用于局部給藥的螺-羥吲哚化合物的藥物組合物及其作為治療劑的用圖
【專利說明】用于局部給藥的螺-羥吲哚化合物的藥物組合物及其作為治 療劑的用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于向哺乳動物、優(yōu)選向人類局部給藥的藥物組合物，其包含一種或 多種藥物可接受的賦形劑和治療有效量的螺-羥吲哚化合物，所述化合物為鈉通道阻滯劑， 優(yōu)選為神經(jīng)元電壓門控鈉通道拮抗劑。特別地，本發(fā)明涉及用于治療通過抑制鈉通道、優(yōu)選 神經(jīng)元電壓門控鈉通道而改善的疾病或疾病狀態(tài)的藥物組合物，所述疾病或疾病狀態(tài)例如 疼痛，優(yōu)選例如皰疹后神經(jīng)痛(PHN)、骨關(guān)節(jié)炎和持續(xù)性術(shù)后疼痛。然而，作為本發(fā)明的一部 分，與疼痛無關(guān)的其他神經(jīng)病學病癥可以同樣被治療，例如改善肌強直和多發(fā)性硬化的癥 狀。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 通過抑制（"阻滯"）鈉通道，尤其是神經(jīng)元電壓門控鈉通道改善的疾病或疾病狀態(tài) 包括急性和慢性疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛。持續(xù)性(慢性)神經(jīng)性疼痛發(fā)生在大 量臨床疾病狀態(tài)中，包括皰疹后神經(jīng)痛(PHN)、三叉神經(jīng)痛、痛性糖尿病神經(jīng)病變(PDN)、腰 痛、術(shù)后疼痛、化療相關(guān)的和HIV感染。慢性神經(jīng)性疼痛患病率的估計量在地理學范圍內(nèi)呈 現(xiàn)出極大地不同，從美國約11 %的人口至下述估計量，即20%的全歐洲成人都患有中度至 嚴重的慢性疼痛（參見，例如Hall，G.C.等人，"Primary Care Incidence and Treatment of Four Neuropathic Pain Conditions:A Descriptive Study,2002-2005(四種神經(jīng)性 疼痛疾病狀態(tài)的主要護理發(fā)生率和治療：流行病學研究，2002-2005)"BMC Fam.Pract. (2008);V〇1.9，N〇.26;和 Hardt，J.等人，"Prevalence of Chronic Pain in a Representative Sample in the United States(美國的代表性樣本中慢性疼痛的患病 率)"Pain Medicine(2008)，Vol.9，No.7，pp.803-812)。在美國，最常見的慢性神經(jīng)性疼痛 疾病狀態(tài)PHN和PDN被認為分別影響1百萬至3百萬人口（參見例如Dworkin，R.H.等人， "Advances in Neuropathic Pain Diagnosis ,Mechanism,and Treatment Recommendations(神經(jīng)性疼痛診斷、機理和治療建議的進展)"Arch .Neurol. (2003)， ν〇1·60，ρρ·1524-1534)〇
[0004] 許多藥理學作用劑可用于治療神經(jīng)性疼痛，包括三環(huán)抗抑郁劑、血清素去甲腎上 腺素再攝取抑制劑(例如加巴噴丁和普瑞巴林）、局部麻醉劑和阿片類藥劑(例如嗎啡）。然 而，這些治療在慢性情況下提供了次佳效力和/或具有不可接受的副作用，在僅約50%的患 者中報道了神經(jīng)性疼痛的充足改善（參見例如，Moulin,D.E.，"The Clinical Management of Neuropathic Pain(神經(jīng)性疼痛的臨床管理)"Pain Res.Manag.(2006)，Vol.ll(增刊 A)，pp.30A-36A)。頻繁地，具有三環(huán)抗抑郁劑、抗驚厥劑和局部麻醉劑的多藥物治療是改善 神經(jīng)性疼痛所必須的。
[0005] Lidodemr.?貼劑(5 %利多卡因）屬于局部（local)和局部(topical)麻醉藥物類 并且被認證用于治療PHN。然而，盡管利多卡因可以具有局部作用，但其被全身吸收并且當 局部給予時必須非常小心地使用，因為給予過大的表面積能夠?qū)е聡乐氐娜矶拘院退?亡。
[0006] Voltaren? (雙氯芬酸鈉凝膠)是局部制劑中的非留體類抗炎劑(NSAID)。其是用 于骨關(guān)節(jié)炎患者的市售治療選擇。盡管NSAID局部使用的胃腸副作用的風險比NSAID口服使 用更低，但這些嚴重的副作用保留了對局部雙氯芬酸的擔憂。此外，對于長期局部雙氯芬 酸，目前在某些患者中已經(jīng)報道了有意義的肝酶升高，迫使在這種患者人群中進行肝中毒 的常規(guī)監(jiān)測（參見FDA網(wǎng)站，MedWatch，2009 ; Volteren凝膠（雙氯芬酸鈉）1 %局部凝膠； Safety Labeling Changes Approved by FDA Center for Drug Evaluation and Research-September 2009(FDA藥物評價和研究中心認證的安全性標志變化，2009年9 月））。
[0007]已知神經(jīng)元電壓門控鈉通道(Nav's)調(diào)節(jié)疼痛信號的傳送。例如，主要在外周神經(jīng) 系統(tǒng)的感覺神經(jīng)元中表達并通過神經(jīng)損傷和炎癥二者上調(diào)的Navl. 7的功能失活突變導(dǎo)致 已知為先天性痛覺喪失的人類疾病狀態(tài)，其特征為不能感知疼痛（參見例如，Goldberg， Y.P.等人，Clin.Genet. (2007)，Vol.71,No.4，pp.311-119)。利多卡因和其他局部麻醉劑主 要通過抑制Nav's而發(fā)揮作用。
[0008] PCT公開的第W0 06/110917號專利申請涉及螺-羥吲哚化合物，其公開可作為鈉通 道阻滯劑。這些化合物特別抑制通過鈉通道的鈉離子流。因此，該化合物被認為是鈉通道阻 滯劑并因此可用于治療哺乳動物、優(yōu)選人類的疾病和疾病狀態(tài)，其是異常電壓依賴性鈉通 道生物活性的結(jié)果，或者可以通過調(diào)節(jié)鈉通道的生物活性而改善。
[0009] 因此，現(xiàn)在亟需用于治療疼痛的局部藥物組合物，其包含為鈉通道阻滯劑、優(yōu)選為 神經(jīng)元電壓門控鈉通道拮抗劑的化合物，所述局部藥物組合物具有化合物的最小全身暴露 并且對化合物向皮膚的長期應(yīng)用而言為美容和藥物上可接受的（即，無刺激性、無刺痛性和 無致敏性）。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含一種或多種藥物可接受的賦形劑和治療有效量的 螺-羥吲哚化合物，或其藥物可接受的鹽。特別地，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含一種或多 種藥物可接受的賦形劑和治療有效量的為鈉通道阻滯劑的螺-羥吲哚化合物。這樣的藥物 組合物可用于治療和/或預(yù)防通過鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)，并且向有需要的哺乳動 物、優(yōu)選人類局部給藥，同時具有最小的螺-羥吲哚化合物的全身暴露。
[0012] 因此，在一方面，本發(fā)明涉及用于向哺乳動物局部給藥的藥物組合物，其中所述藥 物組合物包含一種或多種藥物可接受的賦形劑和治療有效量的具有下式的螺-羥吲哚化合 物，其對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的外消旋體或非外消旋混合物，或其藥物可接受的鹽：
[0014]在另一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動物、優(yōu)選人類的疼痛的方法，其中所述方法 包括向有需要的哺乳動物給予治療有效量的上面所列的本發(fā)明藥物組合物。
[0015] 在另一方面，本發(fā)明提供了治療或改善疾病、疾病狀態(tài)或病癥的嚴重性的方法，其 中所述疾病、疾病狀態(tài)或病癥涉及選自Navi. l、Navl.2、NaV1.3、NaV1.4、Navl.5、NaV1.6、 Navi. 7、Navl. 8或Navi. 9的一種或多種神經(jīng)元電壓門控鈉通道的激活或過度活性，其中所述 方法包括向有需要的哺乳動物給予治療有效量的上面所列的本發(fā)明藥物組合物。
[0016] 在另一方面，本發(fā)明提供了治療一系列鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)、優(yōu)選神經(jīng) 元電壓門控鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自但不限 于，與HIV有關(guān)的疼痛、HIV治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病、三叉神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛(PHN)、家族性紅 斑肢痛癥、原發(fā)性紅斑肢痛癥、家族性直腸疼痛、急性疼痛(eudynia )、熱過敏、與多發(fā)性硬 化(MS)相關(guān)的疼痛、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、痛性糖尿病神經(jīng)病變、外周神經(jīng)病、關(guān)節(jié)炎、類 風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腱炎、滑囊炎、肌肉骨豁扭傷(musculoskeletal sprains)、腱鞘 炎、髕骨軟化癥、肌炎、肌強直(包括但不限于SCN4A-相關(guān)的肌強直）、副肌強直、橫紋肌溶 解、陣發(fā)性肌張力障礙、肌無力綜合征、惡性高熱、鈉通道毒素相關(guān)的疾病、癌性疼痛、下肢 不寧綜合征、纖維肌痛和神經(jīng)退行性疾病，以及包括多發(fā)性硬化在內(nèi)的其他神經(jīng)病學病癥， 其中所述方法包括向有需要的哺乳動物給予治療有效量的上面所列的本發(fā)明藥物組合物。
[0017] 在另一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動物、優(yōu)選人類的一系列鈉通道介導(dǎo)的疾病 或疾病狀態(tài)、尤其是神經(jīng)元電壓門控鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述疾病 或疾病狀態(tài)選自但不限于，由卒中或神經(jīng)創(chuàng)傷所引起的缺血性疾病狀態(tài)下的神經(jīng)保護、神 經(jīng)退行性疾病，以及包括多發(fā)性硬化在內(nèi)的其他神經(jīng)病學病癥，其中所述方法包括向有需 要的哺乳動物給予治療有效量的上面所列的本發(fā)明藥物組合物。
[0018] 在另一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動物、優(yōu)選人類的一系列鈉通道介導(dǎo)的疾病 或疾病狀態(tài)、優(yōu)選神經(jīng)元電壓門控鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述疾病或 疾病狀態(tài)選自但不限于，瘙癢(癢）、皮炎、接觸性皮炎、過敏性皮炎、濕疹、痤瘡和炎性皮膚 病癥，其中所述方法包括向有需要的哺乳動物給予治療有效量的上面所列的本發(fā)明藥物組 合物。
[0019] 在另一方面，本發(fā)明提供了通過抑制通過哺乳動物的電壓依賴性鈉通道、優(yōu)選神 經(jīng)元電壓門控鈉通道的離子流來治療哺乳動物、優(yōu)選人類的一系列鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾 病狀態(tài)、優(yōu)選神經(jīng)元電壓門控鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括向 有需要的哺乳動物給予治療有效量的上面所列的本發(fā)明藥物組合物。
[0020] 本發(fā)明的另一方面是用于制備本發(fā)明藥物組合物的方法。
[0021] 下面更詳細地描述本發(fā)明的這些方面的具體實施方案。
[0022] 附圖簡述
[0023] 下列附圖形成了本說明書的一部分并且被包括以進一步闡述本發(fā)明的某些方面。 參照這些附圖中的一個或多個以及本文給出的具體實施方案的詳述可以更好地理解本發(fā) 明。
[0024] 圖1是示出在實施例1的CFA誘導(dǎo)的慢性炎性疼痛研究中描述的每個劑量組的從基 線的平均變化百分數(shù)(CFB)的圖。數(shù)據(jù)表示為從基線值變化的平均值±50。
[0025]圖2是示出在實施例2的神經(jīng)性疼痛模型研究中描述的每個處理組的表達為從基 線的變化百分數(shù)(CFB)的平均爪收回閾值的圖。數(shù)據(jù)繪制為平均值±SEM。
[0026]圖3是示出在實施例4中的來自糖尿病神經(jīng)病變研究的處理爪的30分鐘給藥后的 從基線的von Frey變化(CFB)的圖。
[0027] 圖4是示出在實施例5的神經(jīng)性疼痛研究的CCI模型中描述的每個劑量組的從基線 的變化平均變化百分數(shù)(CFB)的圖。數(shù)據(jù)表示為從基線值的變化的平均值± SD。
[0028] 圖5是示出在實施例5的CCI模型研究中描述的每個處理組的化合物A的平均血漿 濃度的圖。
[0029] 發(fā)明詳述
[0030]
[0031] 除非說明書中另外聲明，下列術(shù)語和短語具有下列含義：
[0032] "螺-輕吲哚化合物"是指具有下式的化合物，或其藥物可接受的鹽：
[0034]該化合物描述在PCT公開的第W006/110917號專利申請中，其以引用的形式全部并 入本文。所述螺-羥吲哚化合物可以以單一對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的外消旋體或非外消旋 混合物的形式存在。螺-羥吲哚化合物的一個對映異構(gòu)體具有下式：
[0036]并且在本文稱為(S)-l'-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2,3_f][l， 3]苯并間二氧雜環(huán)戊烯-7,3'_吲哚]-2'（ΓΗ)-酮。該對映異構(gòu)體在本文還稱為"化合物A"。 本文"化合物A"標識的使用旨在包括游離堿或藥物可接受的鹽形式的對映異構(gòu)體。
[0037]本文的術(shù)語"約"當置于數(shù)值"X"之前時，是指從X_10%X到X+10%X之間，并且優(yōu)選 為從X-5 % X到X+5 % X之間。
[0038]表述" 是指與關(guān)注的組合物的總重量相比的重量百分數(shù)。
[0039]表述"％ w/v"是指在給定體積的溶劑中的溶質(zhì)的重量。例如，50 % w/v的PEG是在 100mL溶劑中50克的PEG。
[0040] "包合物"是指作為包絡(luò)物的固定氣體、液體或化合物的物質(zhì)，使得絡(luò)合物可以以 固體形式處理，并且所包含的成分(或"客體"分子）隨后通過溶劑作用或通過熔融而釋放。 術(shù)語"包合物"能夠與短語"包含分子"或短語"包絡(luò)物"交換使用。從環(huán)糊精制備預(yù)期用于本 發(fā)明的包合物。環(huán)糊精普遍被認為具有形成含多種分子的包合物（即，包絡(luò)物)的能力。參見 例如，Inclusion Compounds(包含化合物），由J.L.Atwood，J.E.D.Davies,和D.D.MacNicol 編輯，London, Orlando，Academic Press，1984; Goldberg，I ·，"The Significance of Molecular Type,Shape and Complementarity in Clathrate Inclusion(包合物中的分 子類型、形狀和補充重要性)"，Topics in Current Chemistry(1988)，Vol. 149，pp·2_44; Weber，E·等人，"Functional Group Assisted Clathrate Formation-Scissor-Like and Roof-Shaped Host Molecules(促進包合物形成的官能團-剪刀狀和屋頂形主體分子)"， Topics in Current Chemistry(1988)，Vol.l49，pp.45_135;以及 MacNicol，D.D.等人， "Clathrates and Molecular Inclusion Phenomena(包合物和分子包含現(xiàn)象)"，Chemical Society Reviews(1978)，Vol.7，No· 1，pp·65-87。轉(zhuǎn)化為環(huán)糊精包合物被認為增加了某些 化合物的穩(wěn)定性和溶解度，由此促進了它們作為藥物劑的用途。參見，例如Saenge r，W.， "Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry(研究和工業(yè)中的環(huán)糊 精包含化合物)"，Angew · Chem · Int · Ed · Engl · (1980)，Vol · 19，pp · 344-362;第4，886，788號 美國專利（Schering AG);第6,355,627號美國專利(Takasago);第6,288，119號美國專利 (Ono Pharmaceuticals);第6,14,969號美國專利（Ono Pharmaceuticals);第6,235,780號 美國專利（Ono Pharmaceuticals);第6,262,293號美國專利（Ono Pharmaceuticals);第6， 225,347 號美國專利（Ono Phar mac eut i cals);以及第4,935,446 號美國專利（Ono Pharmaceuticals)〇
[0041] "哺乳動物"包括人類和家畜以及非家畜二者，所述家畜例如實驗室動物和家庭寵 物(例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬和兔），所述非家畜例如野生動物等。
[0042] "藥物可接受的賦形劑"或"賦形劑"包括但不限于任何無活性材料，其與本發(fā)明的 螺-羥吲哚化合物組合以產(chǎn)生用于局部給藥的藥物劑型。術(shù)語"藥物可接受的賦形劑"意圖 包括但不限于已經(jīng)由管理機構(gòu)認證的任意溶劑、促滲劑、抗氧化劑、增稠劑（s