一種基于3，4-二甲氧基苯基的取代苯甲酰胺新化合物、制備方法及用圖
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物，該化合物的名稱為5-[3-（2,5-二甲氧基-4-甲磺酰基氨基-芐基）-脲基]-N-（3,4-二甲氧基苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺，該化合物的分子量為630.7，該化合物的結(jié)構(gòu)見結(jié)構(gòu)式（化合物1）；同時(shí)本發(fā)明提供了該化合物1的制備方法；本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是II型糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
【專利說明】
一種基于3,4-二甲氧基苯基的取代苯甲酰胺新化合物、制 備方法及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉提供一種5-[3_ (2, 5-二甲氧基-4-甲磺?；被?芐基）-脲 基]-N-(3, 4-二甲氧基苯基)-2_乙氧基苯甲酰胺新化合物、制備方法及其在創(chuàng)新藥物研究 中的用途，該化合物分子量小，結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，適用于創(chuàng)新藥物研究開發(fā)， 屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 脲類化合物（ ）在與藥物靶點(diǎn)分子(蛋白質(zhì)、酶等大分子)活性口袋結(jié)合時(shí)， 由于脲基結(jié)構(gòu)中氮原子上的氫原子是可與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合 的很好的氫鍵給體，且其脲基中羰基是與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合的 很好的氫鍵受體，故在創(chuàng)新藥物研究的化合物設(shè)計(jì)中，該類基團(tuán)是很好的優(yōu)勢(shì)基團(tuán)?；衔?5-[3- (2, 5-二甲氧基-4-甲磺酰基氨基-芐基)-脲基]-N- (3, 4-二甲氧基苯基)-2_乙 氧基苯甲酰胺是含有脲基結(jié)構(gòu)的脲類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，在 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的對(duì)接研究中發(fā)現(xiàn)該化合物能與一些II型糖尿病的藥物靶點(diǎn)有較好 的結(jié)合，具有一定的創(chuàng)新藥物研究開發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 1、一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為5-[3- (2, 5-二甲氧基-4-甲 磺?；被?芐基）-脲基]-N- (3, 4-二甲氧基苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺(化合物1)，該 化合物的分子量為630. 7,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。
[0004] 2、一種制備新化合物5_[3_ (2, 5-二甲氧基-4-甲磺?；被?芐基）_脲 基]-N- (3, 4-二甲氧基苯基)-2_乙氧基苯甲酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線 1所示反應(yīng)步驟g6、反應(yīng)步驟g7、反應(yīng)步驟g8、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共 6個(gè)反應(yīng)步驟，其中反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i這3步反應(yīng)的條件特征如下：
反應(yīng)步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為 5~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物H摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化 合物H摩爾比范圍為0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的 組合，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I， 收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1，吡啶與化 合物I摩爾比范圍為0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N -二甲基甲 酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反 應(yīng)時(shí)間3~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。
[0005] 3、本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型 糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
[0006] 4、一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0007] 5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0008] 6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。 具體實(shí)施例
[0010] 實(shí)施例1:5-[3-(2,5-二甲氧基-4-甲磺?；被?芐基)-脲基]4-(3,4-二 甲氧基苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺(化合物1)的結(jié)構(gòu)式如下：
化合物5-[3_ (2, 5-二甲氧基-4-甲磺?；被?芐基)-脲基]-N- (3, 4-二甲氧基 苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺的合成路線如下：
化合物5-[3_ (2, 5-二甲氧基-4-甲磺酰基氨基-芐基)-脲基]-N- (3, 4-二甲氧基 苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺的具體制備方法如下：反應(yīng)步驟g6 (化合物G1-6的制備）：將 2-乙氧基-5-硝基-苯甲酰氯（500mg，2. 18mmol)加入100ml前型瓶中，加入二氯甲燒完全 溶解，再加入3, 4-二甲氧基苯胺（368mg，2. 18mmol)，再加入三乙胺（242mg，2. 40mmol)，室 溫反應(yīng)0.5 -2 h，反應(yīng)結(jié)束用10%的鹽酸溶液洗滌三次，減壓濃縮得到粗品，用柱層析法快 速分尚，用二氯甲燒洗脫，得到純品2-乙氧基_N_(3,4-甲氧基-苯基)_5_硝基-苯甲酰胺 (550mg，72. 9%);反應(yīng)步驟g7 (化合物G1-7的制備):將2-乙氧基-N- (3, 4-二甲氧基-苯 基）-5-硝基-苯甲酰胺（520mg，1. 50mmol)加入100ml前型瓶中加入甲醇，再加入六水合 氯化鎳（613mg，2. 58mmol)，完全溶解后，再加入硼氫化鈉（196mg，5. 15mmol)，反應(yīng)5-10分 鐘，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮，加入10%的鹽酸溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入 氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌3次，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法 進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純品5-氨基-2-乙氧基-N- (3,4-二 甲氧基-苯基）-苯甲酰胺（360mg，75.9 %);反應(yīng)步驟g8 (化合物G1-8的制備）：將氯甲酸 苯酯（163. 4mg，1. 04mmol)加入100ml的前型瓶中，加入二氯甲燒，再加入5-氨基-2-乙氧 基 _N_(3,4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺（330mg，1. 04mmol)和三乙胺（116mg，1. 15 mmol )， 室溫反應(yīng)0. 5-2 h，反應(yīng)結(jié)束后用10%的鹽酸溶液洗滌3次，減壓濃縮得到粗品，用乙醇進(jìn)行 重結(jié)晶可得到純品[4-乙氧基-3- (3,4_二甲氧基-苯基氨基甲?；?-苯基]-氨基甲酸 苯酯（420mg，產(chǎn)率86. 9%);反應(yīng)步驟g (化合物H的制備）：將2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐 基胺（166mg，0. 72mmol)、[4-乙氧基-3- (3,4_二甲氧基-苯基氨基甲?；?苯基]-氨 基甲酸苯酯（400mg，0. 69mmol)和三乙胺（0. 77g，7. 6mmol)加入100ml的前型瓶中，加入二 惡烷，加熱至60-80°C，反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮得到粗品，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到 純品5-[3-(2,5-二乙氧基-4-硝基-芐基)-脲基]-2-乙氧基4-(3,4-二甲氧基-苯 基）-苯甲酰胺（270mg，產(chǎn)率64. 4%);反應(yīng)步驟h (化合物I的制備）：將5-[3_ (2, 5-二乙 氧基-4-硝基-芐基）-脲基]-2-乙氧基-N- (3,4_二甲氧基-苯基）-苯甲酰胺（250 mg ，0. 46mmol)加入100ml的前型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化鎳（189mg，0. 80 mmol)， 完全溶解后，再加入硼氫化鈉（60. 4mg，1. 59mmol)，室溫反應(yīng)5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減 壓濃縮，加入10%的鹽酸溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用 乙酸乙酯洗滌3次，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二 氯甲燒/甲醇為洗脫劑，得到純品5- [3_(4-氨基-2, 5-二乙氧基-芐基)-脈基]_2_乙氧 基4-(3,4-二甲氧基-苯基）-苯甲酰胺（17〇11^，67.2%);反應(yīng)步驟1(化合物1的制備) ： 將5- [3- (4-氨基-2, 5-二乙氧基-芐基）-脲基]-2-乙氧基-N- (3,4_二甲氧基-苯 基）-苯甲酰胺（150mg，0. 27mmol)加入加入100ml的茄型瓶中，加入二氯甲烷，再加入吡啶 (23. 5mg，0. 30mmol)，進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入甲基磺酰氯（31. lmg，0. 29mmol)，室溫反應(yīng)過夜， 反應(yīng)結(jié)束后，用10%的鹽酸溶液洗滌三次，得到有機(jī)相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜 法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純品5-[3_ (2, 5-二乙氧基-4-甲磺 ?；?芐基)-脲基]-2-乙氧基4-(3,4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺（9〇11^，52.9%)。 111 NMR (400 MHz, DMS0) 8 10.02 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, / = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, / = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, /=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, / = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.32 (t, / = 5. 7 Hz, 1H), 4.22 (d, / = 5. 6Hz, 2H), 4.13 (q, /=6.8Hz, 2H), 3.99 (m, 4H), 3.73 (d, /=6.0 Hz, 6H), 2.93 (s, 3H), 1. 42 - 1. 29 (m, 9H) 〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為5-[3-(2, 5-二甲氧基-4-甲磺?；?氨基-芐基）-脲基]-N- (3, 4-二甲氧基苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺(化合物1)，該化合物 的分子量為630. 7,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。2. 一種制備新化合物5-[3_ (2, 5-二甲氧基-4-甲磺酰基氨基-芐基）-脲 基]-N- (3, 4-二甲氧基苯基)-2-乙氧基苯甲酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線 1所示反應(yīng)步驟g6、反應(yīng)步驟g7、反應(yīng)步驟g8、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共 6個(gè)反應(yīng)步驟，其中反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i這3步反應(yīng)的條件特征如下：反應(yīng)步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為 5~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化 合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的 組合，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I，收 率范圍50%~95% ;反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0. 8:1~1. 5:1， 吡啶與化合物I摩爾比范圍為0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N - 二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為 0~80度，反應(yīng)時(shí)間3~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶或柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物 1，收率范圍50%~95%。3. 本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型糖尿 病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。4. 一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
【文檔編號(hào)】A61P3/10GK105820091SQ201510001344
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2015年1月5日
【發(fā)明人】杜永麗, 劉培紅, 凌浩
【申請(qǐng)人】齊魯工業(yè)大學(xué)