三取代均三嗪類(lèi)化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類(lèi)新的三取代均三嗪類(lèi)化合物及其制備。
【背景技術(shù)】
[0002] 均三嗪類(lèi)化合物被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、紡織、橡膠等行業(yè)，作為抗菌劑、殺蟲(chóng)劑、活 性染料、熒光增白劑、發(fā)光材料、炸藥以及催化劑等，其合成途徑主要是腈類(lèi)化合物的環(huán)聚 及均三嗪側(cè)鏈的修飾.因此，制備新穎的三取代均三嗪類(lèi)化合物具有重要的理論意義和實(shí) 際應(yīng)用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)新的三取代均三嗪類(lèi)化合物，結(jié)構(gòu)通式如下：
[0005] 式（III)中R1，R2各自獨(dú)立為氫、Cl~ClO烷基或C6~ClO芳基，或者R \R2和兩 者之間的N組合形成含N或含N、0的C4~C8的雜環(huán)；優(yōu)選R1，R 2各自獨(dú)立為氫或甲基，或 者R\R2和兩者之間的N組合形成四氫吡咯環(huán)、哌啶環(huán)或嗎啉環(huán)。R 3，R4各自獨(dú)立為氫、Cl~ ClO烷基或C6~ClO芳基；優(yōu)選R3, R4各自獨(dú)立為氫或甲基。R5為C6~ClO芳基；進(jìn)一步 R5為取代苯基；優(yōu)選R5為3, 4-二甲氧基苯基、對(duì)氯苯基或?qū)︿灞交?br>[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述化合物（III)的制備方法，通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)：
[0007] 將式（I)所示的雙胍類(lèi)化合物的鹽酸鹽與將式（II)所示1，1-二溴乙烯類(lèi)化合物 混合加入有機(jī)溶劑中，在金屬銅的催化作用下，在配體和堿的存在下，在60~130°C溫度下 攪拌反應(yīng)2~25小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液后處理制得式（III)所示的三取代三嗪類(lèi)化合 物。反應(yīng)式如下：
[0009] 所述有機(jī)溶劑為醚類(lèi)；所述金屬銅催化劑為銅的鹵化物或銅的氧化物；所述配體 為芳香氮雜環(huán)、含羰基化合物或氨基酸；所述堿為無(wú)機(jī)堿；式（II)所示1，1-二溴乙烯類(lèi)化 與式（I)所示的雙胍類(lèi)化合物的鹽酸鹽（不包括二甲雙胍鹽酸鹽）、金屬銅催化劑、配體、堿 性物質(zhì)的物質(zhì)的量比為1 :〇· 5~3. O :0· 05~0· 5 :0· 3~0· I :8. O~4. 0。
[0010] 其中R1，R2各自獨(dú)立為氫、Cl~ClO烷基或C6~ClO芳基，或者R \ R2和兩者之 間的N組合形成含N或含N、0的C4~C8的雜環(huán)；優(yōu)選R1，R 2各自獨(dú)立為氫、甲基（不包括 R1，R2同時(shí)為甲基、R3, R4同時(shí)為氫原子；以及R S R2同時(shí)為氫原子，R3, R4同時(shí)為甲基），或者 R1，R2和兩者之間的N組合形成四氫吡咯環(huán)、哌啶環(huán)或嗎啉環(huán)。R3, R4各自獨(dú)立為氫、Cl~ ClO烷基或C6~ClO芳基；優(yōu)選R3, R4各自獨(dú)立為氫或甲基。R5為C6~ClO芳基；優(yōu)選R5 為取代苯基；進(jìn)一步優(yōu)選R5為3, 4-二甲氧基苯基、對(duì)氯苯基或?qū)︿灞交?br>[0011] 所述的有機(jī)溶劑為醚類(lèi)；優(yōu)選為四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)；進(jìn)一步優(yōu)選為 1，4-二氧六環(huán)。所述有機(jī)溶劑的體積用量通常以式（II)所示的1，1-二溴乙烯類(lèi)化合物的 質(zhì)量計(jì)為10~50mL/g。
[0012] 所述的金屬銅催化劑為銅的鹵化物或銅的氧化物；優(yōu)選為碘化亞銅或氧化亞銅。
[0013] 所述配體為芳香氮雜環(huán)、含羰基化合物或氨基酸；優(yōu)選為2, 2' -聯(lián)吡啶、茚三酮或 甘氨酸。
[0014] 所述的堿為無(wú)機(jī)堿；優(yōu)選為磷酸鉀。
[0015] 本發(fā)明所述制備方法中，所述后處理可采用如下方法：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液過(guò)濾， 濾渣用甲醇洗滌，濃縮濾液，柱層析（二氯甲烷：甲醇=50:1，V: V)，收集含目標(biāo)化合物的 洗脫液，減壓蒸餾，干燥得到目標(biāo)化合物（III)。
[0016] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供所述化合物（III)在制備治療乳腺癌藥物中的應(yīng)用。
[0017] 本發(fā)明的開(kāi)發(fā)了結(jié)構(gòu)新穎的三取代均三嗪類(lèi)化合物的制備方法，該工藝反應(yīng)條件 溫和，操作方便，成本低，有著廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。本發(fā)明所提供的三取代均三嗪類(lèi)化合 物顯示一定的抗乳腺癌活性，為新藥篩選及開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)，具有較好的實(shí)用價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。
[0019] 實(shí)施例1 :化合物（III-I)的制備
[0020] 在反應(yīng)容器中加入哌啶雙胍鹽酸鹽（0· 2057g)，1，1-二溴（3, 4-二甲氧基）苯乙 烯（0· 1286g)，碘化亞銅（0· 0076g)，2, 2'-聯(lián)吡啶（0· 0125g)，磷酸鉀（0· 5094g)，在 1，4-二 氧六環(huán)（5mL)中混合，IKTC油浴中攪拌反應(yīng)13小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，濾渣用甲醇洗滌， 濃縮濾液，柱層析（二氯甲烷：甲醇=50:1)，收集R f值0. 3~0. 35的洗脫液，減壓蒸餾， 干燥得到目標(biāo)化合物III-I (〇. l〇67g，收率為81 % )。
[0021] 1H NMR (500MHz, CDCl3) : δ 6. 99 (d, J = 1. 8Hz, 1H) , 6. 90 (dd, J = 8. 2, I. 8Hz, 1H), 6. 80 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 5. 16 (s, 2H), 3. 87 (s, 3H), 3. 86 (s, 3H), 3. 75 -3· 73 (m, 6H)，I. 66 (t, J = 5. 4Hz 2H), I. 61 - I. 49 (m, 4H)。
[0023] 實(shí)施例2 :
[0024] 將碘化亞銅的量改為0.0048g，其他操作同實(shí)施例1，得量0.013g，收率為10%。
[0025] 實(shí)施例3 :
[0026] 將碘化亞銅的量改為0. 0189g，其他操作同實(shí)施例1，得量0. 0988g，收率為75%。
[0027] 實(shí)施例4 :
[0028] 將哌啶雙胍鹽酸鹽的量改為0. 308g，其他操作同實(shí)施例1，得量0.079g，收率為 60%〇
[0029] 實(shí)施例5 :
[0030] 將哌啶雙胍鹽酸鹽的量改為0. 103g，其他操作同實(shí)施例1，得量0.0105g，收率為 8%〇
[0031] 實(shí)施例6:
[0032] 將2, 2' 一聯(lián)吡啶的量改為0. 0076g，其他操作同實(shí)施例1，得量0. 0527g，收率為 40%〇
[0033] 實(shí)施例7 :
[0034] 將2, 2' 一聯(lián)吡啶的量改為0. 0234g，其他操作同實(shí)施例1，得量0. 0724g，收率為 55%〇
[0035] 實(shí)施例8 :
[0036] 將磷酸鉀的量改為0.42468，其他操作同實(shí)施例1，得量0.0803 8，收率為61%。
[0037] 實(shí)施例9 :
[0038] 將磷酸鉀的量改為0.84918，其他操作同實(shí)施例1，得量0.1001 8，收率為76%。
[0039] 實(shí)施例10 :
[0040] 將反應(yīng)溫度降低到60°C，其他操作同實(shí)施例1，得量0. 0206g，收率為10%。
[0041] 實(shí)施例11 :
[0042] 將反應(yīng)溫度升高到130°C，其他操作同實(shí)施例1，得量0. 0658g，收率為50%。
[0043] 實(shí)施例12 :化合物（III-2)的制備
[0044] 操作同實(shí)施例1，只是將哌啶雙胍鹽酸鹽換成四氫吡咯雙胍鹽酸鹽 (0· 1917g，L OOmmol)，2, 2' 一聯(lián)吡啶換成茚三酮（0· 0128g，0. 08mmol)，制得目標(biāo) 化合物 III-2(0.0946g，收率為 75 % )。1H NMR(500MHz，CDC13): S6.99(d，J = I. 8Hz, 1H), 6. 91 (dd, J = 8. I, I. 8Hz, 1H), 6. 79 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 5. 28 (s, 2H), 3. 87 (s, 3H), 3. 85 (s, 3H), 3. 74 (s, 2H), 3. 58 (t, J = 6. 4Hz, 2H), 3. 47 (t, J = 6. 4Hz, 2H), 2. 02 -I. 83(m, 4H) 〇
[0046] 實(shí)施例13 :化合物（III-3)的制備
[0047] 操作同實(shí)施例1，只是哌啶雙胍鹽酸鹽換成嗎啉雙胍鹽酸鹽（0. 2077g，1.0 Ommol)， 2,2' 一聯(lián)吡啶換成茚三酮（0.0128g，0.08mmol)，制得目標(biāo)化合物111-3(0. 1087g， 收率為 82 % )。1H NMR(500MHz，CDCl3) : δ 6. 93(d，J = I. 6Hz，1H)，6. 88(dd，J = 8. 2, I. 6Hz, 1H), 6. 80 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 5. 26 (s, 2H), 3. 86 (s, 3H), 3. 86 (s, 3H), 3. 84-3. 74 (m, 4H)，3. 74 (s, 2H)，3. 72 - 3. 69 (m, 4H) 〇
[0049] 實(shí)施例14 :化合物（III-4)的制備
[0050] 操作同實(shí)施例1，只是將哌啶雙胍鹽酸鹽換成N，N，Ν'，Ν' -四甲基雙胍鹽酸鹽 (0. 1937g，1.0 Ommol)，2, 2' -聯(lián)吡啶改為甘氨酸（0. 0060g，0. 08mmol)，制得目標(biāo)化合物 II1-5 (0· 0