本發(fā)明涉及一種手性胺的合成與拆分方法，尤其涉及一種通過(guò)化學(xué)法合成5-甲氧基-1-萘滿胺的合成并進(jìn)而通過(guò)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行拆分制備S-5-甲氧基-1-萘滿胺的方法。

背景技術(shù)：

5-甲氧基-1-萘滿胺是一種具備手性胺活性中心的手性胺類化合物，在已有的報(bào)道中關(guān)于5-甲氧基-1-萘滿胺的合成方法，大多是以5-甲氧基-1-萘滿酮為原料，經(jīng)疊氮磷酸二苯酯、DBU、Pd的協(xié)同作用，反應(yīng)生成5-甲氧基-1-萘滿胺（Carbonic anhydrase inhibitory properties of novel sulfonamide derivatives of aminoindanes and aminotetralins，Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 29(1), 35-42; 2014；），這種方法存在反應(yīng)條件苛刻、原料昂貴的缺點(diǎn)；另外還有報(bào)道的方法則是以5-甲氧基-1-萘滿酮與羥胺反應(yīng)成肟，再經(jīng)二甲胺基甲硼烷催化還原胺化得5-甲氧基-1-萘滿胺（Dioxopyrimidinecarboxamides as inhibitors of endothelial lipase and their preparation，PCT Int. Appl., 2013151877, 10 Oct 2013）這種方法存在后處理污水多的缺點(diǎn)。

而關(guān)于S-5-甲氧基-1-萘滿胺的合成方法，已報(bào)道的方法則是通過(guò)5-甲氧基-1-萘滿酮與S-1-苯乙胺通過(guò)加成反應(yīng)得S構(gòu)型的手性的亞胺基化合物，然后再經(jīng)Pd還原脫S-1-苯乙胺基得S-5-甲氧基-1-萘滿胺（Analogues of σ Receptor Ligand 1-Cyclohexyl-4-[3-(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)propyl]piperazine (PB28) with Added Polar Functionality and Reduced Lipophilicity for Potential Use as Positron Emission Tomography Radiotracers，Journal of Medicinal Chemistry, 54(4), 1022-1032; 2011），這種方法存在反應(yīng)條件苛刻，產(chǎn)品光學(xué)純度不高等缺點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種一種通過(guò)化學(xué)法合成5-甲氧基-1-萘滿胺的合成并進(jìn)而通過(guò)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行拆分制備S-5-甲氧基-1-萘滿胺的方法，這種方法簡(jiǎn)單，易于操作，且原料來(lái)源廣泛。為了實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)，具體操作如下：）以甲醇為溶劑，5-甲氧基-1-萘滿酮為原料與鹽酸羥胺、氫氧化鈉溶液反應(yīng)得5-甲氧基-1-萘滿酮肟；2）步驟1）所得5-甲氧基-1-萘滿酮肟為原料，在通有氨氣的甲醇溶液中經(jīng)還原催化劑催化加氫得5-甲氧基-1-萘滿胺，胺可以用酸、堿依次處理的方法進(jìn)行純化；3）在高壓反應(yīng)釜內(nèi)，將5-甲氧基-1-萘滿胺溶解到甲苯中，再按5-甲氧基-1-萘滿胺?；w摩爾比為1：1.0-2.0的比例加入?；w，按原料5-甲氧基-1-萘滿胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)2%-10%的比例加入脂肪酶，按原料5-甲氧基-1-萘滿胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%-20%的比例加入消旋催化劑，升溫至40-70℃反應(yīng)10-14小時(shí)，即可將5-甲氧基-1-萘滿胺完全轉(zhuǎn)化為S-5-甲氧基-1-萘滿胺的?；衔铮煌Ｖ狗磻?yīng)，過(guò)濾、濃縮蒸出甲苯得拆分粗產(chǎn)品；4）將步驟3）所得粗產(chǎn)品用二甲苯重結(jié)晶，可得S-5-甲氧基-1-萘滿胺酰基化合物純品；將酰基化合物經(jīng)酸解、堿處理等操作，可得S-5-甲氧基-1-萘滿胺；最終產(chǎn)品純度>99.5%，收率90%以上，產(chǎn)品ee值可達(dá)99%以上。步驟2）所述的還原催化劑為鎳/氧化鋁負(fù)載催化劑SN-6000P，此催化劑為上海迅凱化工有限公司購(gòu)入工業(yè)催化劑；步驟3）所述的酰基供體為 (+)-Ｄ-薄荷醇乙酸酯；步驟3）中所用的脂肪酶為熒光假單胞菌脂肪酶LipaseAK；步驟3）中所用的消旋催化劑為鎳/氧化鋁負(fù)載催化劑SN-6000P，此催化劑為上海迅凱化工有限公司購(gòu)入工業(yè)催化劑。

本發(fā)明所公布的方法成功制備了S-5-甲氧基-1-萘滿胺。本發(fā)明具備操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率好、純度高等特點(diǎn)。在S-5-甲氧基-1-萘滿胺的生產(chǎn)和拆分研究中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1）5-甲氧基-1-萘滿酮肟的合成

三口燒瓶?jī)?nèi)，加入500ml甲醇作為溶劑，加入88g原料5-甲氧基-1-萘滿酮、40g鹽酸羥胺，常溫?cái)嚢璧臈l件下分批滴加濃度為40%的氫氧化鈉溶液至體系PH值為弱堿性，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)3小時(shí)，點(diǎn)板檢測(cè)原料5-甲氧基-1-萘滿酮點(diǎn)消失時(shí)，停止反應(yīng)；攪拌條件下，往體系中加入2000ml的水，有大量白色固體析出；抽濾，所得濾餅再用水清洗至中性后，烘干備用，此步得5-甲氧基-1-萘滿酮肟93.7g，收率為98.1%。

2）5-甲氧基-1-萘滿酮肟的還原氨化

高壓釜內(nèi)，加入700ml無(wú)水甲醇為作溶劑，5-甲氧基-1-萘滿酮肟93.7g作為原料，15g催化劑SN-6000P，密封高壓釜、置換出釜的空氣，再通入氨氣9g，再通入并保持氫氣壓力至3.0MPa進(jìn)行反應(yīng)，等體系不再吸收氫氣時(shí)，停止反應(yīng)；過(guò)濾、濃縮得5-甲氧基-1-萘滿胺粗品；將粗品先與鹽酸反應(yīng)成鹽，并用乙酸乙酯洗去雜質(zhì)，再用氫氧化鈉游離純化后的5-甲氧基-1-萘滿胺鹽酸鹽，乙酸乙酯萃取、干燥、濃縮得5-甲氧基-1-萘滿胺純品83.1g，此步收率95.7%。

3）5-甲氧基-1-萘滿胺的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分

高壓釜中，加入17.7g5-甲氧基-1-萘滿胺純品，22g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于180ml甲苯中，再加入2.5g催化劑SN-6000P，1.5g熒光假單胞菌脂肪酶LipaseAK，密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置換完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至1.0MPa，并升溫至40℃進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)12個(gè)小時(shí)后，停止反應(yīng)，檢測(cè)5-甲氧基-1-萘滿胺完全消失，轉(zhuǎn)化為S-5-甲氧基-1-萘滿胺乙?；衔?。停止反應(yīng)后，過(guò)濾、濃縮得S-5-甲氧基-1-萘滿胺乙酰基化合物與(+)-D-薄荷醇、(+)-D-薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。

4）S-5-甲氧基-1-萘滿胺的制備

將步驟3）所得粗品用二甲苯重結(jié)晶得R-5-甲氧基-1-萘滿胺乙?；衔锛兤?；將重結(jié)晶純品溶解于鹽酸與甲醇的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行水解，TLC跟蹤檢測(cè)水解進(jìn)度，等S-5-甲氧基-1-萘滿胺乙?；衔锿耆獬蒘-5-甲氧基-1-萘滿胺后，降溫，蒸除甲醇，調(diào)節(jié)PH值至堿性，用二氯甲烷粹取3次，合并有機(jī)相，干燥、濃縮后得R-5-甲氧基-1-萘滿胺16.1g，收率為91.1%，且HPLC檢測(cè)其ee值為99.4%。

實(shí)施例2

1）7-氯-1萘滿酮肟的合成

三口燒瓶?jī)?nèi)，加入1000ml甲醇作為溶劑，加入176g原料7-氯-1萘滿酮、80g鹽酸羥胺，常溫?cái)嚢璧臈l件下分批滴加濃度為40%的氫氧化鈉溶液至體系PH值為弱堿性，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)3.5小時(shí)，點(diǎn)板檢測(cè)原料7-氯-1萘滿酮點(diǎn)消失時(shí)，停止反應(yīng)；攪拌條件下，往體系中加入4000ml的水，有大量白色固體析出；抽濾，所得濾餅再用水清洗至中性后，烘干備用，此步得7-氯-1萘滿酮肟189.1g，收率為99.0%。

2）7-氯-1萘滿酮肟的還原氨化

高壓釜內(nèi)，加入1000ml無(wú)水甲醇為作溶劑，7-氯-1萘滿酮肟189.1g作為原料，30g催化劑SN-6000P，密封高壓釜、置換出釜的空氣，再通入氨氣20g，再通入并保持氫氣壓力至3.5MPa進(jìn)行反應(yīng)，等體系不再吸收氫氣時(shí)，停止反應(yīng)；過(guò)濾、濃縮得5-甲氧基-1-萘滿胺粗品；將粗品先與鹽酸反應(yīng)成鹽，并用乙酸乙酯洗去雜質(zhì)，再用氫氧化鈉游離純化后的5-甲氧基-1-萘滿胺鹽酸鹽，乙酸乙酯萃取、干燥、濃縮得5-甲氧基-1-萘滿胺純品167.2g，此步收率95.4%。

3）5-甲氧基-1-萘滿胺的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分

高壓釜中，加入88g5-甲氧基-1-萘滿胺純品，110g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于800ml甲苯中，再加入15g催化劑SN-6000P，8g熒光假單胞菌脂肪酶LipaseAK，密封反應(yīng)釜，用抽真空泵抽除釜內(nèi)的空氣，再充入氮?dú)庵?.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置換完畢，高壓釜內(nèi)充入氫氣至1.5MPa，并升溫至40℃進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)14個(gè)小時(shí)后，停止反應(yīng)，檢測(cè)5-甲氧基-1-萘滿胺完全消失，轉(zhuǎn)化為S-5-甲氧基-1-萘滿胺乙?；衔?。停止反應(yīng)后，過(guò)濾、濃縮得S-5-甲氧基-1-萘滿胺乙?；衔锱c(+)-D-薄荷醇、(+)-D-薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。

4）S-5-甲氧基-1-萘滿胺的制備

將步驟3）所得粗品用二甲苯重結(jié)晶得R-5-甲氧基-1-萘滿胺乙?；衔锛兤?；將重結(jié)晶純品溶解于鹽酸與甲醇的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行水解，TLC跟蹤檢測(cè)水解進(jìn)度，等S-5-甲氧基-1-萘滿胺乙?；衔锿耆獬蒘-5-甲氧基-1-萘滿胺后，降溫，調(diào)節(jié)PH值至堿性，蒸除甲醇，用二氯甲烷粹取３次，合并有機(jī)相，干燥、濃縮后得S-5-甲氧基-1-萘滿胺82.1g，收率為93.3%，且HPLC檢測(cè)其ee值為99.4%。