本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域,特別是涉及一種α-卡波林類化合物的合成方法。
背景技術(shù):
卡波林(carboline)又稱咔啉、二氮雜芴,是吡啶環(huán)與吲哚的吡咯環(huán)稠合的雜環(huán)化合物。目前有4種異構(gòu)體,其中2-咔啉又稱α-咔啉、α-卡波林,其天然產(chǎn)物具有抗炎、殺菌、細(xì)胞毒性、抗癌特性物活性、中樞神經(jīng)及心血管系統(tǒng)活性等一系列生物活性。
α-卡波林的合成路線已有數(shù)種情況見于報(bào)道。1924年robinson等人首次報(bào)道的改良的graebe-ullmann法合成α-卡波林,即將鄰苯二胺和2-氯吡啶在乙醇中加熱到140℃耦合,再由鹽酸提供酸性環(huán)境下與亞硝酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成重氮化三唑中間體,最后在磷酸作用下加熱到200℃釋放n2并生成α-卡波林(見合成路線ⅰ),目前該方法已多次被用于合成α-卡波林。然而,改良的graebe-ullmann法最后環(huán)化成α-卡波林需在200℃下才能進(jìn)行,反應(yīng)條件較為苛刻,且該步反應(yīng)產(chǎn)率僅為35%。
另外,自改良的graebe-ullmann法被公開到現(xiàn)在,一系列α-卡波林的合成策略逐漸被公布,比如diels-alder法、過渡金屬催化法等。diels-alder法是一種強(qiáng)大的芳雜環(huán)系統(tǒng)及芳香系統(tǒng)形成碳-碳鍵的合成工具,已被納入為合成α-卡波林戰(zhàn)略的一部分;以molina等人合成含有取代基的α-卡波林為例,該法以碳二亞胺作為二烯和雙烯合成α-卡波林類化合物,經(jīng)過串聯(lián)的分子內(nèi)的雜dielse-alder加成/芳構(gòu)化過程(見合成路線ⅱ);該法雖然合成步驟少,但試劑昂貴、起始原料難以準(zhǔn)備。過渡金屬及其鹽對大多數(shù)耦合和環(huán)化反應(yīng)具有催化作用,其催化碳碳鍵、碳氮鍵的形成可用于合成α-卡波林,該法即過渡金屬催化法;以achab等人合成α-卡波林類化合物為例,其合成方案(見合成路線ⅲ),該法雖然產(chǎn)率高,但原料及催化劑昂貴,且第一步反應(yīng)產(chǎn)率變化較大,反應(yīng)環(huán)境不好控制。
王媛等在《α-咔啉類gsk-3β抑制劑的合成、活性評價(jià)和分子對接研究》(化學(xué)學(xué)報(bào)actachim.sinica2012,70,1974-1978)一文中公開了α-咔啉類化合物具有多種生物活性,該文報(bào)道的合成方法為:以苯并三氮唑和2-氯吡啶為原料,通過改良的graebe-ullmann反應(yīng),在多聚磷酸(ppa)催化下成環(huán)得到α-咔啉;然后采用buchwald-hartwig偶聯(lián)反應(yīng),pd2(dba)3作為催化劑,x-phos為配體,采用弱堿k2co3/叔丁醇的堿/溶劑組合或t-buok/甲苯的堿/溶劑組合,合成了9個(gè)4位取代的α-咔啉胺類衍生物。該合成方法首先是分段合成α-咔啉和α-咔啉胺類衍生物,即先獲得α-咔啉,再合成關(guān)鍵中間體4-氯-α-咔啉,然后再偶聯(lián)獲取其衍生物,操作復(fù)雜;其次α-咔啉的合成是以苯并三氮唑和2-氯吡啶為原料,起始原料苯并三氮唑進(jìn)口價(jià)格較高且某些形狀并不好溶解,而國內(nèi)生產(chǎn)由于環(huán)保原因,產(chǎn)量大幅度減少且價(jià)格與進(jìn)口相接近,另外整個(gè)反應(yīng)過程也較長。
因此,雖然目前α-卡波林合成的方案較多,但尚存在一些缺陷,如產(chǎn)率低、試劑昂貴、起始原料難以準(zhǔn)備或獲得、或缺乏靈活性、反應(yīng)條件苛刻等。迫切需要一種靈活性強(qiáng)、選擇性高、原料成本低且容易獲得、反應(yīng)條件溫和的合成方法,解決現(xiàn)在存在的問題,并使α-卡波林類化合物的合成適用于工業(yè)化的大生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足,本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種α-卡波林類化合物的合成方法。
具體地,本發(fā)明是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
一種α-卡波林類化合物的合成方法,合成路線如下:
r1、r2獨(dú)立地為單取代或多取代的質(zhì)子、鹵素、不同長度的直鏈烷基或環(huán)烷基、不同取代基取代的苯基或芳烷基;x獨(dú)立地為f、cl、br、i等鹵素原子。
其中,第一步,化合物ⅳ的合成路線如下:
所述催化劑為ni、pd、cu或cui;
堿選自無機(jī)堿:na2co3、k2co3、cs2co3、naoh、koh、nah、kh、nanh2,或有機(jī)堿:甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、naoch3、koch3、t-buok、t-buona、lda。
其中,第二步,化合物ⅴ的合成路線如下:
所述還原劑為氯化亞錫、鐵粉-氯化胺、硫化鈉、鈀碳-氫氣、氫碘酸或水合肼。
其中,第三步,化合物ⅵ的合成路線如下:
所述hx為無機(jī)酸,選自氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、次碘酸、次氯酸、次溴酸、次磷酸、次硫酸、碘酸、氟硼酸、高氯酸、高錳酸、高鐵酸、高碘酸、高溴酸、硫酸、磷酸或硝酸。
其中,第四步,化合物ⅰ的合成路線如下:
本發(fā)明還包括上述合成路線的合成工藝步驟,如下:
(1)偶聯(lián)反應(yīng):將鄰硝基苯胺或其衍生物和吡啶衍生物溶于反應(yīng)溶劑中,加入催化劑、除酸劑,將混合物在100-140℃溫度下反應(yīng)3-30小時(shí),冷卻,加水溶解,有機(jī)溶劑萃取,水洗,干燥,濃縮,純化得中間化合物ⅳ;
(2)還原反應(yīng):將中間化合物ⅳ溶于反應(yīng)溶劑中,加入還原劑,將混合物在60-100℃溫度下反應(yīng)2-6小時(shí),冷卻,加水溶解,調(diào)ph,過濾,萃取,干燥,濃縮,純化,得到中間化合物ⅴ;
(3)重氮化反應(yīng):在-10-0℃條件下,中間化合物ⅴ溶于反應(yīng)溶劑中,加入亞硝酸鈉、無機(jī)酸,反應(yīng)3-8小時(shí),加水溶解,過濾,萃取,干燥,濃縮,純化,得到中間化合物ⅵ;所述反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或乙腈;
(4)環(huán)化反應(yīng):在100-180℃溫度下,焦磷酸或多聚磷酸置于反應(yīng)器中,加入化合物ⅵ,反應(yīng)0.5-1小時(shí),加水溶解,過濾,萃取,干燥,濃縮,純化,即得目標(biāo)化合物ⅰ。
優(yōu)選地,前述合成工藝中,步驟(1)所述反應(yīng)溶劑為dmf、dmso、甲苯中任意一種;所述催化劑為ni、pd、cu、cui中任意一種,用量與鄰硝基苯胺或其衍生物的摩爾比為1:2-8。
優(yōu)選地,前述合成工藝中,步驟(1)所述除酸劑選自無機(jī)堿:na2co3、k2co3、cs2co3、naoh、koh、nah、kh、nanh2,或有機(jī)堿:甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、naoch3、koch3、t-buok、t-buona、lda中的任意一種,用量與鄰硝基苯胺或其衍生物的摩爾比為0.2-2。
優(yōu)選地,前述合成工藝中,步驟(2)所述反應(yīng)溶劑為水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、dmf、dmso中任意一種;所述還原劑為氯化亞錫、鐵粉-氯化胺、硫化鈉、鈀碳-氫氣、氫碘酸、水合肼中任意一種,用量與中間化合物ⅳ的摩爾比為3-8:1。
優(yōu)選地,前述合成工藝中,步驟(4)所述焦磷酸或多聚磷酸的用量與中間化合物ⅵ的體積(ml)摩爾比為3-6:1。
進(jìn)一步的,α-卡波林類化合物中的具體化合物2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的制備步驟如下:
(1)偶聯(lián)反應(yīng):將鄰硝基苯胺和2,5-二溴-6甲基吡啶溶于反應(yīng)溶劑dmf中,加入催化劑5%pd/c、除酸劑t-buok,在120℃下攪拌反應(yīng)5小時(shí),冷卻,加水溶解,用乙酸乙酯(etoac)萃取,萃取液依次用水和飽和食鹽水洗,無水na2so4干燥,減壓濃縮,殘留物硅膠柱層析純化,得反應(yīng)中間化合物2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶;
(2)還原反應(yīng):將2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶溶于反應(yīng)溶劑乙酸乙酯(etoac)中,加還原劑sncl2,將混合物在80℃下攪拌回流1.5小時(shí),冷卻,加水溶解,用k2co3調(diào)ph=9,過濾,濾液用乙酸乙酯(etoac)萃取,無水na2so4干燥,減壓濃縮,殘留物硅膠柱層析純化,得中間化合物2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶;
(3)重氮化反應(yīng):2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶溶于etoh中,加nano2,濃hcl,攪拌反應(yīng)3h,加水溶解,用k2co3調(diào)ph=9,過濾,濾液用乙酸乙酯(etoac)萃取,無水na2so4干燥,減壓濃縮,殘留物硅膠柱層析純化得到中間化合物1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑;
(4)環(huán)化反應(yīng):在160℃下,取多聚磷酸(ppa)置于反應(yīng)器中,將1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑加入,攪拌反應(yīng)4小時(shí),加水溶解,用k2co3調(diào)ph=9,過濾,濾液用乙酸乙酯(etoac)萃取,無水na2so4干燥,減壓濃縮,殘留物硅膠柱層析純化,即得目標(biāo)化合物2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚。
前述步驟(1)中,2,5-二溴-6甲基吡啶與鄰硝基苯胺的質(zhì)量比為1-3:1;溶劑dmf與鄰硝基苯胺的體積質(zhì)量比為15-18:1;5%pd/c與鄰硝基苯胺的摩爾比為0.2-0.5:1;t-buok與鄰硝基苯胺的摩爾比為2-4:1。
前述步驟(2)中,etoac與5-溴-鄰硝基苯氨基-6-甲基吡啶的體積(ml)摩爾比為20-40:1;sncl2與5-溴-鄰硝基苯氨基-6-甲基吡啶的摩爾比為4.5-6:1。
前述步驟(3)中,溶劑etoh與5-溴-鄰氨基苯氨基-6-甲基吡啶的體積(ml)摩爾比為20-40:1;nano2與5-溴-鄰氨基苯氨基-6-甲基吡啶的摩爾比為3:1;濃hcl與5-溴-鄰氨基苯氨基-6-甲基吡啶的體積質(zhì)量比為1:1。
前述步驟(4)中,多聚磷酸(ppa)與1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的體積(ml)摩爾比為3-6:1。
本發(fā)明是以鄰硝基苯胺或其衍生物為起始原料,先和吡啶衍生物合成含鄰硝基苯的中間化合物,再在還原劑作用下進(jìn)行還原反應(yīng),然后在無機(jī)酸的存在下與亞硝酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成重氮化三唑中間體,最后將反應(yīng)所得中間體在焦磷酸或多聚磷酸等的作用下,得到目標(biāo)產(chǎn)物α-卡波林或取代的α-卡波林。與現(xiàn)有技術(shù)相對比,具有以下幾個(gè)方面有益效果:
1、以改良的graebe-ullmann法為基礎(chǔ),用鄰硝基苯胺或其衍生物替代不穩(wěn)定的鄰苯二胺,以便于后期對苯環(huán)上的取代基進(jìn)行選擇性反應(yīng),避免了含取代基的鄰苯二胺在第一步反應(yīng)過程中出現(xiàn)異構(gòu)體的情況,增強(qiáng)了取代苯環(huán)目標(biāo)產(chǎn)物選擇性。
2、在ullmannc-n偶聯(lián)反應(yīng)中增加催化劑、除酸劑,以降低反應(yīng)溫度、縮短反應(yīng)時(shí)間、提高產(chǎn)率。由于偶聯(lián)反應(yīng)會產(chǎn)生酸性hx,故加堿性物質(zhì)做除酸劑,中和偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生的酸,從而使反應(yīng)向正反應(yīng)方向進(jìn)行。
3、本發(fā)明雖然增加了苯環(huán)上硝基的還原胺化,但該步反應(yīng)在還原劑及80-100℃下即可進(jìn)行,反應(yīng)條件溫和,反應(yīng)時(shí)間僅為1-2小時(shí),且產(chǎn)率為90%以上。
4、在重氮化反應(yīng)過程中,本發(fā)明的反應(yīng)溫度為大約為0℃,冰水浴即可滿足,已有改良graebe-ullmann法中重氮化反應(yīng)溫度為10℃,需要相應(yīng)裝置控溫。
5、最終,在環(huán)化形成α-卡波林的反應(yīng)中,本發(fā)明用焦磷酸、多聚磷酸替代磷酸,以降低反應(yīng)溫度,提高產(chǎn)率。
6、本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了選擇不同初始原料(即鄰硝基苯胺或其衍生物與吡啶衍生物),通過偶聯(lián)反應(yīng)、還原反應(yīng)、重氮化反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)即可獲得所需要的α-卡波林類化合物(包括α-卡波林及取代的α-卡波林),使得本發(fā)明的合成方法具有靈活性和多選擇性。
綜上,本發(fā)明在合成過程中優(yōu)化了各步驟的反應(yīng)原料、試劑和條件參數(shù),使用成本低且容易獲得的原料,更加環(huán)保和適應(yīng)生態(tài)發(fā)展的要求;在前期即把控好反應(yīng)條件,避免異構(gòu)體的出現(xiàn)。從整體來看,本發(fā)明具有靈活性強(qiáng)、原料成本低、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、雜質(zhì)少、操作簡便、環(huán)保等優(yōu)點(diǎn),可放大生產(chǎn),易于工業(yè)化生產(chǎn)α-卡波林類化合物。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1:以2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的制備為例
合成工藝步驟為:(1)將化合物2,5-二溴-6甲基吡啶(2.70g,10.76mmol)和鄰硝基苯胺(1.78g,12.91mmol)溶于dmf(30ml)中,加入t-buok(3.62g,32.28mmol),5%pd/c(474.68mg,2.96mmol),排空氣并用氮?dú)獗Wo(hù),將混合物在120℃下攪拌反應(yīng)5h,冷卻,加20ml水溶解,用etoac萃取,萃取液依次用水和飽和食鹽水洗,無水na2so4干燥,減壓濃縮,殘留物硅膠柱層析純化,得產(chǎn)物2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶,產(chǎn)率為65%;
(2)將化合物2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶(2.41g,6.8mmol)溶于etoac(20ml)中,加sncl2(6.46g,34.08mmol),將混合物在80℃下攪拌回流1.5h,冷卻,加20ml水溶解,用k2co3調(diào)ph=9,過濾,濾液用etoac萃取,無水na2so4干燥,減壓濃縮,殘留物硅膠柱層析純化,得產(chǎn)物2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶,產(chǎn)率92.6%;
(3)在0℃下,化合物2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶(2.01g,7.2mmol)溶于etoh(20ml)中,加nano2(1.49g,21.6mmol),濃hcl(2ml),攪拌反應(yīng)3h,加20ml水溶解,用k2co3調(diào)ph=9,過濾,濾液用etoac萃取,無水na2so4干燥,減壓濃縮,殘留物硅膠柱層析純化,得產(chǎn)物1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑,產(chǎn)率97.3%;
(4)在160℃下,取ppa(25ml)于反應(yīng)瓶中,將化合物(ⅶ)(2.03g,7.0mmol)于多聚磷酸(ppa)中,攪拌反應(yīng)1h,加25ml水溶解,用k2co3調(diào)ph=9,過濾,濾液用etoac萃取,無水na2so4干燥,減壓濃縮,殘留物硅膠柱層析純化,得α-卡波林類化合物2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚,產(chǎn)率70%。
實(shí)施例2
步驟(1)反應(yīng)溫度為100℃,反應(yīng)時(shí)間10h,反應(yīng)溶劑為dmso,cui為催化劑,t-buona為除酸劑,得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產(chǎn)率為64.7%。
步驟(2)反應(yīng)溫度為100℃,反應(yīng)時(shí)間2h,反應(yīng)溶劑為四氫呋喃,鐵粉-氯化胺為還原劑,得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產(chǎn)率為91%。
步驟(3)反應(yīng)溫度為-10℃,反應(yīng)時(shí)間3h,溶劑為丙醇,濃hcl改為次硫酸,得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的產(chǎn)率96.1%。
步驟(4)反應(yīng)溫度為180℃,反應(yīng)時(shí)間0.5h,多聚磷酸改為焦磷酸,得2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的產(chǎn)率53.7%。
其他步驟同實(shí)施例1。
實(shí)施例3
步驟(1)反應(yīng)溫度為140℃,反應(yīng)時(shí)間1h,反應(yīng)溶劑為甲苯,ni為催化劑,t-buona為除酸劑,得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產(chǎn)率為62.8%。
步驟(2)反應(yīng)溫度為100℃,反應(yīng)時(shí)間2h,反應(yīng)溶劑為四氫呋喃,鐵粉-氯化胺為還原劑,得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產(chǎn)率為91%。
步驟(3)反應(yīng)溫度為-10℃,反應(yīng)時(shí)間3h,溶劑為丙醇,濃hcl改為次硫酸,得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的產(chǎn)率96.1%。
步驟(4)反應(yīng)溫度為100℃,反應(yīng)時(shí)間1h,多聚磷酸改為焦磷酸,得2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的產(chǎn)率64.8%。
實(shí)施例4
步驟(1)反應(yīng)溫度為130℃,反應(yīng)時(shí)間4h,反應(yīng)溶劑為甲苯,pd為催化劑,nah為除酸劑,得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產(chǎn)率為63.4%。
步驟(2)反應(yīng)溫度為60℃,反應(yīng)時(shí)間6h,反應(yīng)溶劑為丙酮,鈀碳-氫氣為還原劑,得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產(chǎn)率為92.8%。
步驟(3)反應(yīng)溫度為-5℃,反應(yīng)時(shí)間5h,溶劑為乙醇,濃hcl改為氫溴酸,得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的產(chǎn)率97.7%。
步驟(4)反應(yīng)溫度為120℃,反應(yīng)時(shí)間1h,多聚磷酸改為焦磷酸,得2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的產(chǎn)率59.3%。
實(shí)施例5
步驟(1)反應(yīng)溫度為110℃,反應(yīng)時(shí)間7h,反應(yīng)溶劑為dmf,cui為催化劑,kobu-t為除酸劑,得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產(chǎn)率為66.3%。
步驟(2)反應(yīng)溫度為80℃,反應(yīng)時(shí)間4h,反應(yīng)溶劑為甲醇,氫碘酸為還原劑,得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產(chǎn)率為93.2%。
步驟(3)反應(yīng)溫度為-2℃,反應(yīng)時(shí)間6h,溶劑為甲醇,濃hcl改為高鐵酸,得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的產(chǎn)率96.8%。
步驟(4)反應(yīng)溫度為140℃,反應(yīng)時(shí)間45min,多聚磷酸改為焦磷酸,得2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的產(chǎn)率66.4%。
實(shí)施例6
步驟(1)反應(yīng)溫度為100℃,反應(yīng)時(shí)間10h,其余不變,得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產(chǎn)率為64%。
步驟(2)反應(yīng)溫度為90℃,反應(yīng)時(shí)間3h,反應(yīng)溶劑為dmf,硫化鈉為還原劑,得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產(chǎn)率為92.5%。
步驟(3)反應(yīng)溫度為-8℃,反應(yīng)時(shí)間3h,溶劑為丙醇,濃hcl改為濃硫酸,得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的產(chǎn)率96.4%。
步驟(4)反應(yīng)溫度為150℃,反應(yīng)時(shí)間45min,多聚磷酸改為焦磷酸,得2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的產(chǎn)率67.5%。
另外,本發(fā)明針對所描述的反應(yīng)條件、溶劑和原料等的選擇進(jìn)行了有限次的搭配,結(jié)果顯示獲得α-卡波林類化合物的產(chǎn)率范圍為53-70%。
雖然,上文中已經(jīng)用一般性說明、具體實(shí)施方式,對本發(fā)明作了詳盡的描述,但在本發(fā)明基礎(chǔ)上,可以對之作出一些修改或改進(jìn),這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此,在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn),均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。