一種4?[(4?氯苯基）（2?吡啶基）甲氧基]哌啶的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種4?[(4?氯苯基）（2?吡啶基）甲氧基]哌啶的制備方法，該方法以α?(4?氯苯環(huán))?2?吡啶甲醇、N?乙氧羰基?4?哌啶醇為起始原料，首先α?(4?氯苯環(huán))?2?吡啶甲醇與N?乙氧羰基?4?哌啶醇在濃硫酸催化下發(fā)生醚化反應(yīng)生成4?[(4?氯苯基）（2?吡啶基）甲氧基]哌啶?1?甲酸乙酯，然后與氫氧化鈉發(fā)生水解反應(yīng)生成4?[(4?氯苯基）（2?吡啶基）甲氧基]哌啶粗品，再與富馬酸成鹽得到4?[(4?氯苯基）（2?吡啶基）甲氧基]哌啶富馬酸鹽純品，再用氫氧化鈉游離最終得到高純度的4?[(4?氯苯基）（2?吡啶基）甲氧基]哌啶。本發(fā)明的方法操作簡單，成本較低，產(chǎn)物收率高，有利于進(jìn)行工業(yè)化轉(zhuǎn)化。
【專利說明】
-種4-[(4-氯苯基）（2-P比暗基)甲氧基]脈暗的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種苯橫酸貝托斯汀關(guān)鍵中間體4- [(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯橫酸貝托斯汀是日本田邊制藥公司和宇部工業(yè)公司聯(lián)合開發(fā)藥物，主要用于治 療過敏性鼻炎、等麻疹、痊癢等，于1998年在日本申請上市，商品名為化lion,其作用迅速、 選擇性強(qiáng)，而且無其它抗過敏藥所具有的鎮(zhèn)靜副作用，具有很好的療效。
[000；3] 4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚是合成貝托斯汀的關(guān)鍵中間體，4-[(4-氯 苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚再經(jīng)過拆分，與漠下酸乙醋反應(yīng)，水解Ξ步既得終產(chǎn)物貝托 斯汀。4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚結(jié)構(gòu)式如下；
[0004] 目前文獻(xiàn)中報道的4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚的合成方法主要有下 面幾種： 專利CN201210152495公開了 Wa-(4-氯苯環(huán))-2-化晚甲醇為起始原料，先與Ξ氯乙臘 反應(yīng)生成中間體(4-氯苯基)-(化晚-2-基)-甲基Ξ氯乙酷亞胺醋，再在酸性催化劑下與4- (4-徑基贓晚-1-基)下酸乙醋進(jìn)行縮合，最后再經(jīng)過水解反應(yīng)得到4-[(4-氯苯基）（2-化晚 基）甲氧基]贓晚。在α-(4-氯苯環(huán)）-2-化晚甲醇與Ξ氯乙臘反應(yīng)制備中間體(4-氯苯基）- (化晚-2-基)-甲基Ξ氯乙酷亞胺醋時，需要用鋼氨做拔氨試劑，反應(yīng)過程中有大量的氨氣 生成，而且鋼氨在空氣中不穩(wěn)定，極易潮解生成氨氣，極易發(fā)生沖料或爆炸事故，在(4-氯苯 基)-(化晚-2-基)-甲基Ξ氯乙酷亞胺醋與4-(4-?基贓晚-1-基)下酸乙醋進(jìn)行縮合時需要 用到價格較高的Ξ氣甲橫酸或Ξ氣甲橫酸Ξ甲基硅烷醋做催化劑，運(yùn)些因素直接導(dǎo)致該方 法操作難度較大，成本較高，并不利于工業(yè)化轉(zhuǎn)化。
[0005] 專利US20140046068公開了 W2-(氯(4-氯苯基）甲基)化晚，N-乙酷基-4-贓晚醇為 原料，在130°C下反應(yīng)，生成N-乙酷基-4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚，然后再用鹽 酸脫乙酷基，生成4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚。該方法中，N-乙酷基-4-贓晚醇 制備困難，目前市場上供應(yīng)的制備N-乙酷基-4-贓晚醇的原料只有4-贓晚酬鹽酸鹽一水合 物，該化合物在水或強(qiáng)極性有機(jī)溶劑如DMF或DMS0溶解，其他極性相對較弱的有機(jī)溶劑如二 氯甲燒、氯仿、甲苯等溶解性均很差，但是制備N-乙酷基-4-贓晚醇所用到的試劑乙酷氯或 乙酸酢又都與水或DMF、DMS0反應(yīng)，在二氯甲燒等極性較弱的有機(jī)試劑中4-贓晚酬鹽酸鹽一 水合物不溶，又不與乙酷氯或乙酸酢發(fā)生反應(yīng)，運(yùn)直接造成制備N-乙酷基-4-贓晚醇比較困 難;另一方面，原料2-(氯(4-氯苯基）甲基)郵晚在空氣中不穩(wěn)定，長時間存放產(chǎn)品顏色變深 逐漸變?yōu)樯罴t色，產(chǎn)生雜質(zhì)，因此必須使用新鮮制備的2-(氯(4-氯苯基）甲基)化晚原料，增 加了 4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚的生產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種簡單、有效、低成本合成4-[(4-氯苯 基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚的制備方法。經(jīng)過工藝篩選，得到了一種簡易的合成4-[(4-氯 苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚的方法，得到的4- [(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚總質(zhì) 量收率50%，產(chǎn)品純度大于99%，產(chǎn)品含量大于96%。
[0007] 本發(fā)明是通過下述的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的： 一種4- [(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚的制備方法，包含W下步驟： (1) 將α-(4-氯苯環(huán))-2-化晚甲醇、N-乙氧幾基-4-贓晚醇溶于甲苯中，加入催化量的濃 硫酸，然后加熱反應(yīng)體系至回流制備得到4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚-1-甲酸 乙醋； (2) 取步驟(1)制得的4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚-1-甲酸乙醋溶于異丙醇 中，加入氨氧化鋼，加熱回流反應(yīng)后濃縮反應(yīng)液，向剩余物中加入乙酸乙醋，有機(jī)相用水洗 涂后濃縮得到4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚粗品； (3) 取步驟(2)制得的2-[(4-氯苯基K4-贓晚基氧基）甲基]化晚粗品溶于乙醇中，加入 富馬酸，加熱反應(yīng)體系至溶清，然后再冷卻析晶，得到4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓 晚富馬酸鹽粗品； (4) 取步驟(3)中制得的4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚富馬酸鹽粗品，加入二 氯甲燒，再加入氨氧化水溶液游離產(chǎn)品，濃縮有機(jī)相得到4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧 基]贓晚純品。
[000引上述的4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚的制備方法中，所述步驟（1)中α- (4-氯苯環(huán))-2-化晚甲醇與Ν-乙氧幾基-4-贓晚醇的摩爾比為1:1~1.4,優(yōu)選為1:1.27?？? (4-氯苯環(huán))-2-化晚甲醇與甲苯的質(zhì)量體積比為1:5,單位g:mL。增加 N-乙氧幾基-4-贓晚醇 的用量對產(chǎn)品的收率影響不大，降低N-乙氧幾基-4-贓晚醇的用量會降低產(chǎn)品的收率。所述 步驟（1)中α-(4-氯苯環(huán))-2-化晚甲醇與N-乙氧幾基-4-贓晚醇反應(yīng)在甲苯回流溫度下進(jìn) 行，反應(yīng)時間為7小時。
[0009] 上述的4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚的制備方法中，所述步驟（1)中濃 硫酸為質(zhì)量百分比濃度等于或大于98%的濃硫酸;α-(4-氯苯環(huán))-2-化晚甲醇與98%濃硫酸 的質(zhì)量比為1:0.02~0.1，優(yōu)選為1:0.05。增加或降低98%濃硫酸的用量對產(chǎn)品收率影響不 大，但降低98%濃硫酸的用量會延長反應(yīng)時間。
[0010] 上述的4-[(4-氯苯基）（2-郵晚基）甲氧基]贓晚的制備方法中，所述步驟(2)中4- [(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚-1-甲酸乙醋粗品與氨氧化鋼的摩爾比為1:5~15,優(yōu) 選為1:10。降低氨氧化鋼的用量導(dǎo)致產(chǎn)品的產(chǎn)率降低，增加其用量對產(chǎn)品的收率影響不大， 但相對會增加產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。
[0011]步驟(2)中反應(yīng)所用的溶劑為異丙醇;加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)時間為6小時，降低反應(yīng) 溫度或減少反應(yīng)時間均會降低產(chǎn)品的收率。
[001^ 上述的4-[ (4-氯苯基）（2-郵晚基）甲氧基]贓晚的制備方法中，所述步驟(3)中4- [(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚粗品與富馬酸的摩爾比為1:1~1.7,優(yōu)選為1:1.5。降 低富馬酸的用量會直接造成產(chǎn)品的收率降低，增加富馬酸的用量對產(chǎn)品的收率沒影響，但 會增加析出固體產(chǎn)品中富馬酸的量及增加生產(chǎn)成本。
[0013] 步驟(3)中4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚粗品與乙醇的質(zhì)量體積比為1: 6.5，單位邑:1111^。
[0014] 上述的4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚的制備方法中，所述步驟(4)中4- [(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚富馬酸鹽游離所用的溶劑為二氯甲燒，4-[(4-氯苯 基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚富馬酸鹽與二氯甲燒的質(zhì)量體積比為1:6.6,單位g:血。4-[(4- 氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚富馬酸鹽游離所用的無機(jī)堿為氨氧化鋼，4-[(4-氯苯基） (2-化晚基）甲氧基]贓晚富馬酸鹽與氨氧化鋼的摩爾比為1:2.5;4-[ (4-氯苯基）（2-化晚 基）甲氧基]贓晚富馬酸鹽與水的質(zhì)量體積比為1:6.6,單位g:mM二氯甲燒與水的體積比為 1:1。
[001引上述的4-[ (4-氯苯基）（2-郵晚基）甲氧基]贓晚的制備方法，詳細(xì)步驟為： (1) 將N-乙氧幾基-4-贓晚醇加入至四口瓶中，加入甲苯、98%濃硫酸，再加入α-(4-氯苯 環(huán))-2-化晚甲醇，加熱反應(yīng)體系至回流，并在回流溫度下反應(yīng)7小時，降至室溫，有機(jī)相用水 洗涂，有機(jī)相減壓濃縮，所得4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚-1-甲酸乙醋不經(jīng)過純 化，直接用于下一步； (2) 將步驟(1)制備得到的4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚-1-甲酸乙醋溶于異 丙醇中，將該溶液置于反應(yīng)瓶中攬拌，加入氨氧化鋼固體，加熱至回流并在回流條件下反應(yīng) 6小時，TLC檢測反應(yīng)完畢后停止加熱，冷卻反應(yīng)體系，減壓蒸饋，移除并回收溶劑，回收完畢 后，向剩余物中加入乙酸乙醋溶解，有機(jī)相先后用水、飽和食鹽水洗涂，有機(jī)相干燥后常溫 濃縮并回收乙酸乙醋，濃縮完畢得4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚粗品，不經(jīng)過進(jìn) 一步處理，直接用于下一步； (3) 向4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚粗品中加入乙醇，富馬酸，加熱反應(yīng)體系 至55-6(TC，在該溫度下攬拌1小時，然后冷卻至室溫繼續(xù)攬拌過夜，當(dāng)有固體析出后，將體 系置于冰水浴下再繼續(xù)攬拌5小時，過濾，濾餅冷乙醇泡洗，干燥后得4-[(4-氯苯基）（2-化 晚基）甲氧基]贓晚富馬酸鹽粗品； (4) 將4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚富馬酸鹽加入二氯甲燒中，加入水和氨 氧化鋼固體，攬拌至固體全部溶解形成澄清兩相溶液，分液取有機(jī)相，水相二氯甲燒萃取， 合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用水、飽和氯化鋼水溶液洗涂，有機(jī)相濃縮回收二氯甲燒，濃縮完 畢后得褐色油狀物即為4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚精品。
[0016]本發(fā)明的方法反應(yīng)路線如下：
本發(fā)明中，整個工藝生產(chǎn)過程中所用到的有機(jī)溶劑均可W簡單回收并重復(fù)利用，并不 會對最終產(chǎn)品的純度及收率產(chǎn)生任何影響。
[0017] 術(shù)語解釋： 本發(fā)明所述室溫具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，一般是指25 ± 5 Γ。
[0018] 本發(fā)明所述濃硫酸具有本領(lǐng)域通用含義，是指質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于或等于98%的硫酸。
[0019] 本發(fā)明的有益效果為： (1) 反應(yīng)步驟短，反應(yīng)成本低、收率高、純化等后處理簡單； (2) 各步反應(yīng)安全環(huán)保，未設(shè)及毒性較大、污染較大的溶劑或試劑，無污染較大的廢氣、 廢液、廢渣產(chǎn)生； (3) 各步反應(yīng)條件溫和，無高溫、低溫、W及嚴(yán)格的忌水忌氧反應(yīng)； (4) 所用的原料除N-乙氧幾基-4-贓晚醇自制外，其他所用均可從市場上直接買到，所 審ij備4-[ (4-氯苯基X2-R比晚基）甲氧基]贓晚成本低。
【附圖說明】
[0020] 圖巧實(shí)施例6中所合成的4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚HP1X譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作更進(jìn)一步的說明，W便本領(lǐng)域的技術(shù)人員更了解 本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。
[0022] 本發(fā)明的實(shí)施例中所用的α-(4-氯苯環(huán)）-2-化晚甲醇純度為98%。所用N-乙氧幾 基-4-贓晚醇為自制，純度為99.5%。所用的濃硫酸為市售質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%的硫酸。
[0023] 實(shí)施例1 4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚-1-甲酸乙醋的合成
將N-乙氧幾基-4-贓晚醇（根據(jù)N-乙氧幾基-4-贓晚醇的加入量不同，分別作為第1-5 組，具體加入量及加入的物質(zhì)的量見表ON-乙氧幾基-4-贓晚醇加入至500毫升四口瓶中， 加入300毫升甲苯，3克98%濃硫酸，再加入60克(0.273mol )α-(4-氯苯環(huán))-2-化晚甲醇，加熱 反應(yīng)體系至回流(溫度112°C)，繼續(xù)在該溫度下反應(yīng)7小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢后然后停止加 熱，有機(jī)相用100毫升巧水洗，有機(jī)相減壓濃縮得4- [(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚- 1-甲酸乙醋油狀物，不經(jīng)過進(jìn)一步純化，直接用于下一步。
[0024] 表1. N-乙氧幾基-4-贓晚醇的投料量對4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚- 1-甲酸乙醋收率的影響
由表1的結(jié)果可見，降低N-乙氧幾基-4-贓晚醇的用量會降低產(chǎn)品的收率。
[0025] 實(shí)施例2 4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚-1-甲酸乙醋的合成
將60克(0.346mol)N-乙氧幾基-4-贓晚醇加入至500毫升四口瓶中，加入300毫升甲苯， 98%濃硫酸(根據(jù)98%濃硫酸的加入量不同，分別作為第1-5組，具體加入量及加入的物質(zhì)的 量見表2)，再加入60克(0.273mol)a-(4-氯苯環(huán))-2-化晚甲醇，加熱反應(yīng)體系至回流(溫度 112°C)，繼續(xù)在該溫度下反應(yīng)7小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢后然后停止加熱，有機(jī)相用100毫升* 2水洗，有機(jī)相減壓濃縮得4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚-1-甲酸乙醋油狀物，不 經(jīng)過進(jìn)一步純化，直接用于下一步。
[0026] 表2 98%濃硫酸投料量對反應(yīng)時間的影響
' 由表2的結(jié)果可見，降低98%濃硫酸的用量會延長反應(yīng)時間。I ' '
[0027] 實(shí)施例3 4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚的合成
將81.3克（0.217mol)4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚-1-甲酸乙醋粗品溶于 1.0化異丙醇中，將該溶液置于化反應(yīng)瓶中攬拌，加入氨氧化鋼固體(根據(jù)氨氧化鋼的加入 量不同，分別作為第1-5組，具體加入量及加入的物質(zhì)的量見表3)，加熱至回流（回流時體系 內(nèi)溫度為88°C )，回流條件下反應(yīng)6小時，TLC檢測反應(yīng)完畢后停止加熱，冷卻反應(yīng)體系，減壓 蒸饋，移除并回收溶劑（回收得800ml)，回收完畢后，向剩余物中加入500ml水，用500mlx3乙 酸乙醋萃取，有機(jī)相合并后，分別用500ml水，500ml飽和食鹽水各洗一遍，有機(jī)相干燥后常 溫濃縮并回收乙酸乙醋（回收得到1L乙酸乙醋），濃縮完畢得4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲 氧基]贓晚粗品，不經(jīng)過進(jìn)一步處理，直接用于下一步。
[00%] 表3氨氧化鋼的加入量對4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚收率的影響
' 由表3的結(jié)果可見，降低氨氧化鋼的用量導(dǎo)致產(chǎn)品的產(chǎn)率降低。 ' '
[0029]實(shí)施例4 4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚富馬酸鹽粗品的合成
向61.3(0.202mol)克4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚粗品中加入400ml乙醇， 富馬酸(根據(jù)富馬酸的加入量不同，分別作為第1-5組，具體加入量及加入的物質(zhì)的量見表 4)，加熱反應(yīng)體系至55-60°C，在該溫度下加熱攬拌化rs，然后冷卻至室溫繼續(xù)攬拌過夜，當(dāng) 有固體析出后，將體系置于冰水浴下再繼續(xù)攬拌化rs，過濾，濾餅用50mlx3冷乙醇泡洗，干 燥后得4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚富馬酸鹽粗品黃色固體。
[0030] 表4.富馬酸的加入量對4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚富馬酸鹽收率的 影響
' 由表4的結(jié)果可見，降低富馬酸的用量會直接造成產(chǎn)品的收率降低。~' '
[0031] 實(shí)施例5 4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚精品的制備
將43.7克4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚富馬酸鹽加入至290ml二氯甲燒中， 加入290ml水和10.35克氨氧化鋼固體，攬拌至固體全部溶液形成澄清兩相溶液，分液取有 機(jī)相，水相再用150ml二氯甲燒萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用290ml水，290ml飽和氯化鋼 水溶液洗涂，有機(jī)相濃縮回收得300ml二氯甲燒，濃縮完畢后得褐色油狀物27.4克，得到4- [(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚精品。（該步摩爾收率86.6%，純度>99%，含量>98%) 實(shí)施例6 4- [(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚的制備 將60克(0.346mol)N-乙氧幾基-4-贓晚醇加入至500毫升四口瓶中，加入300毫升甲苯， 3克98%濃硫酸，再加入60克（0.273mol)a-(4-氯苯環(huán))-2-化晚甲醇，加熱反應(yīng)體系至回流 (溫度112°C)，繼續(xù)在該溫度下反應(yīng)7小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢后然后停止加熱，有機(jī)相用100 毫升巧水洗，有機(jī)相減壓濃縮得81.3克油狀物(粗收率為79.4%)，不經(jīng)過進(jìn)一步純化，直接 用于下一步。
[0032] 將81.3克(0.217mol)4-[(4-氯苯基X2-化晚基）甲氧基]贓晚-1-甲酸乙醋粗品溶 于1.0化異丙醇中，將該溶液置于化反應(yīng)瓶中攬拌，加入86.8克氨氧化鋼固體，加熱至回流 (回流時體系內(nèi)溫度為88°C )，回流條件下反應(yīng)6小時，TLC檢測反應(yīng)完畢后停止加熱，冷卻反 應(yīng)體系，減壓蒸饋，移除并回收溶劑（回收得800ml )，回收完畢后，向剩余物中加入500ml水， 用500mlx3乙酸乙醋萃取，有機(jī)相合并后，分別用500ml水，500ml飽和食鹽水各洗一遍，有機(jī) 相干燥后常溫濃縮并回收乙酸乙醋（回收得到1L乙酸乙醋），濃縮完畢得粗品60.3克粗品 (收率91.8%)，不經(jīng)過進(jìn)一步處理，直接用于下一步。
[0033] 向60.3 (0.20 2mo 1)克4- [ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚粗品中加入400ml乙 醇，35(0.3mol)克富馬酸，加熱反應(yīng)體系至55-60°C，在該溫度下加熱攬拌化rs，然后冷卻至 室溫繼續(xù)攬拌過夜，當(dāng)有固體析出后，將體系置于冰水浴下再繼續(xù)攬拌化rs，過濾，濾餅用 50mlx3冷乙醇泡洗，干燥后得60.4克黃色固體川欠率71.4%)。
[0034] 將43.7克4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚富馬酸鹽加入至290ml二氯甲燒 中，加入290ml水和10.35克氨氧化鋼固體，攬拌至固體全部溶液形成澄清兩相溶液，分液取 有機(jī)相，水相再用150ml二氯甲燒萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用290ml水，290ml飽和氯化 鋼水溶液洗涂，有機(jī)相濃縮回收得300ml二氯甲燒，濃縮完畢后得褐色油狀物27.4克，即為 4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚產(chǎn)品。（四步反應(yīng)總質(zhì)量收率63.2%，產(chǎn)品純度 99.12%,產(chǎn)品含量 99.5%) 對比例1 (1) (1)4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚-1-甲酸乙醋的合成（調(diào)整α-(4-氯苯 環(huán))-2-化晚甲醇與Ν-乙氧幾基-4-贓晚醇的摩爾比為1:1) 將60克(0.346mol)N-乙氧幾基-4-贓晚醇加入至500毫升四口瓶中，加入300毫升甲苯， 3克98%濃硫酸，再加入60克（0.273mol)a-(4-氯苯環(huán))-2-化晚甲醇，加熱反應(yīng)體系至回流 (溫度112°C)，繼續(xù)在該溫度下反應(yīng)7小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢后然后停止加熱，有機(jī)相用 100毫升巧水洗，有機(jī)相減壓濃縮得61.4克油狀物(粗收率為60%)。
[0035] 結(jié)論:降低N-乙氧幾基-4-贓晚醇的用量會降低產(chǎn)品的收率 (2) (2)4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚的合成（調(diào)整4-[(4-氯苯基）（2-化晚 基）甲氧基]贓晚-1-甲酸乙醋粗品與氨氧化鋼的摩爾比為1:5) 將81.3克（0.217mol)4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚-1-甲酸乙醋粗品溶于 1.0化異丙醇中，將該溶液置于化反應(yīng)瓶中攬拌，加入43.4克氨氧化鋼固體，加熱至回流（回 流時體系內(nèi)溫度為88°C )，回流條件下反應(yīng)6小時，TLC檢測反應(yīng)完畢后停止加熱，冷卻反應(yīng) 體系，減壓蒸饋，移除并回收溶劑（回收得800ml )，回收完畢后，向剩余物中加入500ml水，用 500mlx3乙酸乙醋萃取，有機(jī)相合并后，分別用500ml水，500ml飽和食鹽水各洗一遍，有機(jī)相 干燥后常溫濃縮并回收乙酸乙醋（回收得到1L乙酸乙醋），濃縮完畢得粗品55.8克粗品（收 率85%)。
[0036] 結(jié)論:降低氨氧化鋼的用量導(dǎo)致產(chǎn)品的產(chǎn)率降低。
[0037] (3)4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚富馬酸鹽的合成（調(diào)整4-[(4-氯苯基） (2-化晚基）甲氧基]贓晚粗品與富馬酸的摩爾比為1:1) 向61.3(0.202mol)克4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚粗品中加入400ml乙醇， 23.2(0.2mol)克富馬酸，加熱反應(yīng)體系至55-60°C，在該溫度下加熱攬拌化rs，然后冷卻至 室溫繼續(xù)攬拌過夜，當(dāng)有固體析出后，將體系置于冰水浴下再繼續(xù)攬拌化rs，過濾，濾餅用 50mlx3冷乙醇泡洗，干燥后得38.4克黃色固體川欠率45.3%)。
[0038] 結(jié)論:降低富馬酸的用量會直接造成產(chǎn)品的收率降低。
[0039] 對比例2 (1)4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]贓晚-1-甲酸乙醋的合成（調(diào)整α-(4-氯苯環(huán))- 2-化晚甲醇與98%濃硫酸的質(zhì)量比為1:0.03) 將60克(0.346mol)N-乙氧幾基-4-贓晚醇加入至500毫升四口瓶中，加入300毫升甲苯， 1.8克98%濃硫酸，再加入60克(0.273mol)a-(4-氯苯環(huán))-2-化晚甲醇，加熱反應(yīng)體系至回流 (溫度112°C)，繼續(xù)在該溫度下反應(yīng)10小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢后然后停止加熱，有機(jī)相用 100毫升巧水洗，有機(jī)相減壓濃縮得79.2克油狀物(粗收率為77.4%)。
[0040] 結(jié)論:降低98%濃硫酸的用量會延長反應(yīng)時間。
[0041] 盡管通過對本發(fā)明實(shí)施方案W及非限定性實(shí)施例的討論描述了本發(fā)明，但是根據(jù) 本發(fā)明和權(quán)利要求書，本領(lǐng)域技術(shù)人員可想到其他的實(shí)施方案和變通方案，它們也包含在 本發(fā)明的預(yù)期范圍內(nèi)，所W本發(fā)明的范圍應(yīng)該只能由權(quán)利要求來解釋和定義。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種4-[(4-氯苯基）(2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制備方法，包含以下步驟： (1) 將α-(4_氯苯環(huán))-2_吡啶甲醇、N-乙氧羰基-4-哌啶醇溶于甲苯中，加入催化量的濃 硫酸，然后加熱反應(yīng)體系至回流制備得到4_[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸 乙醋； (2) 取步驟（1)制得的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯溶于異丙醇 中，加入氫氧化鈉，加熱回流反應(yīng)后濃縮反應(yīng)液，向剩余物中加入乙酸乙酯，有機(jī)相用水洗 滌后濃縮得到4_[(4_氯苯基)(2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品； (3) 取步驟(2)制得的2-[(4_氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶粗品溶于乙醇中，加入 富馬酸，加熱反應(yīng)體系至溶清，然后再冷卻析晶，得到4-[(4_氯苯基）(2-吡啶基）甲氧基]哌 啶富馬酸鹽粗品； (4 )取步驟(3沖制得的4- [(4-氯苯基）（2-啦啶基）甲氧基]哌啶富馬酸鹽粗品，加入二 氯甲烷，再加入氫氧化水溶液游離產(chǎn)品，濃縮有機(jī)相得到4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧 基]呢陡純品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制備方法，其特征 在于，所述步驟(1)中α-(4_氯苯環(huán))-2_吡啶甲醇與N-乙氧羰基-4-哌啶醇的摩爾比為1:1~ 1.4〇3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制備方法，其特征 在于，所述步驟（1)中α-(4_氯苯環(huán)）-2_吡啶甲醇與N-乙氧羰基-4-哌啶醇的摩爾比為1: 1.27。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制備方法，其特征 在于，所述步驟(1)中濃硫酸為質(zhì)量百分比濃度等于或大于98%的濃硫酸;α-(4-氯苯環(huán))-2-吡啶甲醇與濃硫酸的質(zhì)量比為1: 〇. 02~0.1。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制備方法，其特征 在于，所述步驟(1)中α-(4_氯苯環(huán))-2_吡啶甲醇與濃硫酸的質(zhì)量比為1:0.05。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制備方法，其特征 在于，所述步驟⑵中4-[(4_氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯粗品與氫氧化鈉 的摩爾比為1:5~15。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制備方法，其特征 在于，所述步驟⑵中4-[(4_氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶-1-甲酸乙酯粗品與氫氧化鈉 的摩爾比為1:10。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制備方法，其特征 在于，所述步驟(2 )中加熱回流反應(yīng)反應(yīng)時間為6小時。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制備方法，其特征 在于，所述步驟(3)中4-[(4_氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品與富馬酸的摩爾比為1:1 ~1.7 〇10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的4-[(4_氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶的制備方法，其特征 在于，所述步驟(3)中4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶粗品與富馬酸的摩爾比為1: 1.5〇
【文檔編號】C07D401/12GK106083820SQ201610448052
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月21日
【發(fā)明人】劉懷振, 郭明, 馬居良
【申請人】山東川成醫(yī)藥股份有限公司