本發(fā)明涉及一種含氮化合物的合成方法，特別地涉及一種異喹啉化合物及其合成方法和中間體化合物，屬于有機化合物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
有機化學(xué)尤其是有機合成和藥物化學(xué)中間體技術(shù)領(lǐng)域中，異喹啉結(jié)構(gòu)具有重要的作用和地位，是合成多種藥物的的重要前體、片段和/或中間體。在目前已經(jīng)上市的大量藥物中，含有異喹啉骨架的藥物通常具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗抑郁、抗炎等諸多藥學(xué)活性，在臨床治療領(lǐng)域具有重要的地位和影響。
也正是由于異喹啉類化合物的如此重要的作用，人們對其合成方法進行了大量的深入研究，力圖為藥物化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計、合成等提供更多的選擇性，從而豐富母體結(jié)構(gòu)的多樣性和可修飾性。
通過大量的深入研究，目前已經(jīng)開發(fā)出了諸多合成異喹啉類化合物的方法和路線，例如：
CN104529896A公開了一種二芳基取代異喹啉化合物的合成方法，兩種反應(yīng)無在鈀催化劑、含氮配體和促進劑存在下發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)式如下：
CN102875465A中公開了一種7-溴異喹啉的合成方法，通過重氮化變溴方法，在非水溶劑中經(jīng)過多步反應(yīng)而得到7-溴異喹啉，具體反應(yīng)過程如下：
CN105859616A公開了一種多取代異喹啉衍生物的合成方法，該方法以異硫氰酸酯與二芳基碘鹽為原料，在Cu化合物催化下，從而得到多取代異喹啉衍生物，其反應(yīng)式如下：
CN103483255A公開了一種氟代異喹啉化合物的合成方法，所述方法是在銀類催化劑和堿性條件下，由炔與N-氟代雙苯磺酰胺在無水有機溶劑反應(yīng)而得到，反應(yīng)式如下：
如上所述，雖然現(xiàn)有技術(shù)中公開了制備異喹啉化合物的多種方法，但對于新型異喹啉化合物的合成方法仍存在繼續(xù)研究和探索的必要，這也是目前該領(lǐng)域內(nèi)的一個重要發(fā)展方向和關(guān)注焦點，也更是本發(fā)明得以完成的動力所在和基礎(chǔ)所倚。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明人在進行了大量的深入研究和付出了創(chuàng)造性勞動后，合成得到了一種異喹啉化合物及其合成方法，以及合成該化合物所需的新型中間體化合物。
需要指出的是，本發(fā)明是在國家自然科學(xué)基金(項目編號：21572162)、浙江省自然科學(xué)基金(項目編號：LY14B020009和LY16B020012)和浙江省科技計劃項目(項目編號：2016C31022)的資助下完成的，在此謹表示感謝。
具體而言，本發(fā)明涉及一種下式(I)所示異喹啉化合物的合成方法，
所述合成方法包括如下步驟：
S1：室溫下，將下式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液和下式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液，加入到NaH的乙二醇二甲醚溶液中，然后加熱回流反應(yīng)，經(jīng)后處理而得到式(IV)化合物；
S2：在溶劑中，于催化劑、含氮配體、酸性促進劑和4-二甲氨基吡啶的存在下，所述式(IV)化合物與式(V)化合物進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，即得所述式(I)化合物，
其中，R1-R3各自獨立地為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
M為堿金屬元素。
下面，對上述取代基R1-R3的定義進行詳細描述。
所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等；所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團。
M為堿金屬元素，例如可為Li、Na或K。
因為異喹啉結(jié)構(gòu)是藥物化合物中的重要結(jié)構(gòu)片段和單元，其本身便具有一定的藥物活性。因此，本發(fā)明所述式(I)化合物可以用作藥物化合物的中間體，在藥物化學(xué)領(lǐng)域可以通過進一步的后續(xù)反應(yīng)而得到更多的藥物化合物或中間化合物。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S1中，式(II)化合物與式(III)化合物的摩爾比并沒有特定的限定，例如可為1:0.5-1.5，例如可為1:0.5、1:1或1:1.5。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S1中，式(II)化合物與NaH的摩爾比可為1:3-5，例如可為1:3、1:4或1:5。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S1中，所述式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液是將每1g式(II)化合物加入到2-5ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到的；所述式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液是將每1g式(III)化合物加入到1-3ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到的；所述所述NaH的乙二醇二甲醚溶液是將每1g NaH加入到3-5ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到的。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S1中，反應(yīng)時間為15-25小時，例如可為15小時、20小時或25小時。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S1中，所述后處理為：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后加入為體系總體積1-2倍的去離子水，并使用乙醚充分萃取3-4次，將乙醚層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，將所得殘留物用乙醇重結(jié)晶，從而得到所述式(IV)化合物。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述催化劑為乙酸鈀(Pd(OAc)2)、三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)或乙酰丙酮鈀(Pd(acac)2)中的任意一種，最優(yōu)選為三氟乙酸鈀(Pd(TFA)2)。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述含氮配體為下式L1-L4中的任意一種，
所述含氮配體最優(yōu)選為L1。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述酸性促進劑為苯磺酸、甲烷磺酸、三氟乙酸、乙酸或?qū)妆交撬嶂械娜我庖环N，最優(yōu)選為三氟乙酸。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述溶劑為水。
其中，所述溶劑的用量并沒有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的用量，這是其應(yīng)具備的常規(guī)技術(shù)能力，在此不再進行詳細描述。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述式(IV)化合物與式(V)化合物的摩爾比為1:1.5-2.5，例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述式(IV)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.04-0.1，例如可為1:0.04、1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述式(IV)化合物與含氮配體的摩爾比為1:0.05-0.15，例如可為1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述式(IV)化合物與酸性促進劑的摩爾比為1:2-3，例如可為1:2、1:2.5或1:3。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述式(IV)化合物與4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1:0.4-0.8，例如可為1:0.4、1:0.6或1:0.8。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，反應(yīng)溫度為60-100℃，例如可為60℃、80℃或100℃。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，反應(yīng)時間為15-25小時，例如可為15小時、20小時或25小時。
在本發(fā)明所述式(I)所示異喹啉化合物的合成方法中，在步驟S2中，所述后處理為：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到所述式(I)化合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種異喹啉化合物的合成方法，所述合成方法通過獨特的反應(yīng)步驟，以及各個步驟中獨特技術(shù)特征如底物、催化劑、含氮配體、酸性促進劑和4-二甲氨基吡啶等的綜合選擇與相互作用，從而可以良好產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，為異喹啉化合物的合成供了全新方法，具有良好的研究價值和應(yīng)用潛力。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護范圍局限于此。
制備例:2-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙基)苯甲腈的合成
按照每1g式(II)化合物加入到3.5ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液；按照每1g式(III)化合物加入到2ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液；按照每1g NaH加入到4ml乙二醇二甲醚中，充分混合均勻而得到NaH的乙二醇二甲醚溶液。
室溫下，將所述式(II)化合物的乙二醇二甲醚溶液和所述式(III)化合物的乙二醇二甲醚溶液，加入到所述NaH的乙二醇二甲醚溶液中，然后加熱回流20小時；其中，不同乙二醇二甲醚溶液的用量，使得式(II)化合物與式(III)化合物的摩爾比為1:1、式(II)化合物與NaH的摩爾比為1:4；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，然后加入為體系總體積1.5倍的去離子水，并使用乙醚充分萃取3-4次，將乙醚層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，將所得殘留物用適量乙醇重結(jié)晶，從而得到為黃色固體的上式(IV)化合物，產(chǎn)率為89.3％。
熔點：131.7-133.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15-8.13(m,2H),7.83-7.81(m,2H),7.72-7.71(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.45-7.37(m,2H),4.56(s,2H)。
在下面的所有實施例和對比例中，均使用制備例中得到的式(IV)化合物作為反應(yīng)物進行反應(yīng)。
實施例1
室溫下，向適量溶劑水中加入100mmol上式(IV)化合物、150mmol上式(V)化合物、10mmol催化劑三氟乙酸鈀、5mmol含氮配體L1、300mmol酸性促進劑三氟乙酸和40mmol 4-二甲氨基吡啶，然后攪拌升溫至60℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)25小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為淡黃色固體的上式(I)化合物，產(chǎn)率為77.3％。
熔點：144-145℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35-8.34(m,2H),8.17-8.15(m,2H),7.98-7.94(m,3H),7.86-7.82(m,4H),7.74-7.71(m,1H),7.61-7.49(m,7H)。
實施例2
反應(yīng)式同實施例1，具體操作如下：
室溫下，向適量溶劑水中加入100mmol上式(IV)化合物、250mmol上式(V)化合物、4mmol催化劑三氟乙酸鈀、15mmol含氮配體L1、200mmol酸性促進劑三氟乙酸和40mmol 4-二甲氨基吡啶，然后攪拌升溫至100℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)15小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為淡黃色固體的所述式(I)化合物，產(chǎn)率為78.2％。
表征數(shù)據(jù)同實施例1。
實施例3
反應(yīng)式同實施例1，具體操作如下：
室溫下，向適量溶劑水中加入100mmol上式(IV)化合物、200mmol上式(V)化合物、7mmol催化劑三氟乙酸鈀、10mmol含氮配體L1、250mmol酸性促進劑三氟乙酸和60mmol 4-二甲氨基吡啶，然后攪拌升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)20小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為淡黃色固體的所述式(I)化合物，產(chǎn)率為77.6％。
表征數(shù)據(jù)同實施例1。
實施例4
反應(yīng)式同實施例1，具體操作如下：
室溫下，向適量溶劑水中加入100mmol上式(IV)化合物、175mmol上式(V)化合物、8.5mmol催化劑三氟乙酸鈀、7.5mmol含氮配體L1、275mmol酸性促進劑三氟乙酸和50mmol 4-二甲氨基吡啶，然后攪拌升溫至70℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)23小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為淡黃色固體的所述式(I)化合物，產(chǎn)率為78.1％。
表征數(shù)據(jù)同實施例1。
實施例5
反應(yīng)式同實施例1，具體操作如下：
室溫下，向適量溶劑水中加入100mmol上式(IV)化合物、225mmol上式(V)化合物、5.5mmol催化劑三氟乙酸鈀、12.5mmol含氮配體L1、225mmol酸性促進劑三氟乙酸和70mmol 4-二甲氨基吡啶，然后攪拌升溫至90℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)17小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至中性，乙酸乙酯萃取，分離出的有機相用無水硫酸鈉干燥，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱層析，以體積比3:1的石油醚和丙酮的混合物為洗脫液，再次減壓濃縮，即得到為淡黃色固體的所述式(I)化合物，產(chǎn)率為77.8％。
表征數(shù)據(jù)同實施例1。
在下面的對比例中，分別對催化劑、含氮配體、酸性促進劑和4-二甲氨基吡啶的影響進行了考察，具體如下。
對比例1-10：催化劑的考察
對比例1-5：分別將實施例1-5中的催化劑三氟乙酸鈀替換為乙酸鈀，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例1-5。
對比例6-10：分別將實施例1-5中的催化劑三氟乙酸鈀替換為乙酰丙酮鈀，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例6-10。
結(jié)果見下表1。
表1
由此可見，三氟乙酸鈀具有最好的催化效果，而其它鈀化合物均導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的降低，即便是與其非常類似的乙酸鈀，效果也有顯著的降低。這證明催化劑的種類可以不可預(yù)測地影響到最終的反應(yīng)結(jié)果。
對比例11-25：含氮配體的考察
對比例11-15：分別將實施例1-5中的含氮配體L1替換為L2，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例11-15。
對比例16-20：分別將實施例1-5中的含氮配體L1替換為L3，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例16-20。
對比例21-25：分別將實施例1-5中的含氮配體L1替換為L4，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例21-25。
結(jié)果見下表2。
表2
由此可見，雖然含氮配體L1-L4具有相同的母體結(jié)構(gòu)，但只有L1才能取得非常高的產(chǎn)物產(chǎn)率，而L2-L4則有著大幅度的降低。這證明含氮配體的種類選擇非常重要和具有非顯而易見性，其所取得的效果是不可預(yù)測的。
對比例26-50：酸性促進劑的考察
對比例26-30：分別將實施例1-5中的酸性促進劑三氟乙酸替換為苯磺酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例26-30。
對比例31-35：分別將實施例1-5中的酸性促進劑三氟乙酸替換為甲烷磺酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例31-35。
對比例36-40：分別將實施例1-5中的酸性促進劑三氟乙酸替換為乙酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例36-40。
對比例41-45：分別將實施例1-5中的酸性促進劑三氟乙酸替換為對甲苯磺酸，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例41-45。
對比例46-50：分別將實施例1-5中的酸性促進劑三氟乙酸予以刪除，其它操作均完全相同，從而順次得到了對比例46-50。
結(jié)果見下表3。
表3
由此可見，在本發(fā)明的方法中，酸性促進劑的種類選擇對于反應(yīng)有著顯著的影響，只有三氟乙酸才能取得最好的技術(shù)效果，即便是非常類似的乙酸，產(chǎn)率也有大幅度的降低。而當(dāng)省略酸性促進劑時，則無法得到產(chǎn)物。這證明酸性促進劑的存在和種類非常重要，其所取得的效果是不可預(yù)測的。
對比例51-55：4-二甲氨基吡啶的考察
分別將實施例1-5中的4-二甲氨基吡啶予以刪除，其它操作均不變，從而重復(fù)操作了實施例1-5，得到了對比例51-55。發(fā)現(xiàn)對比例51-55的產(chǎn)物產(chǎn)率為53.8-54.6％，相對于實施例1-5有著顯著的大幅度降低，證明該物質(zhì)的使用，可以顯著改善反應(yīng)效果，提高產(chǎn)物產(chǎn)率。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種異喹啉化合物的合成方法，所述合成方法通過獨特的反應(yīng)步驟，以及各個步驟中獨特技術(shù)特征如底物、催化劑、含氮配體、酸性促進劑和4-二甲氨基吡啶等的綜合選擇與相互作用，從而可以良好產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，為異喹啉化合物的合成供了全新方法，具有良好的研究價值和應(yīng)用潛力。
應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保護范圍之內(nèi)。