取代的四氫噻吩并吡啶衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，涉及一種新型的取代的四氫噻吩并 吡啶衍生物、藥學(xué)可接受的酸式鹽、溶劑化物或水合物，它們的制備方法、藥物組合物及它 們?cè)谥苽溆糜谝种蒲“寰奂?、預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯吡格雷是臨床上廣泛應(yīng)用的抗血小板聚集藥物，對(duì)其體內(nèi)代謝過(guò)程的研究中， 發(fā)現(xiàn)有85%的氯吡格雷原型藥物經(jīng)肝臟水解代謝為非活性的氯吡格雷羧酸衍生物；另外， 沒(méi)有代謝為非活性代謝產(chǎn)物的氯吡格雷還需要依賴(lài)P450酶系代謝活化，由于不同個(gè)體肝 臟內(nèi)P450酶系表達(dá)的差異，使得依賴(lài)P450酶系代謝起效的氯吡格雷在臨床治療效果上產(chǎn) 生較大的個(gè)體差異，P450代謝活性弱的個(gè)體，服用氯吡格雷低效或無(wú)效，產(chǎn)生"氯吡格雷抵 抗"現(xiàn)場(chǎng)，血栓形成等心血管事件發(fā)生率得不到降低。
[0003] 普拉格雷是日本三共制藥公司和美國(guó)禮來(lái)制藥公司開(kāi)發(fā)的另外一個(gè)抗血小板聚 集藥物，雖然較氯吡格雷沒(méi)有類(lèi)似的"藥物抵抗"，起效快、活性強(qiáng)，但是具有更大的出血風(fēng) 險(xiǎn)。
[0004] 所以，起效快、活性強(qiáng)，沒(méi)有藥物抵抗，同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)小的抗血小板聚集藥物成為 臨床的迫切需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種新型的取代的四氫噻吩并吡啶衍生物，作為抗血小板聚集藥 物，預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病中的發(fā)展；這些藥物具有起效快、活性強(qiáng)、出血風(fēng)險(xiǎn)小 及生物個(gè)體間的差異小等特點(diǎn)。
[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種新型的取代的四氫噻吩并吡啶衍生物，它通過(guò)血液中 的酯酶（而非依靠肝臟內(nèi)P450酶系）代謝產(chǎn)生與氯吡格雷相同的活性代謝產(chǎn)物。因?yàn)轷?酶在人體血液中的普遍存在，避免了氯吡格雷的"氯吡格雷抵抗"現(xiàn)象。
[0007] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述四氫噻吩并吡啶衍生物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供包含上述四氫噻吩并吡啶衍生物的藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供上述四氫噻吩并吡啶衍生物或藥物組合物在制備用 于抑制血小板聚集，或者預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病的藥物中的用途。
[0010] 具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種取代的四氫噻吩并吡啶衍生物，如通式I的化合物， 或其藥學(xué)上可接受的酸式鹽、溶劑化物或水合物：
[0011]
[0012] 其中：
[0013] 札為1-6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、3-6個(gè)碳的環(huán)烷基、或OR3;
[0014] 私為?；酋；⒂仓；④浿；?、月桂?；?、豆蔻酰 ,
:、 基、油?；?、亞油?；⒒騺喡轷；?；
[0015] 私為1-6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、或3-6個(gè)碳的環(huán)烷基；
[0016] R4為氫、1-6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、或3-6個(gè)碳的環(huán)烷基；和
[0017]X為氫、氯、氟、溴、或碘；
[0018] n= 0-6〇
[0019] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，&為環(huán)丙基或 甲氧基、或乙氧基。
[0020] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，私為
[0021] R4為氫、1-6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、或3-6個(gè)碳的環(huán)烷基；n= 0-6。
[0022] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，X為氯、或氟。
[0023] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，&為環(huán)丙基或 甲氧基、乙氧基；
[0024] Rzy '
$
[0025] R4為氫、1-6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、或3-6個(gè)碳的環(huán)烷基；n= 0-6 ;和
[0026] X為氯、或氟。
[0027] 在本發(fā)明的一種更優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，&為甲氧 基；
[0028] R2^ ' %
[0029] R4為氫、1-6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基、或3-6個(gè)碳的環(huán)烷基；n= 0-6 ;和
[0030] X為氯。
[0031] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，R2為?；酋；?、 硬脂酰基、軟脂?；?、月桂?；?、豆蔻?；?、油?；営王；?、或亞麻?；?。
[0032] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，&為環(huán)丙基或 甲氧基、或乙氧基；
[0033] R2為牛磺酰基、硬脂?；?、軟脂?；⒃鹿瘐；?、豆蔻酰基、油酰基、亞油?；?、或亞 麻?；缓?br>[0034] X為氯、或氟。
[0035] 在本發(fā)明的一種更優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，&為甲氧 基；
[0036] R2為?；酋；?、硬脂?；④浿；⒃鹿瘐；⒍罐Ⅴ；?、油酰基、亞油?；?、或亞 麻?；缓?br>[0037] X為氯。
[0038] 在本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的化合物選自如下化合物中的一 種，或其藥學(xué)上可接受的酸式鹽、溶劑化物或水合物： 「00391

[0041] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的所述衍生物包括式I化合物的對(duì)映異構(gòu)體 和外消旋體。
[0042] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的衍生物包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受 的酸式鹽，包括但不限于化合物與下列酸形成的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、酒石 酸、磷酸、乳酸、乙酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、草酸、 或琥珀酸。
[0043] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，所述1-6個(gè)碳的直鏈或 支鏈烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、或己基。
[0044] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的式I化合物，其中，所述3-6個(gè)碳的環(huán)烷基 選自環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、或環(huán)己烷基。
[0045] 第二方面，本發(fā)明提供了上述取代四氫噻吩并吡啶衍生物式I化合物或其藥學(xué)上 可接受酸式鹽、溶劑化物或水合物的制備方法，包括下列步驟：
[0046] 式II化合物與式III化合物或式IV化合物反應(yīng)，得到式I化合物
[0047]
[0048] 其中，式II化合物、式III化合物和式IV化合物中的Ri、R2、X如式I化合物中所 定義，Z為離去基團(tuán)，如：氯、五氟酚基、硝基酚基等。
[0049] 作為一種優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了上述取代的四氫噻吩并吡啶衍生物式I 化合物或其藥學(xué)上可接受酸式鹽、溶劑化物或水合物的制備方法，所述方法包括將式II化 合物或其鹽溶于有機(jī)溶劑中，冷卻下分批加入堿，然后與式III化合物反應(yīng)，得到式I化合 物，如果有必要可以通過(guò)常規(guī)方法例如重結(jié)晶、柱層析等進(jìn)一步純化。這里，所述的堿可以 是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，可選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、或N，N-二異丙基 乙胺等。
[0050] 特別的，對(duì)于本發(fā)明化合物例如MJ10605等末端含有活潑基團(tuán)的化合物，可采用 相應(yīng)的保護(hù)基，如9-芴甲氧羰基保護(hù)，并在成酯縮合反應(yīng)后，增加用哌啶脫保護(hù)步驟。
[0051] 第三方面，本發(fā)明還提供包含治療有效量的前述取代四氫噻吩并吡啶衍生物包括 式I化合物、或其藥學(xué)上接受的酸式鹽、溶劑化物或者水合物的藥物組合物，該藥物組合物 可以還包含可藥用載體或稀釋劑。該藥物組合物可通過(guò)靜脈注射給藥、通過(guò)注射入組織給 藥、腹膜內(nèi)給藥、口服給藥或鼻腔內(nèi)給藥。該藥物組合物可具有選自溶液、分散體、懸浮液、 粉末、膠囊、片劑、丸劑、延時(shí)釋放膠囊、延時(shí)釋放片劑和延時(shí)釋放丸劑的形式。該藥物組合 物的給藥劑量為5-5000mg/日。
[0052] 第四方面，本發(fā)明提供了上述取代四氫噻吩并吡啶衍生物如式I化合物、或其藥 學(xué)上接受的酸式鹽、溶劑化物或者水合物在制備用于抗血小板聚集、預(yù)防或治療血栓和栓 塞相關(guān)疾病，尤其是預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病、心肌梗死、心絞痛、中風(fēng)、缺血性腦血 栓、外周動(dòng)脈疾病、急性冠脈綜合癥或冠脈介入術(shù)后的血栓形成的藥物中的用途。
[0053] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的新型的取代的四氫噻吩并吡啶衍生物具有顯著的抑制 血小板聚集作用，其抗血小板聚集作用甚至明顯好于氯吡格雷。
[0054] 本發(fā)明的化合物通過(guò)血液中的酯酶（而非依靠肝臟內(nèi)P450酶系）代謝產(chǎn)生與氯 吡格雷相同的活性代謝產(chǎn)物，避免了氯吡格雷的"氯吡格雷抵抗"現(xiàn)象。
[0055] 此外，體內(nèi)釋放實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的新型取代四氫噻吩并吡啶衍生物可在體內(nèi)有 效地轉(zhuǎn)化為藥理活性代謝物而發(fā)揮作用，且活性代謝物的前體2-氧基-氯吡格雷濃度顯著 高于氯啦格雷。
【附圖說(shuō)明】
[0056] 圖1雄性SD大鼠（n= 3)灌胃給予2mg/kg的本發(fā)明化合物及硫酸氫氯吡格雷后 2-氧基-氯R比格雷的血藥濃度（ng/mL)。
[0057] 圖2雄性SD大鼠連續(xù)5天給藥后血小板聚集抑制率比較（20ymol/LADP誘導(dǎo)）。
【具體實(shí)施方式】
[0058] 以下通過(guò)實(shí)施例來(lái)示例性說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而 言，在本發(fā)明的教導(dǎo)下，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，對(duì)本發(fā)明實(shí)施方案進(jìn)行的改進(jìn)，仍屬于本