一種取代吲哚類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備3-取代剛巧類化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 維拉佐麗（Vilazodone)是一種新型的用于治療重度抑郁癥的藥物，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 中國專利CN103304547公開了制備維拉佐麗關(guān)鍵中間體1-對甲苯礙醜-3-(4-氯 了醜基）-5-氯基-1H-剛巧即式（1)化合物的合成方法。該方法W5-氯基剛巧為起始原 料，先與對甲苯礙醜氯反應(yīng)上保護(hù)基，然后與4-氯了醜氯在Η氯化鉛催化下進(jìn)行傅克反應(yīng) 得到式（1)化合物。
[0005]
[0006] 該方法的缺陷是在第二步的傅克反應(yīng)中由于保護(hù)基的存在，剛巧的3-位活性下 降，需采用強(qiáng)路易斯酸Η氯化鉛作為催化劑。由于Η氯化鉛的作為催化劑選擇性較低，容易 產(chǎn)生較多副產(chǎn)物，精制無法除去，HPLC法分析，含量較低，低于97%，見圖2,無法用于成品 合成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的在于提供一種高純度的制備式（1)化合物的方法，W克服現(xiàn)有合成方 法的缺陷，含量較高，達(dá)到99 %W上，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明所述式（1)化合物的制備方法，包括如下2個步驟：
[000引1)W式似化合物為起始原料，先溶解在有機(jī)溶劑中，然后加入無水四氯化鐵催 化，與4-氯了醜氯進(jìn)行付克反應(yīng)，得到式（3)化合物。
[0010] 2)式（3)化合物在有機(jī)溶劑和縛酸劑存在下，與對甲苯礙醜氯反應(yīng)得到產(chǎn)物式 (1)化合物，含量大于99%。
[0011] 其中，式（2)化合物制備式（3)化合物時，反應(yīng)溶劑選自二氯甲焼、氯仿或1,2-二 氯己焼；催化劑為無水四氯化鐵。
[0012] 式（3)化合物制備式（1)化合物時，反應(yīng)溶劑為二氯甲焼；縛酸劑選自氨氧化鋼水 溶液或氨氧化鐘水溶液。
【附圖說明】 圖1為實施例4制得的式（1)化合物的HPLC圖譜； 圖2為實施例5對比試驗制得的式（1)化合物的HPLC圖譜。
【具體實施方式】
[0013]連施例1 :式（3)化合物的制各
[0014] 將5-氯基剛巧28. 4g，二氯甲焼284ml加入到500ml四口瓶中，攬拌溶解，滴加無 水32g四氯化鐵，保持3(TC攬拌10小時，將反應(yīng)液倒入600g冰水中，攬拌，過濾，干燥得固 體 43g，收率 87%，mpl86 ~188°C。
[0015]連施例2 :式（3)化合物的制各
[0016] 將5-氯基剛巧28. 4g，Η氯甲焼284ml加入到500ml四口瓶中，攬拌溶解，滴加40g 無水四氯化鐵，保持〇°C攬拌20小時，將反應(yīng)液倒入600g冰水中，攬拌，過濾，干燥得固體 44邑，收率 90%，mpl86 ~188°C。
[0017] 連施例3 :式（3)化合物的制各
[001引將5-氯基巧隙28. 4g，二氯己焼284ml加入到500ml四口瓶中，攬拌溶解，滴加48g無水四氯化鐵，保持25°C攬拌15小時，將反應(yīng)液倒入600g冰水中，攬拌，過濾，干燥得固體 45邑，收率 90%，mpl86 ~188°C。
[0019] 連施例4:式（1)化合物的制各
[0020] 將式（3)化合物lOg，對甲苯礙醜氯8. 4g，20%的氨氧化鋼溶液和二氯甲焼100ml 加入反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)5小時，停止反應(yīng)。靜置分層，有機(jī)層用水洗兩次，無水硫酸鎮(zhèn)干 燥，過濾，減壓蒸干，異丙醇重結(jié)晶得類白色固體13g，收率81 %，烙點161~163°C，含量 99. 26%化PLC法）見圖1
[0021] 連施例5 :對比試輪
[0022] 對比試輪1:1-對甲龍碼酣某-5-氨某咕I噪的制各
[0023] 在1L四口瓶中加入5-氯基巧隙（l〇g，〇. 〇7mol)，甲苯（300ml)和30%氨氧化鋼 300ml和四了基漠化倭化3g，7mmol)，室溫加入對甲苯礙醜氯（14. 8g，0. 074mol)。攬拌1 小時，用二氯甲焼萃取Η次，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鎮(zhèn)干燥，過濾，減壓蒸 干得白色固體20. 2g，收率98%，烙點116~118°C。
[0024] 對比試輪2:式（1)化合物的制各
[00巧]將Η氯化鉛18. 7g，二氯甲焼600ml,4-氯了醜氯12. 5g和1-對甲苯礙醜基-5-氯 基剛巧20g加入1L四口瓶中，室溫反應(yīng)化。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水600ml中，用己酸 己醋萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鎮(zhèn)干燥，過濾，減壓旋干，用異丙醇重 結(jié)晶的類白色固體18. 9g，收率70%，mpl58~160。含量96. 58%，見圖2。
【主權(quán)項】
1. 一種如式（I)所示的取代剛巧類化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括W 下制備過程：其中R表示為對甲苯基。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，式（2)化合物制備式（3)化合物時，反應(yīng)溶劑選自二氯甲 焼、氯仿或1,2-二氯己焼。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，式（2)化合物制備式（3)化合物時，反應(yīng)催化劑為無水四 氯化鐵。4. 如權(quán)利要求1所述的方法，式（3)化合物制備式（1)化合物時，反應(yīng)溶劑為二氯甲 焼。5. 如權(quán)利要求1所述的方法，式（3)化合物制備式（1)化合物時，反應(yīng)縛酸劑選自氨氧 化鋼水溶液或氨氧化鐘水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種制備3-取代吲哚類化合物的方法。以式(2)化合物為起始原料，在無水四氯化鈦催化下，與4-氯丁酰氯進(jìn)行付克反應(yīng)；得到式(3)化合物在有機(jī)溶劑和縛酸劑存在下，與對甲苯磺酰氯反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。本發(fā)明的方法克服了現(xiàn)有合成方法的缺陷，含量較高，純度達(dá)到99％以上，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D209/12
【公開號】CN105367475
【申請?zhí)枴緾N201410417827
【發(fā)明人】陳蔚, 潘毅, 康江鵬, 陶勇
【申請人】天津藥物研究院有限公司
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2014年8月22日