6-三苯基-4-苯基氨基-1，2, 5, 6-四氫吡啶-3-羧酸乙酯的合成 5L三口圓底燒瓶中加入93.1g(Imol)苯胺，106g(Imol)苯甲醛，65g(0.5mol) 乙酰乙酸乙酯，催化量PcFe(III) (Rl~R16為H)、冰醋酸和2L無(wú)水乙醇，回流，大約2h反應(yīng)完全，熱過(guò)濾，回收催化劑。濾液冷卻析晶。以VTHF:VEtra=l:1的混合溶劑將粗產(chǎn)品重結(jié) 晶，得目標(biāo)產(chǎn)物白色晶體210g，產(chǎn)率88%。
[0014] 本產(chǎn)品的數(shù)據(jù)如下： mp175-176°C!1HNMR(CDCl3)J(ppm) : 10. 29 (s, 1H), 5. 10 (d, 1H), 6. 37 (s, 1H), 2. 74, 2. 83 (dd, 2H), 4. 32, 4. 49 (m, 2H), 1. 48 (t, 3H) 6. 35 -7. 54 (m, 20H,ArH) ;IR(KBr) V(cm-1) : 3430, 1651, 1585;MS:m/z(Anal.Calcd.) 497.2206 (M+Na+) (497. 2205) 〇
[0015] 實(shí)施例2 :2, 6_二（2, 4_二氣苯基）_1_苯基-4-苯基氛基-I, 2, 5, 6_四氛P比 啶-3-羧酸乙酯的合成 5L三口圓底燒瓶中加入93.Ig(Imol)苯胺，173g(Imol) 2, 4-二氯苯甲醛，65g(0.5mol)乙酰乙酸乙醋，催化量F-PcFe(III) (Rl~R16為-F)、冰醋酸和2L無(wú)水乙醇， 回流，大約2h反應(yīng)完全，熱過(guò)濾，回收催化劑。濾液冷卻析晶。以VTHF:VEtra=l:l的混合溶 劑將粗產(chǎn)品重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物白色晶體260g，產(chǎn)率85%。
[0016] 本產(chǎn)品的數(shù)據(jù)如下： mp235-236°C!1HNMR(CDCl3)J(ppm) : 10. 21 (s，1H)，5. 26 (d，1H)，6. 32 (s，1H)， 2. 77, 2. 97 (dd, 2H), 4. 27 (q, 2H),I. 32 (t, 3H), 7. 38-7. 40 (m, 16H,ArH) ;IR(KBr)v (cnT1): 3430，1660，1595;MS:m/z(Anal.Calcd.) 633.0632 (M+Na+) (633.0646)。
[0017] 實(shí)施例3 :2, 6-二（4-甲基苯基）-1-(4-甲氧基苯基）-4-(4-甲氧基苯基氨 基）-1，2, 5, 6-四氫吡啶-3-羧酸乙酯的合成 5L三口圓底燒瓶中加入123.1g(Imol)對(duì)甲氧基苯胺，120.1g(Imol)對(duì)甲基苯 甲醛，65g(0.5mol)乙酰乙酸乙酯，催化量Cl-PcFe(III) (Rl~R16為-Cl)、冰醋酸和2 L無(wú)水乙醇，回流，大約2h反應(yīng)完全，熱過(guò)濾，回收催化劑。濾液冷卻析晶。以VTHF:VEtra=l: 1 的混合溶劑將粗產(chǎn)品重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物白色晶體235g，產(chǎn)率84%。
[0018] 本產(chǎn)品的數(shù)據(jù)如下： !!(6 221-2231:;?^^ (CDCl3)J(Ppm): 10.13 (s，lH), 5.01 (d，lH), 6.28 (s，lH)， 2.76,2.87 (dd，2H), 4. 27, 4.46 (m，2H), 1.38 (t，3H) 2.32 (s，6H), 3.80 (s，6H) 6. 22-7. 19(m, 14H,ArH) ;IR(KBr)v(cm-1) : 3419, 1660, 1510;MS:m/z(Anal. Calcd.) 585. 2703 (M+Na+) (585. 2729) 〇
[0019] 實(shí)施例4:2,6-二（3-溴苯基）-1-(4-甲氧基苯基）-4-(4-甲氧基苯基氨 基）-1,2, 5, 6-四氫吡啶-3-羧酸乙酯的合成 5L三口圓底燒瓶中加入123.1g(Imol)對(duì)甲氧基苯胺，184g(Imol)間溴苯甲 醛，65g(0.5mol)乙酰乙酸乙酯，催化量fo-PcFe(III)(Rl~R16為-Br)、冰醋酸和2L 無(wú)水乙醇，回流，大約2h反應(yīng)完全，熱過(guò)濾，回收催化劑。濾液冷卻析晶。以VTHF:VEtra=l: 1 的混合溶劑將粗產(chǎn)品重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物白色晶體280g，產(chǎn)率81%。
[0020] 本產(chǎn)品的數(shù)據(jù)如下： mp231-232°C!1HNMR(CDCl3)J(ppm) : 10. 12 (s，1H)，5. 00 (d，1H)，6. 38 (s，1H)， 2.74,2.62(dd，2H), 4. 29, 4.46 (m，2H), 1.44 (t，3H), 3.77 (s，6H), 6.27-7.51 (m, 16H,ArH);IR(KBr)v(cm-1) : 3430, 1642, 1510;MS:m/z(Anal.Calcd.) 713.0627 (M+Na+) (713.0626)。
[0021] 實(shí)施例5 :2, 6-二（4-甲基苯基）-1-(4-氯苯基）-4-(4-氯苯基氨 基）-1，2, 5, 6-四氫吡啶-3-羧酸乙酯的合成 5L三口圓底燒瓶中加入127g(Imol)對(duì)氯苯胺，120g(Imol)對(duì)甲基苯甲醛，65g(0.5mol)乙酰乙酸乙酯，催化量NO2-PcFe(III) (Rl~R16為-NO2)、冰醋酸和2L無(wú) 水乙醇，回流，大約2h反應(yīng)完全，熱過(guò)濾，回收催化劑。濾液冷卻析晶。以VTHF:V_=l: 1的 混合溶劑將粗產(chǎn)品重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物白色晶體240g，產(chǎn)率84%。
[0022] 本產(chǎn)品的數(shù)據(jù)如下： mp221-222°C!1HNMR(CDCl3)J(ppm) : 10. 23 (s，1H)，5. 06 (d，1H)，6. 33 (s，1H)， 2. 69, 2. 84(dd, 2H), 4. 32, 4. 46 (m, 2H), 1.46(t, 3H), 6. 19- 7. 05 (m, 18H,ArH) ;IR(KBr)v(cm-1) : 3430, 1642, 1604;MS:m/z(Anal.Calcd.) 593.1722 (M+Na+) (593. 1738) 〇
[0023] 實(shí)施例6 :2, 6-二（4-溴苯基）-I- (4-溴苯基）-4- (4-溴苯基氨基）-1，2, 5, 6-四 氫吡啶-3-羧酸乙酯的合成 5L三口圓底燒瓶中加入171g(Imol)對(duì)溴苯胺，120g(Imol)對(duì)甲基苯甲醛，65g(0.5mol)乙酰乙酸乙酯，催化量SO3H-PcFe(III) (Rl~R16為-S03H)、冰醋酸和2L無(wú) 水乙醇，回流，大約2h反應(yīng)完全，熱過(guò)濾，回收催化劑。濾液冷卻析晶。以VTHF:V_=l: 1的 混合溶劑將粗產(chǎn)品重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物白色晶體285g，產(chǎn)率86%。
[0024] 本產(chǎn)品的數(shù)據(jù)如下： mp225-226°C!1HNMR(CDCl3)J(ppm) : 10. 23 (s，1H)，5. 06 (d，1H)，6. 38 (s，1H)， 2.70,2.84(dd，2H), 4. 32,4.46 (m，2H), 1.46 (t，3H), 2.33 (s，6H), 6.12-7.12 (m， 16H,ArH);IR(KBr)v(cm-1) : 3241, 1651, 1604;MS:m/z(Anal.Calcd.) 681.0776 (M+Na+) (681.0728)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 結(jié)構(gòu)通式（I)所示化合物的合成方法，其特征在于合成路線為：其中，Ri獨(dú)立地選自-H、-0H、-CH3、-N02、-(CH3)2N、-0邸3、-F、-C1、-化、-2-OH-3-OCH3;R2獨(dú)立地選自-H、-F、-Br、-C1、-CH3、-N02、-0邸3， 催化劑R-PcFe(m)中，Ri~Ri6選自-H, -Et, -OH, -OCHs.-COOH，-COOEt,-畑2， -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -1，-化； W金屬獻(xiàn)菁鐵（III)R-PcFe(III)為催化劑，冰醋酸為輔助催化劑，芳香醒、己酷己酸 己醋和芳香胺為原料，己醇為溶劑合成目標(biāo)化合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于；催化劑R-PcFe(III)的用量 為反應(yīng)物總量的1~2%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于；芳香醒、己酷己酸己醋、芳香 胺的摩爾比為1:1:1~3:2:3。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物的合成方法，其特征在于；芳香醒、己酷己酸己醋、芳香 胺的摩爾比為2:1:2。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于；合成得到的產(chǎn)物使用體積比 為1:1的四氨快喃與己醇重結(jié)晶。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種多取代1,2,5,6-四氫吡啶類(lèi)化合物的合成方法。該類(lèi)化合物以芳香醛、乙酰乙酸乙酯、芳香胺為原料，金屬酞菁鐵(Ⅲ)為催化劑，冰醋酸為輔助催化劑，無(wú)水乙醇為溶劑，在回流條件下合成。本發(fā)明使用自制催化劑實(shí)現(xiàn)了多取代1,2,5,6-四氫吡啶類(lèi)化合物的高效綠色合成，該催化劑具有合成方法簡(jiǎn)單、成本低、用量少、與環(huán)境友好、可回收套用等優(yōu)點(diǎn)，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07D211/78
【公開(kāi)號(hào)】CN104926713
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510265919
【發(fā)明人】趙軍龍, 林巧麗, 馬文輝, 姚永峰, 花成文, 茍小鋒
【申請(qǐng)人】西北大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年9月23日
【申請(qǐng)日】2015年5月24日