含1,3,4-噁（噻）二唑基的吡啶鹽類化合物及其制備方法及應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學技術領域，尤其是一種含1，3,4_噁(噻)二唑基的吡啶鹽類化 合物及其制備方法與應用。
【背景技術】
[0002] 近年來，植物致病病原細菌和真菌嚴重威脅我國的糧食及農(nóng)作物的生產(chǎn)，為了控 制細菌性病害和真菌性病害，迫切需要制備高效的抗致病病原細菌和真菌的活性小分子。 但目前使用的商品化抗菌藥物的活性不夠高效，篩選和尋找高效殺菌的活性化合物，是當 前新農(nóng)藥創(chuàng)制研發(fā)的重要環(huán)節(jié)。
[0003] 而基于吡啶鹽的化合物因具有廣泛的生物活性（如抗革蘭氏陽性（或陰性)菌等） 成為研究學者研究的熱點之一。同時，含1，3,4_噁(噻)二唑基的硫醚、亞砜和砜類化合物在 農(nóng)藥方面表現(xiàn)出廣譜的生物活性，商品化的藥劑有農(nóng)用殺菌劑氧化萎銹(Oxycarboxin)J^ 微生物劑雙三氯甲基砜、殺蟲劑氟蟲腈(Fipronil)、除草劑唑草胺(Cafenstrole)等。
[0004] 為了尋找高效殺菌的活性化合物，本發(fā)明以1，3，4-噁(噻)二唑氧醚、硫醚、亞砜或 砜類化合物為基礎，將能夠提高目標化合物生物活性的吡啶鹽基團引入到此體系中，合成 一系列含1，3,4_噁(噻）二唑基的吡啶鹽類化合物，測試其生物活性，為新農(nóng)藥的研發(fā)和創(chuàng) 制提供重要的科學基礎。
[0005] 基于吡啶鹽的兩親性分子的生物活性研究進展如下： 2008年Sambhy等[Sambhy, V·; Peterson, B. R·; Sen, A. Antibacterial and Hemolytic Activities of Pyridinium Polymers as a Function of the Spatial Relationship between the Positive Charge and the Pendant Alkyl Tail. Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47，1250-1254]通過自由基聚合的方法成了一系列的具有殺菌活 性的含有吡啶鹽的高分子衍生物，此高分子由約50 mol %乙烯基吡啶（vinyIpyridine， VP)成分和50 mol%甲基丙稀酸甲酯(methyl methacrylate，MMA)成分聚合而成，總分子量 約27000-33000 g mol-工。其中A4對Gram-(-)大腸桿菌（Escherichia coli.)和Gram_( + ) 枯草桿菌（Bacillus subtilis)的最小抑制濃度(minimum inhibitory concentration, MIC)分別為50和30 ug/mL;B4對大腸桿菌和枯草桿菌的最小抑制濃度都為15 ug/mL。
[0006] 20 10年Debnath等[Debnath，S . ; Shome，A . ; Das , D . ; Das , P . K . Hydrogelation Through Self-Assembly of Fmoc-Peptide Functionalized Cationic Amphiphiles: Potent Antibacterial Agent. J. Phys. Chem. B， 2010， 114， 4407-4415]合成了一系列的末端含有吡啶鹽中間連接有氨基酸的芴類衍生物。此類化合物對 Gram_( + )如枯草桿菌(Bacillus subtilis)和金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) 及Gram-(-)如大腸桿菌(Escherichia coli ·)和綠胺桿菌(Pseudomonas aeruginosa)具 有一定的抑制活性D構(gòu)效關系：當Ri為辛基時，殺菌活性(2 > 1)明顯優(yōu)于異丙基；當R2 = R3 =QfePh時，化合物4對枯草桿菌和金黃色葡萄球菌的最小抑制濃度(Minimum inhibitory concentrations, MIC)分別為25和10 yg/mL，優(yōu)于其它的化合物。
[0007] 2013年Kahriman等[Kahriman，Ν· ; Yayli，Β· ; Aktas，A. ; Iskefiyeli，Ζ·; Beris, F. S.; Yayli, Ν. Synthesis, antibacterial and antioxidant activities of new l-alkyl-4-(l-alkyl-4-0x0-l,4-dihydroquinolin-2-yl)pyridinium bromides. Eur. J. Med. Chem. 2013，69，348-355]報道了一系列含有不同取代烷基吡啶鹽的1,4-二氫喹啉衍生物(3a-3k)，生物活性測試結(jié)果表明，化合物表現(xiàn)出一定的抗革蘭氏陽性(或 陰性）菌的活性，如抗Gram_( + ):枯草桿菌（Baci Ilus subtil is)，腸球菌（Enterococcus faecal is)和金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus);抗Gram_( _):克雷伯氏菌 (Klebsiella pneumonie)，假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)和變形桿菌（Proteus vulgaris)。當目標化合物的烷烴鏈長度增加時，其抑菌活性反而降低，其中化合物3b對 Gram_( + )金黃色葡萄球菌和Gram-(-)假單胞菌的最小抑制濃度(minimal inhibition concentration, MIC)都為7.8 yg/mL〇
[0008] I，3,4-噁(噻)二唑氧醚、硫醚、亞砜或砜類化合物的生物活性研究進展如下： 2000年，Chen等[Chen, H. S.; Li, Z. Μ.; Han, Υ. F.Synthesis and fungicidal activity against rhizoctonia solani of 2-alkyl (alkylthio)-5-pyrazolyl-l,3,4-oxadiazoles (thiadiazoles). J Agric Food Chem.，2000，48，5312-5315]報道了化 合物3和4。生物活性測試表明，在質(zhì)量分數(shù)為0.05%下，化合物3a、3b、4a和4b對水 稻紋枯病菌(Rhizoctonia solani)的抑制率在90-99%之間，化合物3c和4c對水稻紋枯 病菌(Rhizoctonia solani)的抑制率在70-89%之間。初步構(gòu)效關系表明，隨著R基團碳鏈 的增長，化合物的抑菌活性逐漸降低。
[0009] 2003年，袁等[袁德凱，李正名，趙偉光，陳寒松.2-取代氨基-5-吡唑基_1，3， 4-噁二唑的合成及生物活性.應用化學，2003，20，624-628]報道了化合物6a和化合 物6b的抑菌活性。抑菌活性測試表明，在質(zhì)量分數(shù)為0.05 %的濃度下，化合物6a及 6b對蘆筍莖枯病菌(Phoma asparagi)的抑制率分別為40%和60%。
[0010] 2005年，陳等[陳悟，陳瓊，吳瓊友，楊光富.含噁二唑雜環(huán)取代的新型三唑并嘧 啶衍生物的合成及其生物活性.有機化學，2005, 25，1477-1481]設計合成了含1，3,4_噁 二唑環(huán)和三唑并嘧啶環(huán)的雙雜環(huán)化合物。初步的生物活性測試表明，在500 yg/mL的濃度 下，此類化合物對蘋果輪紋病(Physalospora piricola)和水稻紋枯病菌(PeIlicularia sasakii)表現(xiàn)出較好的活性，其中IOa對水稻紋枯病菌(Pellicularia sasakii)的抑制 活性達到了 90%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的是:提供一種含1，3，4-B惡(噻）二唑基的吡啶鹽類化合物及其制備方 法及應用，它對致病病原細菌和真菌具有良好的抑制效果，且其合成方法非常經(jīng)濟簡便。
[0012] 本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的：一種含1，3，4-噁(噻）二唑基的吡啶鹽類化合物，其特征在 于:該化合物具有如通式(I)所示的結(jié)構(gòu)：
式中，Rl為不同取代苯基或芐基，其取代基為一個以上，所述的取代基為氫、&-4烷基、 三氟甲基、羥基、Cp3烷氧基、三氟甲氧基、丙烯基、丙烯酰胺基、氨基、&-3烷氨基、硝基或鹵 素原子；陽離子部分為取代吡啶鹽基;R 2為氫、烷基、三氟甲基、羥基Xp3烷氧基、三氟甲 氧基、丙烯基、丙烯酰胺基、氨基Xh烷氨基、硝基或鹵素原子;M為氧原子、硫原子、亞砜基 或砜基;η為自然數(shù)。
[0013] 2、一種如權利要求1所述的含1，3，4-噁（噻）二唑基的吡啶鹽類化合物的制備方 法，其特征在于:其合成路線如下；
式中，Rl為不同取代苯基或芐基，其取代基為一個以上，所述的取代基為氫、Ch烷基、 三氟甲基、羥基、Cp3烷氧基、三氟甲氧基、丙烯基、丙烯酰胺基、氨基、Ch烷氨基、硝基或鹵 素原子；陽離子部分為取代吡啶鹽基;R 2為氫、Ch烷基、三氟甲基、羥基Xh烷氧基、三氟甲 氧基、丙烯基、丙烯酰胺基、氨基Xh烷氨基、硝基或鹵素原子;M為氧原子、硫原子、亞砜基 或砜基;η為自然數(shù);X為硫原子或氧原子。
[0014] 含1