本發(fā)明涉及具有FGFR抑制作用的單環(huán)吡啶衍生物的鹽及其晶體。
背景技術(shù)：
：：FGF(成纖維細胞生長因子)被稱為生長因子，用于控制各種多種生理機能諸如細胞生長、細胞遷移、細胞浸潤、細胞存活、分化誘導(dǎo)、傷口愈合以及血管生成。FGF通過FGF受體(FGFRs：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)(即受體酪氨酸激酶)控制不同的生理機能。每個FGFR包含一個胞外域、一個跨膜域以及一個胞內(nèi)酪氨酸激酶域的三個類型的域。當(dāng)一個FGF結(jié)合到一個FGFR的胞外域時，該受體的一個二聚物形成。此后，該胞內(nèi)酪氨酸激酶被激活，并且然后主要通過一個MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)/ERK(胞外信號調(diào)節(jié)激酶)通道或一個PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)/Akt通道傳送胞內(nèi)信號。同時，已經(jīng)報道了不同的癌癥諸如乳腺癌、膀胱癌、EMS(8p11骨髓增生綜合征)、胃癌、子宮內(nèi)膜癌以及前列腺癌是由FGF/FGFR信號異常伴隨FGF產(chǎn)生增強、FGFR基因擴增、FGFR過量表達、FGFR融合蛋白產(chǎn)生、FGFR突變以及類似情況的誘導(dǎo)引起的結(jié)果(非專利文獻1)。此外，以下各項已被報道為伴隨著FGF/FGFR信號異常的癌癥：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、肉瘤、結(jié)腸癌、黑色素瘤、成神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤、星形膠質(zhì)細胞瘤、以及頭頸癌(非專利文獻2和3)、甲狀腺癌(非專利文獻4)、胰腺癌(非專利文獻5和6)、肝癌(非專利文獻7)、皮膚癌(非專利文獻8)、腎癌(非專利文獻9)、以及肺鱗狀細胞癌等(非專利文獻10、11、和12)。另外，該FGF/FGFR信號是內(nèi)皮細胞中主要的血管原性信號之一，連同VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)/KDR(含激酶插入?yún)^(qū)受體)信號，并且被報道參與腫瘤基質(zhì)細胞(成纖維細胞)和癌細胞之間的相互作用中(非專利文獻1)。因此，靶向FGF/FGFR信號的FGFR抑制劑預(yù)期充當(dāng)一種抗腫瘤藥，基于它的對抗信號異常的抑制作用和它的對抗血管原性信號的抑制作用，對抗伴隨FGF/FGFR信號異常的癌癥。最近，已報道了一種被認為是不易被另一種信號的對抗效應(yīng)所影響的選擇性的FGFR抑制劑，諸如對抗FGFR1、FGFR2或FGFR3的選擇性的FGFR抑制劑，其在結(jié)構(gòu)上明顯不同于本發(fā)明的化合物。然而，在作為用于人類的抗腫瘤藥物的開發(fā)中，該選擇性的FGFR抑制劑落后于一種同時靶向FGF/FGFR信號和VEGF/KDR信號兩者的抗腫瘤藥，并且還未在市場上推行(非專利文獻13和14，專利文獻1和2)。專利文獻3披露了嘧啶衍生物但未披露對抗FGF/FGFR信號的信號異常的抑制作用。專利文獻4披露了抑制由VEGF和FGF誘導(dǎo)的血管生成的吡啶衍生物或嘧啶衍生物。然而，這些文獻都沒有披露本發(fā)明的這些化合物。引用清單專利文獻專利文獻1：國際公開號WO2008/075068專利文獻2：國際公開號WO2006/000420專利文獻3：國際公開號WO2002/032872專利文獻4：國際公開號WO2004/020434非專利文獻非專利文獻1：尼古拉斯(Nicholas)等人，“成纖維細胞生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：從發(fā)育到癌癥(Fibroblastgrowthfactorsignalling：fromdevelopmenttocancer)”，《自然癌癥綜述》(NatureReviewsCancer)，2010；10：116-129非專利文獻2：喬真維斯徹(JorgenWESCHE)等人，癌癥中的成纖維細胞生長因子及其受體(Fibroblastgrowthfactorsandtheirreceptorsincancer)，《生物化學(xué)雜志》(BiochemJ.)，2011：437；199-213非專利文獻3：真納羅丹尼爾(GennaroDaniele)等人，F(xiàn)GF受體抑制劑：在癌癥療法中的作用(FGFReceptorInhibitors：RoleinCancerTherapy)，《最新腫瘤學(xué)報告》(CurrOncolRep.)，2012；14：111-119非專利文獻4：羅贊圣伯納德(RosanneSt.Bernard)等人，成纖維細胞生長因子受體在甲狀腺腫瘤中作為分子靶點(FibroblastGrowthFactorReceptorsasMolecularTargetsinThyroidCarcinoma)，《內(nèi)分泌學(xué)》(Endocrinology)，2005；146：1145-1153非專利文獻5：森川智之石渡(ToshiyukiIshiwata)等人，成纖維細胞生長因子受體2IIIc的加強表達促進人類胰腺癌細胞增殖(EnhancedExpressionofFibroblastGrowthFactorReceptor2IIIcPromotesHumanPancreaticCancerCellProliferation)，《美國病理學(xué)雜志》(AmJPathol.)，2012；180：1928-1941非專利文獻6：G陳(GChen)等人，抑制內(nèi)源性SPARC提高胰腺癌細胞生長：由FGFR1-III同種型表達調(diào)節(jié)(InhibitionofendogenousSPARCenhancespancreaticcancercellgrowth：modulationbyFGFR1-IIIisoformexpression)，《英國癌癥雜志》(BrJCancer)，2010；102：188-195非專利文獻7：多蘿西M.弗然徹(DorothyM.French)等人，在臨床前小鼠模型中靶向FGFR4抑制肝細胞癌(TargetingFGFR4InhibitsHepatocellularCarcinomainPreclinicalMouseModels)，《公共科學(xué)圖書館·綜合》(PLoSOne.)，2012；7：e36713非專利文獻8：阿梅勒洛吉(ArmelleLogie)等人，在小鼠和人類中酪氨酸激酶受體FGFR3的激活突變與良性皮膚腫瘤有關(guān)(ActivatingmutationsofthetyrosinekinasereceptorFGFR3areassociatedwithbenignskintumorsinmiceandhumans)，《人類分子遺傳學(xué)》(HumMolGenet)，2005；14：1153-1160非專利文獻9：提斯馬菲亞I(TsimafeyeuI)等人，在腎細胞癌中成纖維細胞生長因子受體FGFR1和FGFR2的超表達(OverexpressionoffibroblastgrowthfactorreceptorsFGFR1andFGFR2inrenalcellcarcinoma)，《斯堪的納維亞泌尿外科和腎臟學(xué)雜志》(ScandJUrolNephrol)，2011；45：190-195非專利文獻10：喬納森韋斯(JonathanWeiss)等人，在鱗狀細胞肺癌中頻繁的和病灶的FGFR1擴增與在治療上馴良的FGFR1依賴有關(guān)(FrequentandFocalFGFR1AmplificationAssociateswithTherapeuticallyTractableFGFR1DependencyinSquamousCellLungCancer)，《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(SciTranslMed.)，2010；2：62期62-93非專利文獻11：秀文佐佐木(HidefumiSasaki)等人，在肺鱗狀細胞癌中增加的FGFR1拷貝數(shù)(IncreasedFGFR1copynumberinlungsquamouscellcarcinomas)，《分子醫(yī)學(xué)報告》(MolMedReport.)，2012；5：725-728非專利文獻12：癌癥基因組圖譜的研究網(wǎng)，鱗狀細胞肺癌的全基因組表征(TheCancerGenomeAtlasResearchNetwork，Comprehensivegenomiccharacterizationofsquamouscelllungcancers)，《自然》(Nature)，2012；489：519-525非專利文獻13：保羅R葛文(PaulRGavine)等人，AZD4547：成纖維細胞生長因子受體酪氨酸激酶家族的一個口服上生物可利用的、有效的和選擇性的抑制劑(AZD4547：AnOrallyBioavailable，Potent，andSelectiveInhibitoroftheFibroblastGrowthFactorReceptorTyrosineKinaseFamily)，《癌癥研究》(CancerRes.)，2012；72：2045-2056非專利文獻14：維托瓜尼亞諾(VitoGuagnano)等人，受體酪氨酸激酶的成纖維細胞生長因子受體家族的一種有效的和選擇性的抑制劑3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲(NVP-BGJ398)的發(fā)現(xiàn)(Discoveryof3-(2，6-Dichloro-3，5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea(NVP-BGJ398)，APotentandSelectiveInhibitoroftheFibroblastGrowthFactorReceptorFamilyofReceptorTyrosineKinase)，《藥物化學(xué)雜志》(JMedChem.)，2011；54：7066-7083發(fā)明概述技術(shù)問題由以下化學(xué)式(I)表示的化合物5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(后文稱作化合物(I))具有FGFR1、FGFR2和FGFR3抑制作用。通常，用作藥物產(chǎn)品的化合物、其鹽以及它們的晶體的物理性質(zhì)極大地影響藥品的生物利用度、活性藥物成分的純度、制劑的處方等。因此，本發(fā)明的目的是提供化合物(I)的鹽或其晶體，它們可以用作藥物制劑的本體材料。諸位發(fā)明人鑒于上述的情況已對化合物(I)進行了認真的研究，并且結(jié)果是，發(fā)現(xiàn)了化合物(I)的鹽或其晶體，從而完成了本發(fā)明。問題的解決方案確切地講，本發(fā)明提供以下[1]至[17]。[1]一種鹽，由通過化學(xué)式(I)表示的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺：和琥珀酸或馬來酸組成。[2]根據(jù)以上[1]所述的鹽，該鹽是琥珀酸鹽。[3]根據(jù)以上[1]所述的鹽，該鹽是馬來酸鹽。[4]根據(jù)以上[2]所述的鹽，該鹽是5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸鹽。[5]根據(jù)以上[2]所述的鹽，該鹽是5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺0.5琥珀酸鹽。[6]根據(jù)以上[1]所述的鹽，該鹽是5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺馬來酸鹽。[7]一種鹽的晶體，由通過化學(xué)式(I)表示的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺：和琥珀酸或馬來酸組成。[8]一種鹽的晶體，由通過化學(xué)式(I)表示的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺：和琥珀酸組成。[9]一種鹽的晶體，由通過化學(xué)式(I)表示的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺：和馬來酸組成。[10]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸鹽的晶體，該晶體在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°處具有衍射峰。[11]根據(jù)以上[10]所述的晶體，該晶體在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°、25.3°和23.3°處具有衍射峰。[12]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺0.5琥珀酸鹽的一種晶體(α)，該晶體在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)19.8°處具有衍射峰。[13]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺馬來酸鹽的晶體，該晶體在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)20.1°處具有衍射峰。[14]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺琥珀酸鹽的晶體，該晶體在13C固態(tài)NMR譜中在化學(xué)位移(±0.5ppm)108.5ppm、155.1ppm和179.9ppm處具有峰。[15]根據(jù)以上[14]所述的晶體，該晶體在13C固態(tài)NMR譜中在化學(xué)位移(±0.5ppm)27.1ppm、34.8ppm、108.5ppm、155.1ppm以及179.9ppm處具有峰。[16]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸鹽的一種晶體，該晶體具有如圖1中所示的粉末X射線衍射圖。[17]一種藥物組合物，包含根據(jù)[1]-[16]所述的鹽或晶體作為活性成分。發(fā)明的有益效果本發(fā)明提供的化合物(I)的鹽及其晶體具有如實例中所示的性質(zhì)、如后文所述的測試實例中所示的吸濕性以及在藥物制劑中用作藥品的潛能。附圖簡要說明圖1是在實例1中獲得的化合物(I)1.5琥珀酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出了衍射角(2θ)，而縱坐標(biāo)示出了峰強度。圖2是在實例2中獲得的化合物(I)0.5琥珀酸鹽(α)的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出了衍射角(2θ)，而縱坐標(biāo)示出了峰強度。圖3是在實例3中獲得的化合物(I)馬來酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出了衍射角(2θ)，而縱坐標(biāo)示出了峰強度。圖4是在實例1中獲得的化合物(I)1.5琥珀酸鹽的晶體的13C固態(tài)NMR譜。圖5是在實例1中獲得的化合物(I)1.5琥珀酸鹽的晶體的吸濕性圖。橫坐標(biāo)示出了相對濕度，而縱坐標(biāo)示出了重量變化。圖6是在制備實例1-15中獲得的化合物(I)的游離形式(游離形式A)的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出了衍射角(2θ)，而縱坐標(biāo)示出了峰強度。圖7是在參考實例1中獲得的化合物(I)的游離形式(游離形式B)的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出了衍射角(2θ)，而縱坐標(biāo)示出了峰強度。圖8是在參考實例2中獲得的化合物(I)的游離形式(游離形式水合物)的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出了衍射角(2θ)，而縱坐標(biāo)示出了峰強度。圖9是在參考實例3中獲得的化合物(I)甲磺酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出了衍射角(2θ)，而縱坐標(biāo)示出了峰強度。圖10是在參考實例4中獲得的化合物(I)甲苯磺酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出了衍射角(2θ)，而縱坐標(biāo)示出了峰強度。圖11是在參考實例5中獲得的化合物(I)苯甲酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出了衍射角(2θ)，而縱坐標(biāo)示出了峰強度。圖12是在參考實例6中獲得的化合物(I)富馬酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出了衍射角(2θ)，而縱坐標(biāo)示出了峰強度。圖13是在實例4中獲得的化合物(I)0.5琥珀酸鹽(α)的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出了衍射角(2θ)，而縱坐標(biāo)示出了峰強度。圖14是在實例5中獲得的化合物(I)0.5琥珀酸鹽(β)的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出了衍射角(2θ)，而縱坐標(biāo)示出了峰強度。圖15是在實例6中獲得的化合物(I)1.5琥珀酸鹽的晶體的粉末X射線衍射圖。橫坐標(biāo)示出了衍射角(2θ)，而縱坐標(biāo)示出了峰強度。實施例的說明下面將詳細描述本發(fā)明的化合物(I)的鹽、其晶體、及其生產(chǎn)方法。在本說明書中，“鹽”是指由化合物(I)作為堿性組分和化合物(I)的酸的特定數(shù)目的等價物組成的化學(xué)實體。此處使用的一種“鹽”的實例包括無機酸的鹽、有機酸的鹽、以及酸性氨基酸的鹽，并且特別地，藥學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的。無機酸的鹽的優(yōu)選實例包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及類似物的鹽，并且與有機酸的鹽的優(yōu)選實例包括與有機羧酸如乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、乳酸、硬脂酸、和苯甲酸的鹽，以及與有機磺酸如甲磺酸(甲磺酰酸)、乙磺酸、苯磺酸、和對甲苯磺酸(甲苯磺酰酸)的鹽；特別地，優(yōu)選與琥珀酸和馬來酸的鹽，并且尤其優(yōu)選與琥珀酸的鹽。酸性氨基酸的鹽的優(yōu)選實例包括天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽以及類似物。根據(jù)本發(fā)明的鹽可以是無水物、水合物或溶劑化物。如在此使用，水合物或溶劑化物是指化合物(I)或其鹽和水分子或溶劑分子一起形成的固體，并且該固體可以是結(jié)晶的。溶劑化物中溶劑的實例包括酮溶劑，例如丙酮、2-丁酮以及環(huán)己酮；酯溶劑，例如乙酸甲酯以及乙酸乙酯；醚溶劑，例如1，2-二甲氧基乙烷以及甲基叔丁基醚；醇溶劑，例如甲醇、乙醇、1-丙醇以及異丙醇；以及極性溶劑，例如N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺以及二甲亞砜。相對于化合物(I)或其鹽的水分子或溶劑分子的數(shù)量沒有特別限制，并且其實例包括一個分子或兩個分子。如在此使用，“晶體”是指化合物(I)或其鹽的晶體。因此，化合物(I)1.5琥珀酸鹽的晶體例如是指化合物(I)和琥珀酸之間形成的鹽的晶體，該晶體對于1分子的化合物(I)具有1.5分子的琥珀酸。在此優(yōu)選的晶體實例包括化合物(I)1.5琥珀酸鹽的晶體，該晶體在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°處具有衍射峰；化合物(I)1.5琥珀酸鹽的晶體，該晶體在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°和25.3°處具有衍射峰；化合物(I)1.5琥珀酸鹽的晶體，該晶體在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°、25.3°和23.3°處具有衍射峰；化合物(I)1.5琥珀酸鹽的晶體，該晶體在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°，25.3°、23.3°、13.2°和22.0°處具有衍射峰；化合物(I)1.5琥珀酸鹽的晶體，該晶體在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)22.4°、25.3°、23.3°、13.2°、22.0°、19.3°、15.7°、22.7°、20.6°和16.0°處具有衍射峰；化合物(I)0.5琥珀酸鹽(α)的晶體，在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)19.8°處具有一個衍射峰；化合物(I)0.5琥珀酸鹽(α)的晶體，在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)19.8°和15.7°處具有衍射峰；化合物(I)0.5琥珀酸鹽(α)的晶體，在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)19.8°、15.7°和13.9°處具有衍射峰；化合物(I)0.5琥珀酸鹽(α)的晶體，在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)19.8°、15.7°、13.9°、21.4°和25.0°處具有衍射峰；化合物(I)0.5琥珀酸鹽(α)的晶體，在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)19.8°、15.7°、13.9°、21.4°、25.0°、20.6°、18.2°、26.8°、18.8°和22.4°處具有衍射峰；化合物(I)0.5琥珀酸鹽(β)的晶體，在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)16.6°處具有一個衍射峰；化合物(I)0.5琥珀酸鹽(β)的晶體，在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)16.6°和19.7°處具有衍射峰；化合物(I)0.5琥珀酸鹽(β)的晶體，在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)16.6°、19.7°和15.7°處具有衍射峰；化合物(I)0.5琥珀酸鹽(β)的晶體，在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)16.6°、19.7°、15.7°、9.3°和14.3°處具有衍射峰；化合物(I)0.5琥珀酸鹽(β)的晶體，在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)16.6°、19.7°、15.7°、9.3°、14.3°、21.8°、20.6°、18.7°、18.1°和26.5°處具有衍射峰；化合物(I)馬來酸鹽的晶體，該晶體在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)20.1°處具有衍射峰；化合物(I)馬來酸鹽的晶體，該晶體在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)20.1°和17.0°處具有衍射峰；化合物(I)馬來酸鹽的晶體，該晶體在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)20.1°、17.0°和16.2°處具有衍射峰；化合物(I)馬來酸鹽的晶體，該晶體在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)20.1°、17.0°、16.2°、22.8°和21.9°處具有衍射峰；化合物(I)馬來酸鹽的晶體，該晶體在粉末X射線衍射中在衍射角(2θ±0.2°)20.1°、17.0°、16.2°、22.8°、21.9°、25.8°、9.0°、15.2°、24.3°和19.6°處具有衍射峰；化合物(I)1.5琥珀酸鹽的晶體，其特征在于在13C固態(tài)NMR譜中在化學(xué)位移(±0.5ppm)108.5ppm、155.1ppm和179.9ppm處具有峰；或者化合物(I)1.5琥珀酸鹽的晶體，其特征在于在13C固態(tài)NMR譜中在化學(xué)位移(±0.5ppm)27.1ppm、34.8ppm、108.5ppm、155.1ppm和179.9ppm處具有峰。上述粉末X射線衍射中的峰是化合物(I)1.5琥珀酸鹽、化合物(I)0.5琥珀酸鹽(α)和(β)、化合物(I)馬來酸鹽的各自晶體的特征和特征衍射峰。通常，衍射角(2θ)在±0.2°的范圍內(nèi)的誤差在粉末X射線衍射中可能上升，因此需要考慮上述衍射角的值包括在約±0.2°的范圍內(nèi)的值。因此，本發(fā)明中不僅包括具有在粉末X射線衍射中完全相同的衍射角處的峰的某些鹽的晶體，還包括在衍射角的約±0.2°的誤差范圍內(nèi)具有峰的晶體。因此，例如，如在此使用“在衍射角(2θ±0.2°)22.4°處具有衍射峰”意指“在衍射角(2θ)22.2°至22.6°處具有衍射峰”。同樣也適用于其他衍射角。通常，在粉末X射線衍射中對于每次測量的衍射角(2θ)的峰強度和半值寬度由于測量條件的差異和粉末晶體的每個顆粒的尺寸和形狀的分散而不同，并且不總是穩(wěn)定的，即使晶體形式相同。因此，在比較粉末X射線衍射圖的情況下，當(dāng)衍射角度(2θ)相同但峰值強度和半值寬度不同時，這些差異并不意味著它們源自晶體形式的差異。因此，具有粉末X射線衍射圖的鹽的晶體(其具有上述相對于根據(jù)本發(fā)明的鹽的某個晶體的特征衍射峰的差異)意味著該晶體具有與根據(jù)本發(fā)明的鹽的晶體相同的晶體形式。如在此使用，“具有根據(jù)圖1的粉末X射線衍射圖”意味著它不僅包括具有與如圖1所示的完全相同的圖的情況，而且包括具有相同特征衍射角、但是峰值強度和半值寬度不同的情況。因此，具有這種粉末X射線衍射圖的每個晶體意味著該晶體等同于根據(jù)本發(fā)明的晶體。如在此使用，“在化學(xué)位移(±0.5ppm)27.1ppm、34.8ppm、108.5ppm、155.1ppm和179.9ppm處具有峰”意指“當(dāng)在常規(guī)測量條件下或與本說明書基本相同的條件下進行13C固態(tài)NMR譜時，具有各自基本等同于化學(xué)位移(±0.05ppm)27.1ppm、34.8ppm、108.5ppm、155.1ppm和179.9ppm處的峰的峰”。在確定是否“具有基本等同于......的峰”時，由于化學(xué)位移(ppm)通常在±0.5ppm的范圍內(nèi)的誤差在13C固態(tài)NMR譜中可能上升，需要考慮上述化學(xué)位移的值包括在約±0.5ppm范圍內(nèi)的值。因此，本發(fā)明中不僅包括具有在13C固態(tài)NMR譜中完全相同的化學(xué)位移的晶體，還包括具有在約±0.5ppm的誤差范圍內(nèi)的化學(xué)位移的晶體。因此，例如，如在此使用“在化學(xué)位移(±0.5ppm)27.1處具有峰”意指“在化學(xué)位移26.6ppm至27.6ppm處具有峰”。同樣也適用于13C固態(tài)NMR譜中其他化學(xué)位移。將在以下闡述用于生產(chǎn)化合物(I)的鹽或其晶體或類似物的方法，該方法為根據(jù)本發(fā)明的一個實施例?；衔?I)的制備可以如以下生產(chǎn)實例1中具體描述的合成化合物(I)。用于生產(chǎn)化合物(I)的鹽的方法根據(jù)本發(fā)明的化合物(I)的鹽可以通過用于生產(chǎn)鹽的常規(guī)方法獲得。確切地，例如可以通過將化合物(I)懸浮于或溶于溶劑中，需要的話加熱，然后通過向所獲得的懸浮液或溶液中添加酸，并且通過攪拌或?qū)⑺脩腋∫夯蛉芤涸谑覝叵禄蛴帽±鋮s下留置若干分鐘至若干天來生產(chǎn)它們。根據(jù)這些生產(chǎn)方法，化合物(I)的鹽可以作為晶體或非晶體物質(zhì)獲得。如果需要，可以通過將生產(chǎn)方法添加到冷凍干燥等操作中來制備非晶體物質(zhì)。有待于在這些方法中使用的溶劑的實例包括，醇溶劑，例如乙醇、1-丙醇以及異丙醇；乙腈；酮溶劑，例如丙酮以及2-丁酮；酯溶劑，例如乙酸乙酯；飽和烴溶劑，例如己烷以及庚烷；醚溶劑，例如甲基叔丁基醚或水。這些溶劑可以單獨使用或兩種或多種混合使用。用于生產(chǎn)化合物(I)或其鹽的晶體的方法化合物(I)或其鹽的晶體可以通過上述用于生產(chǎn)化合物(I)或其鹽的方法，通過在溶劑中熱溶解化合物(I)或其鹽并且通過冷卻和攪拌使其結(jié)晶來生產(chǎn)。有待于用于結(jié)晶的化合物(I)或其鹽可以呈任何形式：其可以是溶劑化物、水合物、酸酐、非晶體物質(zhì)、晶體物質(zhì)(包括由多個結(jié)晶多晶型物組成的那些)或其組合。有待于在結(jié)晶中使用的溶劑的實例包括，醇溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇以及1-丙醇；乙腈；酰胺溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺；酯溶劑，例如乙酸乙酯；飽和烴溶劑，例如己烷以及庚烷；酮溶劑，例如丙酮以及2-丁酮；醚溶劑，例如甲基叔丁基醚或水。此外，這些溶劑可以單獨使用或兩種或多種混合使用。可以適當(dāng)選擇有待使用的溶劑的量，其條件是下限為使用其通過加熱將化合物(I)或其鹽溶解或可使用其攪拌該懸浮液的量，并且上限為使用其使晶體的收率未顯著減少的量。在結(jié)晶期間，可以添加或者也可以不添加晶種(例如，所希望的化合物(I)或其鹽的晶體)。添加晶種的溫度不受具體限制，但優(yōu)選是0至80℃。對于通過加熱將化合物(I)或其鹽溶解時所用的溫度(在該溫度處化合物(I)或其鹽溶解)，可以根據(jù)溶劑進行適當(dāng)選擇，但是優(yōu)選地在50℃與重結(jié)晶溶劑開始回流的溫度之間的范圍內(nèi)，并且更優(yōu)選地55℃至80℃。在快速冷卻的情況下，在結(jié)晶期間進行冷卻可以產(chǎn)生包含不同晶體形態(tài)(多態(tài)性)的物質(zhì)。因此，基于其對晶體的品質(zhì)、粒度等的影響的考慮，令人希望的是在進行冷卻的同時酌情控制冷卻率。優(yōu)選地按例如5℃至40℃/小時的冷卻率進行冷卻。更優(yōu)選地按例如5℃至25℃/小時的冷卻率進行冷卻。此外，為了晶體的收率、品質(zhì)等，可以適當(dāng)選擇最終的結(jié)晶溫度，但優(yōu)選是-25℃至30℃?？梢酝ㄟ^以下方式獲得目標(biāo)晶體，經(jīng)由常規(guī)過濾程序分離出所形成的晶體，如果需要的話用溶劑洗滌濾出的晶體，并進一步將其干燥。對于用于洗滌晶體的溶劑，可以使用與在結(jié)晶中相同的溶劑。優(yōu)選地，其是例如乙醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、己烷等。這些溶劑可以單獨使用或兩種或多種混合使用?？梢宰们橥ㄟ^將其留在空氣中或在氮氣流中或通過將其加熱而干燥經(jīng)由過濾程序而分離出的晶體。對于干燥時間，取決于產(chǎn)物的量、干燥裝置、干燥溫度等，可以酌情選擇直到殘余溶劑的量已經(jīng)小于預(yù)定量的時間。此外，可以在氣流下或在減壓下進行干燥。取決于產(chǎn)物的量、干燥裝置、干燥溫度等，可以酌情選擇減壓的程度。在干燥之后，如果需要，可以將獲得的晶體留在空氣中?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法配制化合物(I)的鹽及其晶體，并且劑型的實例包括口服配制品(如片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑以及糖漿)、注射液(用于靜脈內(nèi)給予、肌肉內(nèi)給予、皮下給予以及腹膜內(nèi)給予)以及外用配制品(如經(jīng)皮吸收配制品(如軟膏和貼劑)、眼用制劑、鼻用制劑以及栓劑)。為了產(chǎn)生口服固體配制品，如果需要，可以向化合物(I)的鹽及其晶體中加入媒介物、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑等，并且可以根據(jù)常規(guī)方法產(chǎn)生片劑、顆粒劑、粉劑或膠囊劑。此外，如果需要，這樣的一種片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑或類似物可以經(jīng)受包衣。媒介物的實例包括乳糖、結(jié)晶纖維素等，粘合劑的實例包括羥丙基纖維素等，崩解劑的實例包括交聯(lián)羧甲纖維素鈣鈉等，滑潤劑的實例包括硬脂酸鎂等，著色劑的實例包括氧化鈦等，并且包衣劑的實例包括羥丙基甲基纖維素等，但是這些組分不限于上述實例。固體配制品例如片劑、膠囊、顆粒劑或粉劑通?？梢园魏瘟康幕衔?I)的鹽及其晶體，只要其發(fā)揮可用作藥劑的程度的功效。為了生產(chǎn)注射液(用于靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、皮下給藥、腹膜內(nèi)給藥以及用于其他給藥途徑)，如果需要，向化合物(I)的鹽及其晶體中添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、助懸劑、增溶劑、抗氧劑、防腐劑(防霉劑)、等張劑等，并可通過常規(guī)方法生產(chǎn)注射液?？蓪⒅苿﹥龈梢灾瞥膳R時溶解型凍干制劑。作為pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑，例如，可以使用有機酸或無機酸和/或其鹽等。作為助懸劑，例如，可以使用羥丙基纖維素或類似物。作為增溶劑，例如，可以使用聚山梨醇酯80或類似物。作為抗氧劑，例如，可以使用α-生育酚或類似物。作為防腐劑，例如，可以使用對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或類似物。作為等張劑，例如，可以使用葡萄糖或類似物。該注射液配制品通?？梢园魏瘟康幕衔?I)的鹽及其晶體，只要其發(fā)揮可用作藥劑的程度的功效。為了生產(chǎn)外用配制品，向化合物(I)的鹽及其晶體中添加基體原料，并且如果需要，添加例如防腐劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、著色劑及以上所述的類似物，并可以通過常規(guī)的方法生產(chǎn)例如經(jīng)皮制劑(藥膏、貼片以及類似物)、滴眼劑、滴鼻劑、栓劑以及類似物。作為將被使用的基體原料，可以使用通常用于，例如，藥劑、準(zhǔn)藥品和化妝品的不同原料。其具體實例包括以下原料，如動物油和植物油、礦物油、酯油、蠟、乳化劑、高級醇、脂肪酸、硅油、表面活性劑、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、黏土礦物以及凈化水。該外用制劑通常可以包含任何量的化合物(I)的鹽及其晶體，只要其發(fā)揮可用作藥劑的程度的功效。化合物(I)的鹽及其晶體的劑量取決于癥狀嚴(yán)重級別，患者年齡、性別和體重，給藥形式和鹽的類型，疾病的具體類型等，并無特別限制，除非超過了在不引起不可接受的不良反應(yīng)下可以給出的該藥劑的最大劑量，并且在成年患者中，它是以通常大約30μg至10g、確切地100μg至5g并且更確切地100μg至1g的用于口服給藥的劑量或以通常大約30μg至1g、確切地100μg至500mg、并且更確切地100μg至300mg的用于注射給藥的劑量一天一次或分成一天幾次給予的。實例根據(jù)本發(fā)明的化合物可通過描述于例如生產(chǎn)實例和下述實例中的方法生產(chǎn)。然而，這些方法僅僅是實例，并且因此根據(jù)本發(fā)明的化合物在任何情況下都不限于通過下述的具體實例生產(chǎn)的那些。在以下實例和參考實例中產(chǎn)生的晶體的粉末X射線衍射中，將所得的晶體放置在粉末X射線衍射儀的樣品臺上，并且在以下條件下進行分析。圖1-3和6-15顯示了結(jié)果。測量條件樣品架：鋁目標(biāo)：銅檢測器：閃爍計數(shù)器管電壓：50kV管電流：300mA狹縫：DS0.5mm(高度限制性狹縫2mm)，SS開放，RS開放掃描速率：10°/min取樣間隔：0.02°掃描范圍：5°至35°在以下條件下測量這些晶體的13C固態(tài)NMR譜。圖4顯示了結(jié)果。測量條件使用的裝置：AVANCE400(來自布魯克(Bruker)公司)測量溫度：室溫(22℃)參比物質(zhì)：甘氨酸(外部參比：176.03ppm)測量核：13C(100.6248425MHz)脈沖重復(fù)時間：3秒脈沖模式：TOSS測量在生產(chǎn)實例中，除非另行說明，使用硅膠60(關(guān)東化學(xué)品公司(KantoChemicals))或Presep硅膠(日本和光公司(WAKO))作為用于硅膠柱色譜法的純化硅膠。此外，使用NH硅膠(富士硅化工有限公司(FujiSilysiaChemicalLTD.))或Hi-FlashColumnAmino(YAMAZENE公司)作為用于NH硅膠柱色譜法的純化硅膠。將VarianMercury400、VarianMercuryPlus400、VarianINOVA500或Avance600MHz(布魯克公司)用于質(zhì)子核磁共振譜的測量，并且除非另行說明，該質(zhì)子核磁共振譜是在400MHz下測量的。質(zhì)子核磁共振譜的化學(xué)位移是以相對于四甲基硅烷的σ(ppm)為單位進行記錄的并且偶聯(lián)常數(shù)是以赫茲(Hz)為單位進行記錄的。關(guān)于裂分形式的縮寫如下：s：單峰；d：雙峰；t：三重峰；m：多重峰；并且brs：寬單峰。在生產(chǎn)實例、實例和參考實例中，將可商購的產(chǎn)品適當(dāng)?shù)赜米骺缮藤徎衔?。[生產(chǎn)實例1-1]N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺將可商購的2-氨基-4-氯吡啶(50g，389mmol)溶解于乙酸酐(500mL)中，在20℃下添加三乙胺(271mL，1.94mol)，并且將該混合物在60℃下攪拌12小時。將該混合物冷卻至室溫，并且然后將該溶劑蒸發(fā)。將該殘余物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至1∶1)進行純化，并且然后在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(66g，99％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：2.21(3H，s)，7.05(1H，dd，J＝5.4，1.9Hz)，8.15(1H，d，J＝5.4Hz)，8.30(2H，brs)。[生產(chǎn)實例1-2]苯基氨基甲酸甲酯將可商購的鹽酸甲胺(50g，0.74mol)、吡啶(124mL，1.53mol)、以及N，N-二甲基甲酰胺(500mL)的混合物在5℃下進行攪拌，并經(jīng)2小時逐滴添加可商購的氯甲酸苯酯(94mL，0.75mol)。在滴加完成之后，將該混合物在室溫下于氮氣氛下攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物添加至冰水(2L)中，并用乙酸乙酯(1.5L)萃取兩次。將有機層用水(1L)和一種飽和鹽溶液(300mL)進行洗滌。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且然后將溶劑蒸發(fā)。向濃縮的殘余物中添加正庚烷和乙酸乙酯，并通過過濾收集沉淀物，并用正庚烷和甲基叔丁基醚進行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(74.2g，66％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：2.90(3H，d，J＝4.9Hz)，4.95(1H，brs)，7.08-7.16(2H，m)，7.16-7.24(1H，m)，7.31-7.41(2H，m)[生產(chǎn)實例1-3]1-(4-苯基哌啶-1-基)乙酮將可商購的4-苯基哌啶(10g，62mmol)、吡啶(5.7mL，70.5mmol)、以及四氫呋喃(80mL)的混合物在0℃下進行攪拌，并經(jīng)10分鐘滴加乙酰氯(5mL，70.3mmol)和四氫呋喃(20mL)的混合物。將該混合物在25℃在氮氣氛下攪拌14小時。將乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)添加到反應(yīng)液體中用于分離。將水層用乙酸乙酯(100mL)萃取，然后合并有機層，并且將所得物一種飽和的碳酸氫鈉水溶液(100mL)、水(100mL)洗滌，并且然后用一種飽和鹽溶液(50mL)洗滌。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并且然后蒸發(fā)溶劑以獲得該標(biāo)題化合物(12.3g，98％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.52-1.78(2H，m)，1.81-1.99(2H，m)，2.14(3H，s)，2.63(1H，td，J＝12.9，2.7Hz)，2.74(1H，tt，J＝12.1，3.7Hz)，3.17(1H，td，J＝13.2，2.6Hz)，3.84-4.02(1H，m)，4.69-4.89(1H，m)，7.08-7.43(5H，m)。[生產(chǎn)實例1-4]4-(1-乙酰哌啶-4-基)苯甲酸將氯化鋁(III)(26g，195mmol)和二氯甲烷(200mL)的混合物在0℃下進行攪拌，并經(jīng)10分鐘滴加草酰氯(20mL，228mmol)。然后經(jīng)30分鐘滴加在生產(chǎn)實例1-3中所述的1-(4-苯基哌啶-1-基)乙酮(12.3g，60.5mmol)和二氯甲烷(50mL)的一種混合物。將該混合物在25℃在氮氣氛下攪拌14小時。將該反應(yīng)液體傾倒至冰上，并添加乙酸乙酯(1L)和水(1L)用于分離。將水層用乙酸乙酯(1L)萃取兩次，然后將有機層用水(1L)洗滌兩次，并且然后用一種飽和鹽溶液(500mL)洗滌。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且然后將溶劑蒸發(fā)。向濃縮的殘余物中添加乙酸乙酯，并且通過過濾收集產(chǎn)物，并用乙酸乙酯進行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(9.09g，61％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.49-1.82(2H，m)，1.92(2H，t，J＝13.2Hz)，2.15(3H，s)，2.65(1H，t，J＝11.7Hz)，2.75-2.94(1H，m)，3.08-3.30(1H，m)，3.97(1H，d，J＝13.2Hz)，4.82(1H，d，J＝12.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(2H，d，J＝8.1Hz)。[生產(chǎn)實例1-5]4-(哌啶-4-基)苯甲酸鹽酸鹽在140℃在氮氣氛下將在生產(chǎn)實例1-4中所述的4-(1-乙酰哌啶-4-基)苯甲酸(4.50g，18.2mmol)和5M鹽酸(50mL，250mmol)的混合物攪拌18小時。將該混合物冷卻至室溫，并且然后通過過濾收集產(chǎn)物，并用水進行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(3.77g，86％)。1H-NMR譜(DMSO-d6)δ(ppm)：1.60-2.15(4H，m)，2.76-3.16(3H，m)，3.27-3.45(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.92(2H，d，J＝8.1Hz)，8.65-9.04(2H，m)，12.89(1H，brs)。[生產(chǎn)實例1-6]4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸在25℃將在生產(chǎn)實例1-5中所述的4-(哌啶-4-基)苯甲酸鹽酸鹽(2.00g，8.27mmol)和1M氫氧化鈉溶液(25mL，25mmol)、和丙酮(50mL)的混合物進行攪拌，并經(jīng)10分鐘逐滴添加二碳酸二叔丁酯(1.9g，8.71mmol)在丙酮(25mL)中的溶液。將該混合物在25℃在氮氣氛下攪拌18小時。在冷卻在0℃時添加1M鹽酸(17mL)。將該混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次。將有機層用飽和鹽溶液(50mL)進行洗滌。將有機層經(jīng)無水硫酸鎂進行干燥、并且然后在真空下進行濃縮。向濃縮的殘余物中添加正庚烷和甲基叔丁基醚，并通過過濾收集產(chǎn)物，并用正庚烷進行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(2.30g，91％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.57-1.76(2H，m)，1.84(2H，d，J＝13.5Hz)，2.62-2.97(3H，m)，4.27(2H，brs)，7.28-7.36(2H，m)，7.98-8.10(2H，m)。[生產(chǎn)實例1-7]3-羥基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛將可商購的3，4-二羥基苯甲醛(39.3g，285mmol)和碳酸鈉(45.2g，427mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中，然后在室溫下在氮氣氛下添加可商購的2-溴乙基甲基醚(26.7mL，285mmol)，并且將該混合物攪拌5天。將該混合物冷卻至0℃，并且然后添加2M鹽酸、乙酸乙酯和水用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取，然后將合并的有機層用一種飽和鹽溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂進行干燥，并且然后過濾。將溶劑蒸發(fā)，添加二氯甲烷，通過過濾分離沉淀物，并且然后將所得濾液用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝17∶3至1∶1)進行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(12.9g，23％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：3.47(3H，s)，3.76-3.80(2H，m)，4.25-4.29(2H，m)，6.40(1H，brs)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝1.8Hz)，9.85(1H，s)。[生產(chǎn)實例1-8]3-(芐氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛在室溫下在氮氣氛下，將碳酸鉀(11.8g，85.7mmol)和芐基氯(10mL，86.9mmol)添加至生產(chǎn)實例1-7中所述的3-羥基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(12.9g，65.9mmol)在乙醇(130mL)中的液體混合物中，并將該混合物在回流下在90℃下加熱2小時。將該混合物冷卻至0℃，并且然后添加2M鹽酸、乙酸乙酯和水用于分段。將有機層用飽和鹽溶液進行洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂進行干燥并且然后過濾。將溶劑蒸發(fā)，并且將所得殘余物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1至1∶1)進行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(17.6g，93％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：3.46(3H，s)，3.79-3.85(2H，m)，4.24-4.30(2H，m)，5.18(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.35(1H，m)，7.35-7.41(2H，m)，7.43-7.50(4H，m)，9.82(1H，s)。[生產(chǎn)實例1-9](E)-2-(芐氧基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯將生產(chǎn)實例1-8中所述的3-(芐氧基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(17.6g，61.5mmol)溶解于乙酸(49.3mL)中，然后在室溫下在氮氣氛下添加乙酸銨(5.69g，73.8mmol)和硝基甲烷(8.32mL，154mmol)，并且將該混合物在回流下在130℃下加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫，并且然后通過過濾收集沉淀物，并用乙醇進行洗滌以定量地獲得該標(biāo)題化合物。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：3.46(3H，s)，3.78-3.84(2H，m)，4.21-4.27(2H，m)，5.16(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，d，J＝1.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.30-7.48(6H，m)，7.91(1H，d，J＝13.5Hz)。[生產(chǎn)實例1-10]6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-醇在25℃下，將69％硝酸(15mL，233mmol)添加至生產(chǎn)實例1-9中所述的(E)-2-(芐氧基)-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯(20.2g，61.5mmol)和乙酸(120mL)的混合物中，并且將該混合物在室溫下攪拌6小時。將該反應(yīng)混合物傾倒至冰上，并通過過濾收集沉淀物，并且然后用水進行洗滌以獲得一種粗產(chǎn)物(23.0g)。將該粗產(chǎn)物(23.0g)懸浮于甲醇(500mL)中，然后在室溫下添加10％鈀-碳(含水量，50％)(8g)，并且將該混合物在氫氣氛下攪拌6小時。用硅藻土將該催化劑過濾掉，將該濾液在真空下進行濃縮，并且將所得物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)進行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(3.94g，31％)。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：3.48(3H，s)，3.69-3.78(2H，m)，4.16-4.23(2H，m)，6.24(1H，s)，6.41(1H，ddd，J＝3.1，2.1，0.8Hz)，6.97(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝3.2，2.5Hz)，7.15(1H，s)，7.94(1H，brs)。[生產(chǎn)實例1-11]N-(4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺將生產(chǎn)實例1-10中所述的6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-醇(3.94g，19.0mmol)和生產(chǎn)實例1-1中所述的N-(4-氯吡啶-2-基)乙酰胺(3.25g，19.0mmol)溶解于二甲亞砜(25mL)中，然后在室溫下添加97％叔丁醇鉀(2.20g，19.0mmol)，并將該混合物加熱并在150℃下攪拌13小時。在室溫下向該反應(yīng)液體中添加水和乙酸乙酯用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取三次，并且將合并的有機層用水洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將干燥劑過濾掉，并將該濾液在真空下進行濃縮，并且然后將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3至0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝49∶1至9∶1)進行純化。在真空下濃縮目標(biāo)餾分以獲得該標(biāo)題化合物(3.45g，53％)。1H-NMR譜(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.13(3H，s)，3.27(3H，s)，3.54-3.58(2H，m)，4.07-4.11(2H，m)，6.46-6.50(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝5.8，1.9Hz)，7.05(1H，s)，7.14-7.17(1H，m)，7.36(1H，s)，7.75(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝5.8Hz)，8.10(1H，brs)，8.19(1H，brs)。[生產(chǎn)實例1-12]4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺將生產(chǎn)實例1-11中所述的N-(4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(3.45g，10.1mmol)溶解于甲醇(50mL)中，在室溫下添加2M氫氧化鈉溶液(50mL)，并且將該混合物加熱并在70℃下攪拌3小時。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取三次，并將合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將干燥劑過濾掉，并將該濾液在真空下進行濃縮，并且將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶7至0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝49∶1至24∶1)進行純化。在真空下將目標(biāo)餾分和混合餾分各自分別進行濃縮，將混合餾分用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0至9∶1)再次進行純化，并且然后將所得物與上述目標(biāo)餾分進行合并以獲得該標(biāo)題化合物(2.60g，86％)。1H-NMR譜(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.31(3H，s)，3.58-3.63(2H，m)，4.08-4.11(2H，m)，4.28(2H，brs)，5.90(1H，d，J＝2.4Hz)，6.29(1H，dd，J＝6.1，2.2Hz)，6.44-6.52(1H，m)，7.06(1H，s)，7.15-7.20(1H，m)，7.34(1H，s)，7.88(1H，d，J＝5.8Hz)，8.22(1H，brs)。[生產(chǎn)實例1-13]5-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺將生產(chǎn)實例1-12中所述的4-((6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲哚-5-基)氧基)吡啶-2-胺(2.60g，8.67mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，然后在室溫下在氮氣氛下添加50％-72％油狀氫化鈉(499mg)。添加在生產(chǎn)實例1-2中所述的苯基氨基甲酸甲酯(1.97g，13.0mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并添加乙酸乙酯和水用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取兩次，向水層添加氯化鈉水，并且將所得物用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將干燥劑過濾掉，并將該濾液在真空下進行濃縮，并且然后將所得物用NH硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶4至0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝49∶1至24∶1)進行純化。在真空下將目標(biāo)餾分進行濃縮并且添加乙酸乙酯，并通過過濾收集沉淀物，并進行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(2.23g，72％)。1H-NMR譜(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.06(3H，d，J＝4.9Hz)，3.29(3H，s)，3.59-3.63(2H，m)，4.14-4.17(2H，m)，4.30(2H，brs)，5.52-5.59(1H，m)，5.89(1H，d，J＝2.4Hz)，6.27(1H，dd，J＝5.8，1.9Hz)，6.55(1H，d，J＝3.9Hz)，7.27-7.29(2H，m)，7.89(1H，d，J＝5.9Hz)，7.99(1H，s)。[生產(chǎn)實例1-14]6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酰胺將苯并三唑(609mg，5.11mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中，在室溫下在氮氣氛下添加亞硫酰氯(373μL，5.11mmol)，并且將該混合物攪拌5分鐘。在室溫下向該反應(yīng)混合物中添加在生產(chǎn)實例1-6中所述的4-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(1.3g，4.26mmol)，并且將該混合物攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物通過整個地被無水硫酸鈉覆蓋的玻璃濾器過濾并且將所得物用二氯甲烷洗滌，在0℃下經(jīng)5分鐘將該濾液添加至在生產(chǎn)實例1-13中所述的5-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(0.95g，2.67mmol)、三乙胺(1.86mL，13.3mmol)、以及4-二甲基氨基吡啶(16mg，0.133mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)和二氯甲烷(20mL)中的混合物中，并且將該混合物用二氯甲烷(10mL)進行漂洗，并且然后在相同溫度下攪拌5分鐘。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然后添加40％甲胺水溶液(2.3mL，26.7mmol)，并且然后將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。向該反應(yīng)混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液用于分段，并將水層用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將干燥劑過濾掉，然后將該濾液在真空下進行濃縮，并且將所得物用硅膠柱色譜法(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1至0∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝49∶1至23∶2)進行純化以獲得粗產(chǎn)物(1.11g)。將該粗產(chǎn)物(1.11g)溶解于二氯甲烷(50mL)中，并且在室溫下添加三氟乙酸(5.0mL)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后將所得物在真空下濃縮，并且然后將該殘余物溶解于二氯甲烷和三乙胺中，并將所得物在真空下進行濃縮。將該殘余物用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0至22∶3)進行純化以獲得該標(biāo)題化合物(829mg，57％)。1H-NMR譜(500MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.59-1.69(2H，m)，1.83(2H，d，J＝14.1Hz)，2.68(1H，tt，J＝12.0，3.6Hz)，2.75(2H，td，J＝12.2，2.4Hz)，3.04(3H，d，J＝4.9Hz)，3.17-3.23(2H，m)，3.26(3H，s)，3.55-3.61(2H，m)，4.15-4.21(2H，m)，5.57-5.65(1H，m)，6.53(1H，d，J＝3.4Hz)，6.62(1H，dd，J＝5.8，2.4Hz)，7.25(1H，d，J＝3.9Hz)，7.30-7.34(3H，m)，7.77-7.82(2H，m)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，s)，8.10(1H，d，J＝5.9Hz)，8.50(1H，brs)。[生產(chǎn)實例1-15]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺在室溫下將三乙酰氧基硼氫化鈉(114mg，0.54mmol)和可商購的2-羥乙醛(34.4mg，0.57mmol)添加至生產(chǎn)實例1-14中所述的6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-5-{[2-({[4-(哌啶-4-基)苯基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-1H-吲哚-1-甲酰胺(100mg，0.18mmol)和四氫呋喃(4mL)的混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。向該反應(yīng)混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯用于分段。將水層用乙酸乙酯萃取，并將合并的有機層用一種飽和鹽溶液洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉進行干燥，并且然后過濾。將溶劑蒸發(fā)，并且將所得殘余物用NH硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0-97∶3-9∶1)進行純化。在真空下將目標(biāo)餾分進行濃縮，并且然后通過過濾收集沉淀物，并用二乙醚和正己烷的液體混合物進行洗滌以獲得該標(biāo)題化合物(90mg，83％)。以下示出了所獲得的化合物(化合物(I)的游離形式(游離形式A))的典型的粉末X射線衍射角。(2θ±0.2°)：10.4°、10.9°、11.4°、13.5°、16.1°、19.7°、20.4°、21.5°、23.3°以及24.3°。1H-NMR譜(CDCl3)δ(ppm)：1.70-1.92(4H，m)，2.15-2.24(2H，m)，2.53-2.65(3H，m)，3.01-3.09(5H，m)，3.26(3H，s)，3.56-3.60(2H，m)，3.64(2H，t，J＝5.2Hz)，4.15-4.20(2H，m)，5.49-5.54(1H，m)，6.55(1H，d，J＝3.7Hz)，6.61(1H，dd，J＝5.8，2.3Hz)，7.24-7.28(1H，m)，7.30-7.35(3H，m)，7.81(2H，d，J＝8.2Hz)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，s)，8.10(1H，d，J＝5.9Hz)，8.50(1H，brs)。[實例1]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸鹽(別名：5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺＝丁二酸酯(2∶3))的晶體的制備在回收燒瓶中稱取2.93g的生產(chǎn)實例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺，添加60mL的乙醇，并且將該混合物在70℃下在油浴中加熱并攪拌至溶解。添加琥珀酸(1.23g)，然后關(guān)閉油浴并逐漸冷卻。將該混合物在室溫下攪拌2小時，并在5℃下再攪拌1小時。通過過濾收集固體，以得到該標(biāo)題化合物(3.70g)。1H-NMR譜(600MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.96-2.10(4H，m)，2.52(6H，s)，2.93(1H，m)，2.96(3H，s)，3.01(2H，m)，3.16(2H，t，J＝5.4Hz)，3.22(3H，s)，3.56(2H，t，J＝4.7Hz)，3.61(2H，m)，3.87(2H，t，J＝5.4Hz)，4.14(2H，t，J＝4.6Hz)，6.61(1H，d，J＝3.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝5.8，2.3Hz)，7.37(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝3.6Hz)，7.73(1H，d，J＝2.2Hz)，7.88(2H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，s)，8.15(1H，d，J＝5.8Hz)。13C-NMR(100MHz，固態(tài))δ(ppm)：27.1，28.3，29.7，34.8，38.0，41.3，54.0，57.3，59.7，60.9，72.1，72.5，103.3，104.2，108.5，116.9，126.9，128.6，134.5，136.7，140.7，149.4，151.3，155.1，169.5，170.1，175.6，179.9，183.7。[實例2]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺0.5琥珀酸鹽(α)的晶體的制備將117mg的生產(chǎn)實例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺和琥珀酸(11.8mg)添加至30mL回收燒瓶中，添加2mL的異丙醇/水(8/2，v/v)溶液，進行超聲輻射，并且將該混合物在室溫下攪拌2-3小時。通過過濾收集固體，以得到該標(biāo)題化合物(77.5mg)。1H-NMR譜(600MHz，CD3OD)δ(ppm)：1.86-2.00(4H，m)，2.51(2H，s)，2.62(2H，m)，2.79(1H，m)，2.87(2H，t，J＝5.5Hz)，2.96(3H，s)，3.22(3H，s)，3.36(2H，d，J＝11.8Hz)，3.56(2H，t，J＝4.6Hz)，3.79(2H，t，J＝5.7Hz)，4.15(2H，t，J＝4.6Hz)，6.61(1H，d，J＝3.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝5.7，2.1Hz)，7.37(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，d，J＝3.6Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，s)，8.14(1H，d，J＝5.8Hz)。[實例3]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺馬來酸鹽的晶體的制備將馬來酸(24.1mg)和2mL的丙酮添加至101mg的生產(chǎn)實例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺中，并且將該混合物在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集固體，以得到該標(biāo)題化合物(113mg)。[實例4]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺0.5琥珀酸鹽(α)的晶體的制備將550mg的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺、琥珀酸(55.3mg)和水(5.5ml)添加至試管中，并進行超聲輻射，并且然后將該混合物在室溫下攪拌過夜。將固體過濾過夜。將該固體在瑪瑙研缽中研磨，并且在40℃/75％RH的條件下保存約1.5小時，并且然后得到該標(biāo)題化合物(620mg)。1H-NMR譜(CD3OD)δ(ppm)：1.86-2.00(4H，m)，2.51(2H，s)，2.62(2H，m)，2.79(1H，m)，2.87(2H，brt，J＝5.5Hz)，2.96(3H，s)，3.22(3H，s)，3.36(2H，brd，J＝11.8Hz)，3.56(2H，brt，J＝4.6Hz)，3.79(2H，t，J＝5.7Hz)，4.15(2H，brt，J＝4.6Hz)，6.61(1H，d，J＝3.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝5.7，2.1Hz)，7.37(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，d，J＝3.6Hz)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，s)，8.14(1H，d，J＝5.8Hz)[實例5]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺0.5琥珀酸鹽(β)的晶體的制備將實例4中獲得的樣品在減壓下干燥3天，以得到該標(biāo)題化合物。1H-NMR譜(CD3OD)δ(ppm)：1.87-2.00(4H，m)，2.51(2H，s)，2.65(2H，m)，2.79(1H，m)，2.89(2H，brt，J＝5.6Hz)，2.95(3H，s)，3.22(3H，s)，3.38(2H，brd，J＝12.1Hz)，3.56(2H，m)，3.80(2H，t，J＝5.6Hz)，4.14(2H，m)，6.60(1H，d，J＝3.7Hz)，6.67(1H，dd，J＝5.8，2.3Hz)，7.37(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝3.7Hz)，7.73(1H，d，J＝2.3Hz)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，8.08(1H，s)，8.14(1H，d，J＝5.8Hz)[實例6]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸鹽的非晶形的制備將251mg的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺1.5琥珀酸鹽溶解于25mL的50％叔丁基乙醇水性溶液中。將3mL的樣品溶液添加至試管中，并且將該樣品溶液在用干冰冷卻的乙醇中冷凍。在冷凍干燥儀上除去溶劑，以得到該標(biāo)題化合物(30.8mg)。1H-NMR譜(CD3OD)δ(ppm)：1.96-2.11(4H，m)，2.53(6H，s)，2.93(1H，m)，2.96(3H，s)，3.00(2H，m)，3.15(2H，t，J＝5.4Hz)，3.22(3H，s)，3.56(2H，m)，3.60(2H，brd，J＝12.4Hz)，3.87(2H，t，J＝5.5Hz)，4.15(2H，brt，J＝4.6Hz)，6.61(1H，d，J＝3.7Hz)，6.68(1H，brd，J＝3.8Hz)，7.37(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝3.8Hz)，7.73(1H，brs)，7.88(2H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，s)，8.15(1H，brd，J＝5.0Hz)[參考實例1]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(游離形式B)的晶體的制備在試管中稱取93.2mg的生產(chǎn)實例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺，然后添加2.99mL的異丙醇和264μL的水。將該混合物在70℃-100℃下在油浴中加熱至溶解。將所得溶液在-5℃下在恒溫器控制浴中攪拌16小時。通過過濾收集沉淀的固體，并在減壓下干燥過夜，以得到該標(biāo)題化合物。以下示出了所得化合物的典型粉末X射線衍射角。(2θ±0.2°)：7.8°、10.8°、13.1°、14.2°、17.8°、21.5°、21.7°、23.4°、24.5°以及29.0°。[參考實例2]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺(游離形式水合物)的晶體的制備將2ml的異丙醇和2ml的水添加至208mg的、生產(chǎn)實例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺中。在冰水中進行超聲輻射后，將該混合物在5℃下攪拌3天。通過過濾收集懸浮的固體，以得到該標(biāo)題化合物(106mg)。以下示出了所得化合物的典型粉末X射線衍射角。(2θ±0.2°)：8.8°、9.6°、15.2°、16.3°、20.0°、20.8°、21.4°、22.0°、23.8°以及27.1°。[參考實例3]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺甲磺酸鹽的晶體的制備將2ml的丙酮添加至30.1mg的、生產(chǎn)實例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺中，然后添加甲磺酸(4.0μl)，并在室溫下攪拌4天。通過過濾收集固體，以得到該標(biāo)題化合物(20.4mg)。以下示出了所得化合物的典型粉末X射線衍射角。(2θ±0.2°)：11.7°、13.7°、15.2°、16.9°、18.0°、18.7°、19.9°、21.1°、22.0°以及24.1°。[參考實例4]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺甲苯磺酸鹽的晶體的制備將2ml的丙酮添加至30.7mg的、生產(chǎn)實例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺中，然后添加對甲苯磺酸一水合物(12.3mg)，并在室溫下攪拌4天。通過過濾收集固體，以得到該標(biāo)題化合物(15.1mg)。以下示出了所得化合物的典型粉末X射線衍射角。(2θ±0.2°)：11.9°、12.6°、13.5°、13.8°、17.6°、18.0°、18.6°、20.4°、21.4°以及23.3°。[參考實例5]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺苯甲酸鹽的晶體的制備將0.2ml的乙酸乙酯添加至20.3mg的、生產(chǎn)實例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺和苯甲酸(8.91mg)的混合物中，并在室溫下攪拌。2小時后，添加0.1ml的乙酸乙酯，并且將該反應(yīng)混合物進一步攪拌過夜。通過過濾收集固體，以得到該標(biāo)題化合物。以下示出了所得化合物的典型粉末X射線衍射角。(2θ±0.2°)：9.3°、13.9°、14.5°、15.8°、18.1°、19.4°、20.5°、21.3°、22.6°以及26.2°。[參考實例6]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺富馬酸鹽的晶體的制備將2ml的丙酮添加至30.6mg的、生產(chǎn)實例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺和富馬酸(7.24mg)的混合物中，并在室溫下攪拌過夜。通過過濾收集固體，以得到該標(biāo)題化合物。以下示出了所得化合物的典型粉末X射線衍射角。(2θ±0.2°)：9.6°、13.8°、15.7°、16.7°、19.8°、21.0°、22.0°、22.4°、24.7°以及25.7°。[參考實例7]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺鹽酸鹽的晶體的制備將2ml的丙酮和6N鹽酸(10.0μl)添加至29.5ml的、生產(chǎn)實例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺中，并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。將標(biāo)題化合物從溶劑中以油形式分離。[參考實例8]5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺氫溴酸鹽的晶體的制備將2ml的丙酮和氫溴酸(7.8μl)添加至32.7mg的、生產(chǎn)實例1-15中所述的5-({2-[({4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺中，并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。將標(biāo)題化合物從溶劑中以油形式分離。[測試實例]進行以下測試實例，并且評估生產(chǎn)實例1-15中所述的化合物(I)或化合物(I)的鹽及其晶體的物理性質(zhì)或藥理作用。[測試實例1]吸濕性使用動態(tài)蒸氣吸附裝置評估實例1的化合物(I)1.5琥珀酸鹽的吸濕性。將該裝置的樣品安裝部分的溫度保持在25℃，并且在5％至95％的范圍內(nèi)逐步設(shè)定相對濕度(RH)。通過調(diào)節(jié)干燥0％RH和潮濕100％RH氮氣的相對流速來調(diào)節(jié)相對濕度。每2分鐘用微量天平測量該樣品的重量。當(dāng)持續(xù)5分鐘重量變化的寬度小于0.01％時，連續(xù)改變濕度。結(jié)果示于圖5中。[測試實例2]無細胞激酶抑制活性向平底96孔白色板(住友培科有限公司(SumitomoBakeliteCo.，Ltd.)，MS-8496W)中添加用測定緩沖液(20mMHEPES-NaOH、0.01％TritonX-100、2mMDTT、以及5mMMgCl2)稀釋至1μg/mL的10μl的FGFR1蛋白質(zhì)(卡爾納生物科學(xué)公司(CarnaBiosciences，Inc.)，08-133)溶液、包含1000nM終濃度的CSK-tide底物(阿納思博公司(AnaSpecInc.)，63843)和58.3μM終濃度的ATP(美國普洛麥格公司(PromegaCorporation)，V9102)的10L的測定緩沖溶液、以及用該測定緩沖液稀釋的5μl的測試物質(zhì)，并且在室溫下將該反應(yīng)進行1小時。為了測量激酶活性，使用ADP-Glo(TM)激酶測定(美國普洛麥格公司(PromegaCorporation)，V9102)。在反應(yīng)之后，向該板的每個孔中添加25μL的ADP-Glo試劑，并且在室溫下將該反應(yīng)進行40分鐘以停止該激酶反應(yīng)和用盡剩下的ATP。另外添加激酶檢測試劑，并將該反應(yīng)在室溫下進行40分鐘，以引起從ADP到ATP的轉(zhuǎn)換、熒光素酶/熒光素偶聯(lián)反應(yīng)和通過ATP的發(fā)光反應(yīng)。為了評估該酶活性，通過Envision(TM)(珀金埃爾默有限公司(PerkinElmerCo.，Ltd.))測量每個孔中的發(fā)光量。將未添加測試物質(zhì)的、包含該激酶蛋白質(zhì)的這些孔的發(fā)光值定義為100％，并將既未添加該測試物質(zhì)也未添加該激酶蛋白的這些孔的發(fā)光值定義為0％。然后，計算在該測試物質(zhì)存在下的發(fā)光值比率。在這個發(fā)光值比率的基礎(chǔ)上，計算為了將該激酶活性抑制50％所需的該測試物質(zhì)的濃度(即IC50值)。使用FGFR2蛋白(卡爾納生物科學(xué)公司，08-134)、FGFR3蛋白(卡爾納生物科學(xué)公司，08-135)、或FGFR4蛋白(卡爾納生物科學(xué)公司，08-136)以與前述FGFR1無細胞激酶抑制活性的情況相同的方式，分別測量FGFR2無細胞激酶抑制活性、FGFR3無細胞激酶抑制活性、和FGFR4無細胞激酶抑制活性。然而，相對于ATP濃度，針對終濃度為35μM的FGFR2，終濃度為16.7μM的FGFR3，終濃度為75μM的FGFR4評價無細胞激酶抑制活性。對于FGFR3和FGFR4，與測試物質(zhì)的反應(yīng)在室溫下進行2小時。其結(jié)果示于表1中。<無細胞激酶抑制活性的數(shù)據(jù)>[表1][測試實例3]SNU-16生長抑制測定已有報道人類的胃癌細胞系SNU-16(ATCC編號CRL-5974)包含F(xiàn)GFR2基因擴增(《癌癥研究》(CancerRes.)2008.68：2340-2348)。在5％CO2培養(yǎng)箱(37℃)中，將SNU-16細胞維持在包含10％FBS以及青霉素/鏈霉素(日本和光純藥工業(yè)株式會社(WakoPureChemicalIndustries，Ltd.)，168-23191)的RPMI-1640(日本和光純藥工業(yè)株式會社，187-02021)培養(yǎng)基中。向96孔板(美國BD公司(Becton，DickinsonandCompany)，35-3075)的每個孔中添加150μL的用包含10％FBS的RPMI-1640培養(yǎng)基調(diào)節(jié)至濃度為1×104個細胞/mL的SNU-16細胞懸液，并且將細胞在5％CO2培養(yǎng)箱(37℃)中培養(yǎng)過夜。次日，添加50μL的用包含10％FBS的RPMI-1640培養(yǎng)基稀釋的測試物質(zhì)，并且將所得物在5％CO2培養(yǎng)箱(37℃)中培養(yǎng)3天。然后，向每個孔中添加10μL的細胞計數(shù)試劑盒-8(同仁化學(xué)研究所(DojindoLaboratories)，CK04)，并且將所得物在5％CO2培養(yǎng)箱(37℃)中培養(yǎng)1至2小時以引起顯色反應(yīng)。用ENVISION(TM)(珀金埃爾默有限公司)在450nm測量吸光度值。將未添加該測試物質(zhì)的這些孔的吸光度值定義為100％，并將不合細胞的這些孔的吸光度值定義為0％。然后，計算在該測試物質(zhì)存在下的吸光度比率。計算為了將該細胞生長抑制50％所需的測試物質(zhì)的濃度(即IC50值)，并在表2中展示。<SNU-16生長抑制活性的評估數(shù)據(jù)>[表2][測試實例4]小鼠的SNU-16皮下異種移植模型中的抗腫瘤效應(yīng)將培養(yǎng)在包含10％FBS以及青霉素/鏈霉素的RPMI-1640培養(yǎng)基中的人類胃癌細胞系SNU-16用漢克斯平衡鹽溶液(Hanks′BalancedSaltSolution)(GIBCO#24020)調(diào)節(jié)至1×108個細胞/mL的濃度以制備細胞懸浮液，并將該懸浮液與MATRIGEL(BD生物科學(xué)公司(BDBiosciences)，Cat#354234)以1∶1的比率混合以制備5×107個細胞/ml濃度的細胞懸浮液。將體積100μL的該細胞懸浮液接種到6至7周大的裸鼠(BALB/cAJcl-nu/nu，雌性，CleaJapanInc.)的右側(cè)面的皮下部分中。細胞接種七天之后，通過使用電子數(shù)顯卡尺(DigimaticTM卡尺，日本三豐公司(MitutoyoCorporation))測量每只小鼠的腫瘤的最短直徑和最長直徑，以根據(jù)以下計算公式計算該腫瘤的體積：腫瘤體積(mm3)＝最長直徑(mm)×最短直徑(mm)×最短直徑(mm)/2在給藥第一天獲得的腫瘤的體積的基礎(chǔ)上，對這些裸鼠進行分組以使得這些組中的平均腫瘤體積大致相等。將每種測試物質(zhì)溶解于DMSO中，向其中添加吐溫80以制備一種10倍濃度的溶液，并將因此制備的溶液在使用前儲存在冷凍機中。在給藥前立即將該儲備溶液用5％葡萄糖溶液稀釋以獲得最終給予溶液(其中DMSO、吐溫80和該5％葡萄糖溶液的以％計的比率是3.5∶6.5∶90)。將每種評估樣品以20mL/Kg的體積每天一次持續(xù)11天口服地給予測試物質(zhì)給藥組，并且在對照組中，給予溶劑是在相同條件下口服地給予的。附帶地，該實驗是在各由5只小鼠組成的組中進行的。相對于每個對照組和測試物質(zhì)給予組，計算了最后一天測量的體重與第一天測量的體重的比率(相對體重：RBW)。如果該測試物質(zhì)給予組的RBW/該對照組的RBW的比是0.9或更高，將相應(yīng)的測試物質(zhì)給予組定義為耐受良好的。在因此被定義為耐受良好的測試物質(zhì)給予組中，計算在最后一天獲得的該測試物質(zhì)服用組的腫瘤體積與該對照組的腫瘤體積的比(T/C)(％)，并展示于表3中。<小鼠的SNU-16皮下異種移植模型中的抗腫瘤效應(yīng)的評估數(shù)據(jù)>[表3]當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3