本發(fā)明公開了磺酰胺類化合物制備的方法。即采用取代苯磺酰胺及取代甲苯為原料，引入微波作為輔助合成手段，使得碳?xì)浠罨蔀楦咝Т呋焖僦苽浠酋０奉惢衔锏姆椒ā?/p>

背景技術(shù)：

磺酰胺類藥物為人工合成的抗菌藥，用于臨床已近50 年，是一類用于預(yù)防和治療細(xì)菌感染性疾病的化學(xué)治療藥物，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌以及革蘭氏陰性菌有抑制作用，具有抗菌譜較廣、性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，成為大多數(shù)人們生活中用于抗菌的首選藥物。

目前文獻(xiàn)報(bào)道的磺酰胺類化合物的合成方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，但步驟繁多，工序復(fù)雜，或多或少由于原料獲取困難、部分試劑毒害大、反應(yīng)條件劇烈和環(huán)境污染嚴(yán)重等而使合成方案使用受到限制。因此，尋求簡(jiǎn)便、高效、綠色環(huán)保的磺酰胺類化合物合成方法是其在應(yīng)用過(guò)程中急需解決的問(wèn)題。

近20年來(lái)以銅為催化劑的反應(yīng)取得了顯著的成就，已經(jīng)應(yīng)用于稠環(huán)化合物及碳氮偶聯(lián)的合成中。將銅催化擴(kuò)大到碳?xì)浠罨前奉惪咕衔锏暮铣蓪⒊浞掷媒饘俅呋瘎┑姆磻?yīng)條件溫和的優(yōu)點(diǎn)。從1986年Gedye首次將微波技術(shù)應(yīng)用于有機(jī)合成后，微波技術(shù)在有機(jī)反應(yīng)中的應(yīng)用日益廣泛。與傳統(tǒng)加熱反應(yīng)相比，微波輻射下的有機(jī)合成具有速率快、產(chǎn)率高、原理利用率高等優(yōu)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)原子經(jīng)濟(jì)性合成。

本發(fā)明中公開了合成磺酰胺類化合物的方法，即采用取代苯磺酰胺及取代甲苯為原料，引入微波作為輔助合成手段，高效催化快速制備磺胺類抗菌化合物的方法。設(shè)計(jì)并合成了一系列磺胺類化合物，期望通過(guò)協(xié)同作用增強(qiáng)抗菌活性，使其在醫(yī)藥領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。與現(xiàn)有技術(shù)中所述方法相比，此體系反應(yīng)速度較常規(guī)加熱下明顯加快，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高，安全，成本低廉，環(huán)保。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種在微波輻射下催化合成磺酰胺類化合物的方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明所述微波體系中磺酰胺類化合物的合成工藝是以取代苯磺酰胺及取代甲苯為原料，在催化劑、氧化劑和堿的作用下微波輔助反應(yīng)而成，反應(yīng)式如下：

所述目的催化劑為CuCl、CuI、Cu₂O，優(yōu)選CuCl。

所述目的反應(yīng)氧化劑為FeCl₃、KMnO₄、KCrO₄、CuCl₂等，優(yōu)選FeCl₃。

根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)物（I）為取代苯磺酰胺，可在DMF相反應(yīng)體系中合成磺酰胺類衍生物。

(I)

上式（I）其中R₁為H或含C_1-4低級(jí)烷基、氨基、硝基、F、Cl、Br、I、乙?；?、羥基、甲氧基、腈基。R₁位于苯磺胺基的鄰、對(duì)位或間位，R₂位于甲基的鄰、對(duì)位或間位；底物（Ⅱ）為取代甲苯，R₂為H、甲基、氨基、硝基、F、Cl、Br、乙酰基、甲氧基、腈基。R₁位于苯磺胺基的鄰、對(duì)位或間位，R₂位于甲基的鄰、對(duì)位或間位。

（Ⅱ）

反應(yīng)體系在無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿存在下實(shí)施，優(yōu)選無(wú)機(jī)堿。無(wú)機(jī)堿可為碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰、氟化鉀、磷酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊酸鈉，有機(jī)堿可為三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺。優(yōu)選使用碳酸銫、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀。

基于1 mol取代苯磺酰胺（I）為標(biāo)準(zhǔn)，所述反應(yīng)物（Ⅱ）的用量為0.1mol至10mol，優(yōu)選為0.5mol至2mol，更優(yōu)選為1mol至1.5mol。

在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，基于1 mol取代苯磺酰胺（I）為標(biāo)準(zhǔn)，所述取代甲苯的用量為0.1至 500%mol，優(yōu)選120% mol。

在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，基于1 mol取代苯磺酰胺（I）為標(biāo)準(zhǔn)，催化劑的使用量為0.01 mol至0.2 mol，更優(yōu)選為0.1 mol。

在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，基于1 mol取代苯磺酰胺（I）為標(biāo)準(zhǔn)，氧化劑的使用量0.001 mol至1 mol，優(yōu)選0.01 mol和0.02 mol。

在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，基于1 mol取代苯磺酰胺（I）為標(biāo)準(zhǔn)，DMF的使用量為2ml至5ml，優(yōu)選為3ml。

在微波合成儀中反應(yīng)溫度為20－200 ℃,優(yōu)選60－150℃的條件下實(shí)施。

在微波合成儀中反應(yīng)時(shí)間為10－120 min，優(yōu)選10－60 min。

在微波合成儀中功率為10－200 W，優(yōu)選120－200 W。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)為：本發(fā)明是一種環(huán)境友好，操作簡(jiǎn)便，安全便宜，高效的制備磺酰胺類化合物的方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，此方法反應(yīng)速度較常規(guī)加熱下明顯加快，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高，安全，成本低廉，環(huán)保。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：N-苯甲基苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入苯磺酰胺1 mmol，順序加入氯化鐵2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.01mmol，甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率80％。

實(shí)施例2：N-苯甲基-4-甲基苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入4-甲基苯磺酰胺1 mmol，順序加入氯化鐵2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.01mmol，甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率78％。

實(shí)施例3：N-苯甲基-4-乙基苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入4-乙基苯磺酰胺1 mmol，順序加入氯化鐵2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.01mmol，甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率76％。

實(shí)施例4：N-苯甲基-4-正丙基苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入4-丙基苯磺酰胺1 mmol，順序加入氯化鐵2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.01mmol，甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率70％。

實(shí)施例5：N-苯甲基-4-正丁基苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入4-正丁基苯磺酰胺1 mmol，順序加入氯化鐵2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.01mmol，甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率70％。

實(shí)施例6：N-苯甲基-4-氟苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例1，加入4-氟苯磺酰胺1 mmol，得淡黃色固體，產(chǎn)率68％。

實(shí)施例7：N-苯甲基-4-溴苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例1，加入4-溴苯磺酰胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率68％。

實(shí)施例8：N-苯甲基-4-碘苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例1，加入4-碘苯磺酰胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率64％。

實(shí)施例9：N-苯甲基-3-氯苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例1，加入3-氯苯磺酰胺1 mmol，得淡黃色固體，產(chǎn)率48％。

實(shí)施例10：N-苯甲基-4-甲氧基苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例1，加入4-甲氧基苯磺酰胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率79％。

實(shí)施例11：N-苯甲基-4-硝基苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例1，加入4-硝基苯磺酰胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率51％。

實(shí)施例12：N-苯甲基-4-三氟甲基苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例1，加入4-三氟甲基苯磺酰胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率47％。

實(shí)施例13：N-苯甲基-4-氰基苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例1，加入4-氰基苯磺酰胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率50％。

實(shí)施例14：N-苯甲基-3，5-二甲基苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例1，加入3，5-二甲氧基苯磺酰胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率65％。

實(shí)施例15：N-苯甲基-3-氨基苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例1，加入3-氨基苯磺酰胺1mmol，得黃色固體，產(chǎn)率62％。

實(shí)施例16：N-苯甲基-3-氨基苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例1，加入2-氨基苯磺酰胺1mmol，得黃色固體，產(chǎn)率65％。

實(shí)施例17：N-苯甲基-4-氨基苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例1，加入4-氨基苯磺酰胺1mmol，得黃色固體，產(chǎn)率65％。

實(shí)施例18：N-苯甲基-4-乙?；交酋０罚褐苽浞椒ㄍ瑢?shí)施例1，加入4-乙酰基苯磺酰胺1mmol，得黃色固體，產(chǎn)率61％。

實(shí)施例19：N-苯甲基-4-羥基苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例1，加入4-羥基苯磺酰胺1mmol，得黃色固體，產(chǎn)率65％。

實(shí)施例20：N-（1，4-二甲基苯）-苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入苯磺酰胺1 mmol，順序加入氯化鐵2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.02mmol，對(duì)二甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率78％。

實(shí)施例21：N-（1，4-二甲基苯）-4-甲基苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入4-甲基苯磺酰胺1 mmol，順序加入氯化鐵2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.02 mmol，對(duì)二甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率70％。

實(shí)施例23：N-（1，4-二甲基苯）-4-氟苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例20，加入4-氟苯磺酰胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率68％。

實(shí)施例24：N-（1，4-二甲基苯）-4-溴苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例20，加入4-溴苯磺酰胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率71％。

實(shí)施例25：N-（1，4-二甲基苯）-3-氯苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例20，加入3-氯苯磺酰胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率66％。

實(shí)施例26：N-（1，4-二甲基苯）-4-甲氧基苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例20，加入4-甲氧基苯磺酰胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率75％。

實(shí)施例27：N-（1，3-二甲基苯）-苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入苯磺酰胺1 mmol，順序加入氯化鐵2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.02 mmol，間二甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率76％。

實(shí)施例28：N-（1，3-二甲基苯）-4-甲基苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例27，加入4-甲基苯磺酰胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率72％。

實(shí)施例29：N-（1，3-二甲基苯）-4-氟苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例27，加入4-氟苯磺酰胺1 mmol，得黃色液體，產(chǎn)率65％。

實(shí)施例30：N-（1，3-二甲基苯）-4-溴苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例27，加入4-溴苯磺胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率70％。

實(shí)施例31：N-（1，3-二甲基苯）-4-甲氧基苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例27，加入4-甲氧基苯磺酰胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率74％。

實(shí)施例32：N-（1，3-二甲基苯）-4-硝基苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例27，加入4-硝基苯磺酰胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率53％。

實(shí)施例33：N-（1，2-二甲基苯）-苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入苯磺酰胺1 mmol，順序加入氯化鐵2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0. 02 mmol，鄰二甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率63％。

實(shí)施例34：N-（4-氯苯甲基）-苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入苯磺酰胺1 mmol，順序加入氯化鐵2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.02 mmol，4-氯甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率61％。

實(shí)施例35：N-（4-溴苯甲基）-苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入苯磺酰胺1 mmol，順序加入氯化鐵2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.02 mmol，4-溴甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率76％。

實(shí)施例36：N-（4-氟苯甲基）-苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入苯磺酰胺1 mmol，順序加入氯化鐵2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.02 mmol，4-氟甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率40％。

實(shí)施例37：N-（2-氯苯甲基）-苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入苯磺酰胺1 mmol，順序加入氯化鐵2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.02 mmol，2-氯甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率61％。

實(shí)施例38：N-（1，3，5-三甲基苯）-苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入苯磺酰胺1 mmol，順序加入氯化鐵2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.02 mmol，1，3，5-三甲基苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率89％。

實(shí)施例39：N-（4-氨基苯甲基）-苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例20，加入對(duì)甲基苯胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率70％。

實(shí)施例40：N-（4-硝基苯甲基）-溴苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例20，加入4-硝基甲苯1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率70％。

實(shí)施例41：N-（4-氨基苯甲基）-苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例20，加入對(duì)甲基苯胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率70％。

實(shí)施例42：N-（4-羥基苯甲基）-苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例20，加入4-甲基苯酚1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率70％。

實(shí)施例43：N-（4-乙?；郊谆?苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例20，加入4-甲基苯乙酮1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率70％。

實(shí)施例44：N-（4-乙?；郊谆?苯磺酰胺：制備方法同實(shí)施例20，加入4-甲基苯乙酮1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率70％。

實(shí)施例45：N-苯甲基苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入苯磺酰胺1 mmol，順序加入KMnO₄ 2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.01mmol，甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率60％。

實(shí)施例46：N-苯甲基苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入苯磺酰胺1 mmol，順序加入KCrO₄ 2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.01mmol，甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在150 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)60 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率65％。

實(shí)施例47：N-苯甲基苯磺酰胺：在反應(yīng)容器中加入苯磺酰胺1 mmol，順序加入CuCl₂ 2 mmol，氯化亞銅0.1mmol，碳酸鉀0.01mmol，甲苯4 mL，二甲基甲酰胺（DMF）3ml。置于微波反應(yīng)儀中在200 W功率下加熱至120℃連續(xù)反應(yīng)30 min。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱層析純化，得到淡黃色固體，產(chǎn)率66％。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改，等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。