專利名稱：制備3,3-二取代的羥吲哚和硫代羥吲哚的方法
專利說明制備3，3-二取代的羥吲哚和硫代羥吲哚的方法 本發(fā)明涉及制備羥吲哚和硫代羥吲哚化合物的方法，尤其是5-吡咯-3，3-羥吲哚，該化合物用作各種藥用化合物的前體物。

背景技術(shù)：
對于許多有用化合物，包括藥學(xué)藥物的合成路線，典型地需要大量步驟。然而，在所需要產(chǎn)物的合成路線中存在許多步驟，易導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率降低，即使在純化之前。
本領(lǐng)域許多有用化合物具有羥吲哚骨架，尤其是3，3-二取代的羥吲哚骨架。具體感興趣的是5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈，其含有3，3-二取代的羥吲哚骨架。事實(shí)上，對于5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的現(xiàn)行途徑，包括至少6個(gè)步驟，得到6％的總產(chǎn)率。
本領(lǐng)域需要的是制備3，3-二取代的羥吲哚化合物和在其制備中所使用的中間體的替代方法。
發(fā)明概述 在一方面，提供了制備羥吲哚化合物的方法，特別是制備3，3-二取代的羥吲哚化合物的方法。
在另一個(gè)方面，提供了制備5-吡咯-3，3-羥吲哚化合物的方法。
在進(jìn)一步方面，提供了制備5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的方法。
在又一個(gè)方面，提供了制備硫代羥吲哚化合物的方法，特別是制備3，3-二取代的硫代羥吲哚化合物的方法。
在進(jìn)一步方面，提供了制備亞氨基苯并[b]噻吩化合物的方法。
在還另一個(gè)方面，提供了制備苯并[b]噻吩酮化合物的方法。
在進(jìn)一步方面，提供了制備下列結(jié)構(gòu)化合物的方法
在另一個(gè)方面，提供了選擇性制備下列結(jié)構(gòu)化合物的方法
在進(jìn)一步方面，提供了2-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(3-氯代吡啶-2-基)-2-甲基丙腈；2-(3-氯代喹喔啉-2-基)-2-甲基丙腈；2-(2-氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(2，3-二氟苯基)異丁酰胺；2-(2，6-二氟苯基)異丁酰胺；2-(2-氟苯基)異丁酰胺；2-(3-氯代吡啶-2-基)異丁酰胺；1-(2，6-二氟苯基)環(huán)丙烷羧酰胺；或其藥學(xué)可接受的鹽。
由本發(fā)明的下列詳細(xì)說明，本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點(diǎn)是非常明顯的。
發(fā)明詳述 提供了羥吲哚化合物的新的途徑，尤其是3，3-羥吲哚化合物。優(yōu)選，使用3步驟，也可以提供羥吲哚化合物的更短的途徑。方法包括將氟芳烴轉(zhuǎn)化為仲腈取代的芳烴，將腈取代基轉(zhuǎn)化為酰胺，并將酰胺環(huán)化為羥吲哚化合物。
合適地，在本方法中制備的羥吲哚具有下列結(jié)構(gòu)
其中，R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H，鹵素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8環(huán)烷基，取代的C3至C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，N2+，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COOR5，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成(i)3至15元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或(ii)3至15元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；R5選自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；R6和R7獨(dú)立地選自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14環(huán)烷基，取代的C3至C14環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或R6和R7稠合形成(iii)3至8元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或(iv)3至8元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；R8選自H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，C1至C6烷硫基，取代的C1至C6烷硫基，CF3，芳基，取代的芳基，雜芳基，和取代的雜芳基；或R8與R4稠合形成(v)5至8元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或(vi)5至8元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；其中(i)-(vi)的任一項(xiàng)被下列任選取代C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；R11不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；A、D、E和G獨(dú)立地選自C和N，其中如果A、D、E或G的任一項(xiàng)是N，則相應(yīng)的R1-R4任選不存在；或其藥學(xué)可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)例中，G是N。在另一個(gè)實(shí)例中，E和G是N。在另一個(gè)實(shí)例中，D和G是N。在又一個(gè)實(shí)例中，A和G是N。在進(jìn)一步實(shí)例中，R8是H。在又一個(gè)實(shí)例中，R8是環(huán)己烷。在進(jìn)一步實(shí)例中，R6和R7稠合形成金剛烷環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，制備下列結(jié)構(gòu)的羥吲哚，其中R1-R4和R6-R8如上所定義
在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備下面的羥吲哚
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，制備5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，制備下面的羥吲哚
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，制備下面的羥吲哚化合物，其由US專利申請出版物No.US 2005-0222148-A1的化合物所包括，本文引入作為參考。

在又一個(gè)實(shí)施方案中，制備下面的羥吲哚化合物，其由US專利申請出版物No.US 2006-0030717-A1所描述，本文引入作為參考。

使用下面的中間體制備這種羥吲哚化合物。

本文中使用的術(shù)語“烷基”指的是具有1至大約10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和脂肪烴基團(tuán)，優(yōu)選1至大約8個(gè)碳原子，且更優(yōu)選1至大約6個(gè)碳原子。本文中使用的術(shù)語“烯基”指的是具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵且含有大約2至大約10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基。優(yōu)選，術(shù)語烯基是指具有1或2個(gè)碳-碳雙鍵且具有2至大約6個(gè)碳原子的烷基。本文中使用的術(shù)語“炔基”指的是具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵且具有2到約8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基。優(yōu)選，術(shù)語炔基是指具有1個(gè)或2個(gè)碳-碳三鍵且具有2到約6個(gè)碳原子的烷基。
本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”指的是環(huán)狀結(jié)構(gòu)的、具有3至大約10個(gè)碳原子、優(yōu)選大約5至大約8個(gè)碳原子的先前描述的烷基。
術(shù)語“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”和“取代的環(huán)烷基”指的是分別具有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基，所述取代基包括但不限于鹵素，CN，OH，NO2，氨基，芳基，雜環(huán)，烷氧基，芳氧基，烷基羰基，烷基羧基和芳硫基，這些基團(tuán)可以是任選取代的。這些取代基可以與烷基、烯基或炔基的任一碳相連接，條件是，這種連接構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)部分。
本文中使用的術(shù)語“芳基”是指芳香族系統(tǒng)，其可以包括單環(huán)或稠合或連接在一起的多環(huán)，其中稠合或連接環(huán)的至少一部分形成共軛芳香族系統(tǒng)。優(yōu)選，芳香族系統(tǒng)含有6至14個(gè)碳原子。芳基可以包括但不局限于苯基，萘基，聯(lián)苯，蒽基，四氫萘基，菲基，茚，苯并萘基，芴基，和咔唑基。
術(shù)語“取代的芳基”是指被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代的芳基，優(yōu)選C6-C14芳基，所述取代基包括鹵素，CN，OH，NO2，氨基，烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳氧基，羥烷基，烷基羰基，烷基羧基，氨基烷基，和芳硫基，這些基團(tuán)可以是任選取代的。優(yōu)選，取代的芳基被1至大約4個(gè)取代基取代。
本文中使用的術(shù)語“雜芳基”是指穩(wěn)定的5-至14-元單環(huán)或多環(huán)的芳族雜環(huán)系統(tǒng)。雜芳基環(huán)具有碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子，雜原子包括氮、氧和硫原子。優(yōu)選，在環(huán)骨架上，雜芳基環(huán)具有1至約4個(gè)雜原子。當(dāng)雜芳基環(huán)在環(huán)的骨架上含有氮或硫原子時(shí)，氮或硫原子可以被氧化。
術(shù)語“雜環(huán)”是指任選飽和或部分飽和的雜環(huán)，具有3至15個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選3至8個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子。當(dāng)雜環(huán)在環(huán)的骨架上含有氮或硫原子時(shí)，氮或硫原子可以被氧化。術(shù)語“雜環(huán)”也是指多環(huán)，其中雜環(huán)與芳基環(huán)稠合。雜環(huán)可以通過雜原子或碳原子與芳基環(huán)連接，只要得到的雜環(huán)結(jié)構(gòu)是化學(xué)穩(wěn)定的。
各種雜環(huán)基或雜芳基基團(tuán)是本領(lǐng)域已知的，包括但不限于含氧環(huán)、含氮環(huán)、含硫環(huán)、含有混合雜原子的環(huán)、含有稠合雜原子的環(huán)及其組合。含氧的環(huán)包括但不局限于呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、吡喃酮基和二氧雜環(huán)己烯基環(huán)。含氮環(huán)包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧代哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮雜?；?、三嗪基、吡咯烷基和氮雜?；h(huán)。含硫環(huán)包括但不限于噻吩基和二硫雜環(huán)戊烯基環(huán)。含有混合雜原子的環(huán)包括，但不局限于，氧硫雜環(huán)戊烯基，唑基，噻唑基，二唑基，三唑基，二唑基，噻唑基，氧硫雜環(huán)戊烯基，嗪基，噻嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，硫代嗎啉基亞砜，氧雜?；?，硫雜?；投s?；h(huán)。含有稠合雜原子的環(huán)包括，但不局限于，苯并呋喃基，硫茚，吲哚基，benazazolyl，嘌呤啶基(purindinyl)，吡喃并吡咯基，異吲唑基，indoxazinyl，苯并唑基，苯鄰甲內(nèi)酰胺基，苯并吡喃基，喹啉基，異喹啉基，苯并二唑基(benzodiazonyl)，萘啶基，苯并噻吩基，吡啶并吡啶基，苯并嗪基，呫噸基，吖啶基，和嘌呤基環(huán)。
本文中使用的術(shù)語“取代的雜環(huán)基”或“取代的雜芳基”是指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜環(huán)基團(tuán)，取代基包括鹵素，CN，OH，NO2，氨基，烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳氧基，羥烷基，烷基羰基，烷基羧基，氨基烷基，和芳硫基，這些基團(tuán)可以是任選取代的。優(yōu)選，取代的雜環(huán)基被1至大約4個(gè)取代基取代。
本文中使用的術(shù)語“烷氧基”是指O(烷基)基團(tuán)，其中連結(jié)點(diǎn)是通過氧原子，烷基是任選取代的。
本文中使用的術(shù)語“芳氧基”是指O(芳基)基團(tuán)，其中連結(jié)點(diǎn)是通過氧原子，芳基是任選取代的。
本文中使用的術(shù)語“羥烷基”是指烷基OH基團(tuán)，其中連結(jié)點(diǎn)是通過烷基。
本文中使用的術(shù)語“芳硫基”是指S(芳基)基團(tuán)，其中連結(jié)點(diǎn)是通過硫原子，芳基可以是任選取代的。
本文中使用的術(shù)語“烷基羰基”是指C(O)(烷基)基團(tuán)，其中連結(jié)點(diǎn)是通過羰基部分的碳原子，并且烷基是任選取代的。
本文中使用的術(shù)語“烷基羧基”是指C(O)O(烷基)基團(tuán)，其中連結(jié)點(diǎn)是通過羧基部分的碳原子，并且烷基是任選取代的。
本文中使用的術(shù)語“氨基烷基”是指仲和叔胺兩者，其中連結(jié)點(diǎn)是通過氮原子，并且烷基是任選取代的。烷基可以相同或不同。
本文中使用的術(shù)語“硫代烷氧基”或“烷硫基”是指S(烷基)基團(tuán)，其中連結(jié)點(diǎn)是通過硫原子，并且烷基是任選取代的。
本文中使用的術(shù)語“鹵素”是指Cl、Br、F或I基團(tuán)。
本文所討論的羥吲哚也包括互變異構(gòu)形式和衍生自藥學(xué)或生理學(xué)可接受的酸、堿、堿金屬和堿土金屬的鹽。也包括的是羥吲哚衍生物，包括但不限于酯、氨基甲酸酯/鹽、硫酸酯/鹽、醚、肟、碳酸酯/鹽等等。
生理學(xué)可接受的酸包括那些衍生自無機(jī)和有機(jī)酸的酸。本領(lǐng)域的許多無機(jī)酸是已知的，包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，還有其它的酸。類似地，各種有機(jī)酸在本領(lǐng)域是已知的，并且包括但不限于乳酸，甲酸，乙酸，富馬酸，檸檬酸，丙酸，草酸，琥珀酸，乙二醇酸，葡萄糖醛酸，馬來酸，糠酸，谷氨酸，苯甲酸，氨茴酸，水楊酸，酒石酸，丙二酸，蘋果酸(mallic)，苯乙酸，扁桃酸，樸酸，甲磺酸，乙磺酸，泛酸(panthenoic)，苯磺酸，甲苯磺酸，硬脂酸，磺胺酸，海藻酸，和半乳糖醛酸，還有其它的酸。
生理學(xué)可接受的堿包括那些衍生自無機(jī)和有機(jī)堿的堿。許多無機(jī)堿是本領(lǐng)域已知的，包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀，鈉和鋅的硫酸鹽或磷酸鹽化合物，還有其它的堿。許多有機(jī)堿是本領(lǐng)域已知的，包括但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普魯卡因，還有其它的堿。
生理學(xué)可接受的堿金屬鹽和堿土金屬鹽可以包括，但不限于酯和氨基甲酸鹽形式存在的鈉、鉀、鈣和鎂鹽。
這些鹽可以是酯形式、氨基甲酸酯及其它常規(guī)的“前體藥物”形式，當(dāng)以這種形式給予時(shí)，其可以體內(nèi)轉(zhuǎn)變成活性部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，前體藥物是酯。參見，例如，B.Testa和J.Caldwell，“ProdrugsRevisitedThe“Ad Hoc”Approach as a Complement to Ligand Design”，Medicinal Research Reviews，16(3)233-241，ed.，John Wiley&Sons(1996)。
本文中討論的羥吲哚也包括“代謝物”，其是通過細(xì)胞或患者加工羥吲哚而形成的獨(dú)特產(chǎn)物。優(yōu)選，體內(nèi)形成代謝物。
由此提供了制備羥吲哚化合物，優(yōu)選3，3-二取代的-羥吲哚的方法。按如下步驟制備羥吲哚IV用仲腈取代氟芳烴I形成腈II，將腈II轉(zhuǎn)化為酰胺III，將酰胺III環(huán)化，形成羥吲哚IV。或者，可以首先將腈II轉(zhuǎn)變?yōu)樗酼，并由此至酰胺III。參見反應(yīng)路線1，其中上面定義了R1-R4、R6、R7和R8，在下面定義了X。
反應(yīng)路線1
該方法使用氟芳烴I作為起始原料。優(yōu)選，氟芳烴具有下面的結(jié)構(gòu)，并且在鄰位(X)含有鹵素。

其中，上面定義了R1-R4、A、D、E和G。更優(yōu)選，X是氟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，氟芳烴是下面的結(jié)構(gòu)，其中R1-R4和X如上面所定義
在另一個(gè)實(shí)施方案中，氟芳烴是下面的結(jié)構(gòu)
其中，X是F、Cl或溴；R2是Br、Cl、I或H。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，氟芳烴選自
隨后氟芳烴與仲腈進(jìn)行親核性芳香取代反應(yīng)。參見，例如在下列所描述取代反應(yīng)中使用的試劑US專利No.6,303,782；JACS 2000，122，712；Org.Synth.2002，79，209；和歐洲專利No.1,046,635，在此引入其內(nèi)容作為參考。典型地，仲腈是R6R7CHCN，其中R6和R7如上面所定義。該反應(yīng)典型地在堿的存在下進(jìn)行，堿包括甲硅烷基試劑，例如六甲基二硅氮烷鈉(NaHMDS)、六甲基二硅氮烷鉀(KHMDS)、六甲基二硅氮烷鋰(LiHMDS)；二異丙基氨基化鋰(LDA)；格氏試劑例如異丙基鹵化鎂，包括異丙基氯化鎂(iPrMgCl)、甲基溴化鎂(MeMgBr)、乙烯基溴化鎂(乙烯基MgBr)、鄰甲苯基溴化鎂和二丁基氯化鎂；氫化鈉(NaH)；1，1，3，3-四甲基胍(TMG)；甲基鋰(MeLi)；己基鋰(HexLi)；叔丁醇鉀(t-BuOK)；叔戊醇鉀(t-PentOK)，還有其它的堿。優(yōu)選，堿是甲硅烷基試劑，格氏試劑，或LDA。更優(yōu)選，堿是六甲基二硅氮烷鈉，六甲基二硅氮烷鉀，六甲基二硅氮烷鋰，二異丙基氨基化鋰，異丙基氯化鎂，甲基溴化鎂，鄰甲苯基溴化鎂，或二丁基氯化鎂。更優(yōu)選，堿是格氏試劑，包括異丙基氯化鎂，甲基溴化鎂，鄰甲苯基溴化鎂，或二丁基氯化鎂。
通過減少不希望有的副產(chǎn)品的產(chǎn)生，本文中描述的方法也容許氟芳烴I選擇性轉(zhuǎn)化為腈II。副產(chǎn)品包括由仲腈與除氟原子(在氟芳烴I的1-位)以外的取代基的反應(yīng)所形成的腈II的異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，仲腈與一個(gè)或多個(gè)氟芳烴I的X或R1-R4取代基反應(yīng)，形成副產(chǎn)物。通過這樣做，該方法由此提供了較高產(chǎn)率的所需要的腈II產(chǎn)物。
發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用格氏試劑作為將氟芳烴I轉(zhuǎn)化為腈II的堿時(shí)，形成更少的副產(chǎn)品。合適的格氏試劑包括上面描述的那些。進(jìn)一步的，使用較低溫度可以促進(jìn)氟芳烴I至腈II的轉(zhuǎn)化。本文中使用的用于轉(zhuǎn)化的術(shù)語“較低溫度”，包括大約-40至0℃的溫度。最優(yōu)選，溫度大約-25℃。本發(fā)明人因此發(fā)現(xiàn)，格氏試劑和較低溫度的組合，可以以良好的產(chǎn)率與最小的副產(chǎn)品數(shù)量得到腈II，尤其是當(dāng)X是氟原子時(shí)。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，由氟芳烴I制備腈，比通過相應(yīng)芐腈化合物的α-碳的烷基化來制備腈II更理想。Fleming，等人，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，1986，349，描述了后者，在此引入其內(nèi)容作為參考。具體地說，F(xiàn)leming描述的芐腈的烷基化很難控制，并且產(chǎn)生副產(chǎn)品的混合物，副產(chǎn)品包括單和二-烷基化的腈，以及未反應(yīng)的芐腈起始原料。進(jìn)一步的，從任一副產(chǎn)物和/或未反應(yīng)的芐腈中分離腈II，不但需要分離步驟，而且分離方法困難，由此導(dǎo)致較低的腈II的產(chǎn)率。然而，如本申請所述，使用氟芳烴I制備腈II，可以消除Fleming所描述的烷基化副產(chǎn)品的產(chǎn)生。
由此制備下面結(jié)構(gòu)的腈。

其中R1-R4、A、D、E、G、X、R6和R7如上面所定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，制備下面結(jié)構(gòu)的腈。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備下面結(jié)構(gòu)的腈。

在進(jìn)一步實(shí)施方案中，制備2-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(3-氯代吡啶-2-基)-2-甲基丙腈；2-(3-氯代喹喔啉-2-基)-2-甲基丙腈；2-(2-氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈；和2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈。
然后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，包括但不限于在下列中描述的轉(zhuǎn)化，腈化合物II的氰基轉(zhuǎn)變?yōu)橄旅娼Y(jié)構(gòu)的酰胺IIILarock，Comprehensive Organic Transformations，John Wiley&Sons，New York，NY，(1999)；US專利No.6,482,983；Fleming，1986，上面引用的；和Lebedev等人Tet.Lett.431397-1399(2002)，在此引入其內(nèi)容作為參考。

其中，R1-R4、R6、R7和X如上面所定義，R8選自H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，C1至C6烷硫基，取代的C1至C6烷硫基，CF3，芳基，取代的芳基，雜芳基，和取代的雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，使用堿性或酸性水解，腈II轉(zhuǎn)變?yōu)轷０稩II。在一個(gè)實(shí)施例中，使用如US專利No.6,482,983所述的Ritter或Ritter型反應(yīng)和上面引用的Lebedev，腈II轉(zhuǎn)變?yōu)轷０稩II。在另一個(gè)實(shí)施例中，通過腈II與醇、磺酸鹽、磷酸鹽、酯或硼酸酯反應(yīng)制備酰胺III。在另一個(gè)實(shí)施例中，在酸性或堿性條件下，通過腈II與(R8O)nZ反應(yīng)制備酰胺III，其中R8選自H、C1至C6烷基、取代的C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、取代的C1至C6烷氧基、C1至C6氨基烷基、取代的C1至C6氨基烷基、C1至C6烷硫基、取代的C1至C6烷硫基、CF3、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基，n是0至3，當(dāng)n是1時(shí)，Z是H，當(dāng)n是2時(shí)，Z是SO2，當(dāng)n是3時(shí)，P＝O，當(dāng)n是2時(shí)，C＝O，當(dāng)n是3時(shí)，為B，當(dāng)n是1時(shí)，為SO2烷基，當(dāng)n是2時(shí)，為(C＝O)2，當(dāng)n是1時(shí)，為乙?；?。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地選擇合適的酸性或堿性水解試劑，并且包括上面引用的Larock中描述的那些，將其引入作為參考。堿性水解為酰胺III可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員容易選擇的過氧化氫和堿進(jìn)行。酸性水解為酰胺II可以使用強(qiáng)酸進(jìn)行，例如硫酸，甲磺酸，或鹽酸。
在一個(gè)實(shí)施方案中，制備下面結(jié)構(gòu)的酰胺。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備下面結(jié)構(gòu)的酰胺。

在進(jìn)一步實(shí)施方案中，制備2-(2，3-二氟苯基)異丁酰胺；2-(2，6-二氟苯基)異丁酰胺；2-(2-氟苯基)異丁酰胺；2-(3-氯代吡啶-2-基)異丁酰胺；1-(2，6-二氟苯基)環(huán)丙烷羧酰胺。
或者如下制備酰胺III首先將腈II轉(zhuǎn)化為下面結(jié)構(gòu)的酸V，其中R1-R4、R6、R7、X、A、D、E和G如上面所定義，隨后將其轉(zhuǎn)變?yōu)樯厦嬷该鞯孽０稩II。

可以使用上面引用的Larock或US專利No.6,482,983中列出的轉(zhuǎn)化方法，進(jìn)行腈II至酸V至酰胺III的轉(zhuǎn)化，在此引入其內(nèi)容作為參考。在一個(gè)實(shí)施例中，將腈II水解為酸V，使酸V與胺反應(yīng)，制備酰胺III，優(yōu)選在高溫下，在對甲苯磺酸的存在下。在另一個(gè)實(shí)施例中，將腈II水解為酸V，酸V轉(zhuǎn)變?yōu)轷；萔I，使用上面引用的Larock；Fleming，1986或US專利No.6,482,983中列出的轉(zhuǎn)化方法，酸VI轉(zhuǎn)變?yōu)轷０稩II。
然后用能夠?qū)Ⅴ０饭倌軋F(tuán)的氫原子去質(zhì)子化的強(qiáng)堿處理酰胺III。酰胺的去質(zhì)子化導(dǎo)致酰胺陰離子的形成，其與鄰位鹵素基團(tuán)(X)反應(yīng)，環(huán)化為羥吲哚IV。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地選擇合適的強(qiáng)堿來環(huán)化酰胺，并且包括Fleming，Tetrahedron Lett.，1982，23，2053和J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1986，349中列出的那些試劑，將其在此引入作為參考，還有其它的。優(yōu)選，強(qiáng)堿是氫化鋰，二異丙基氨基化鋰，烷基鋰試劑，芳基鋰試劑，六甲基二硅氮烷鋰，六甲基二硅氮烷鈉，和六甲基二硅氮烷鉀，還有其它的。
還提供了制備下列結(jié)構(gòu)的5-吡咯-3，3-羥吲哚化合物的方法
其中，R1、R3和R4獨(dú)立地選自H，氯，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8環(huán)烷基，取代的C3至C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COOR5，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成(i)3至15元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或(ii)3至15元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；R5選自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；R6、R7、R8、A、D、E和G如上面所定義；R9是C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，或CORA；RA是H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，或取代的C1至C6氨基烷基；R10是H，OH，NH2，CN，鹵素，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，或CORA。參見，反應(yīng)路線2。
反應(yīng)路線2
該方法包括用仲腈取代氟芳烴，形成下列結(jié)構(gòu)的腈化合物II
其中，R2是離去基團(tuán)例如鹵素，OSO2CF3或N2+；將腈II轉(zhuǎn)化為下列結(jié)構(gòu)的酰胺III
將酰胺III環(huán)化為下面結(jié)構(gòu)的羥吲哚IV
將羥吲哚IV與下面結(jié)構(gòu)的吡咯或其鹽偶合
其中，R1-R4和R6-R10如上所定義，Y是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，吡咯是下面的結(jié)構(gòu)
在另一個(gè)實(shí)施例中，吡咯是氰基吡咯。在進(jìn)一步實(shí)施例中，吡咯是下面的結(jié)構(gòu)
如果R2是非溴的鹵素或三氟甲磺酸酯，羥吲哚IV首先在5位被溴化，形成溴羥吲哚化合物VII，由此其與上面指明的吡咯反應(yīng)，形成吡咯羥吲哚VIII。
本文中使用的術(shù)語“離去基團(tuán)”是指當(dāng)與其它試劑反應(yīng)時(shí)被取代的任何取代基?？梢允褂迷S多離去基團(tuán)，形成5-吡咯-3，3-羥吲哚化合物，并且包括但不限于含有硼的離去基團(tuán)，例如在US專利申請出版物No.US-2005-0272702-A1中描述的那些，在此引入其內(nèi)容作為參考。優(yōu)選，離去基團(tuán)如下
在一個(gè)實(shí)施方案中，制備的羥吲哚化合物是下面的結(jié)構(gòu)
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，提供了制備5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的方法，并且包括用仲腈取代氟芳烴，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
將腈轉(zhuǎn)化為下列結(jié)構(gòu)的酰胺
將酰胺環(huán)化為下面結(jié)構(gòu)的羥吲哚
將羥吲哚與1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的方法，包括用仲腈取代氟芳烴，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
將腈轉(zhuǎn)化為下列結(jié)構(gòu)的酰胺
將酰胺環(huán)化為下面結(jié)構(gòu)的羥吲哚
將羥吲哚與1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合。
1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物可以是硼酸(boronic acid)，烴基硼酸(borinic acid)，硼酸鹽，烴基硼酸鹽，硼酸酯，或烴基硼酸酯。優(yōu)選，1-甲基-5-氰基-2-吡咯是硼酸。更優(yōu)選，1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物是5-[1，3，6，2]二氧雜氮雜硼雜環(huán)辛烷(dioxazaborocan)-2-基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈，其制備方法描述在US專利申請出版物No.US-2005-0272702-A1中，在此引入其內(nèi)容作為參考。
還可以用仲腈取代氟芳烴來制備5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
將腈轉(zhuǎn)化為下列結(jié)構(gòu)的酰胺
將酰胺環(huán)化為下面結(jié)構(gòu)的羥吲哚
將羥吲哚溴化，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
將溴化的羥吲哚與上述1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，按照反應(yīng)路線3所提供步驟的順序來制備5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈。
反應(yīng)路線3
在另一個(gè)實(shí)施方案中，還提供了制備下列結(jié)構(gòu)化合物的方法
其中所述方法包括 用仲腈取代氟芳烴，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
將腈轉(zhuǎn)化為下列結(jié)構(gòu)的酰胺
將酰胺環(huán)化為下面結(jié)構(gòu)的羥吲哚
將羥吲哚溴化，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
將溴化的羥吲哚與1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合，形成上面描述的產(chǎn)物。參見，反應(yīng)路線4。
反應(yīng)路線4
在另一個(gè)實(shí)施方案中，還提供了制備下列結(jié)構(gòu)化合物的方法
其中該方法包括將芐腈烷基化，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
將腈轉(zhuǎn)化為下列結(jié)構(gòu)的酰胺
將酰胺環(huán)化為下面結(jié)構(gòu)的羥吲哚
將羥吲哚溴化，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
將溴化的羥吲哚與1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合，形成上面描述的產(chǎn)物。參見，反應(yīng)路線5。
反應(yīng)路線5
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，提供了制備硫代羥吲哚化合物的方法。可以使用本領(lǐng)域已知的硫化(thionating)試劑，由如上所述制備的羥吲哚直接制備這些硫代羥吲哚化合物。合適的硫化試劑包括但不限于2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson′s試劑)或五硫化二磷。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備硫代羥吲哚化合物的方法，包括制備如上所述腈II；將腈II轉(zhuǎn)化為酰胺III；將酰胺III轉(zhuǎn)化為硫代酰胺IX；將硫代酰胺IX環(huán)化為硫代羥吲哚X。參見，反應(yīng)路線6。
反應(yīng)路線6
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，提供了制備亞氨基苯并[b]噻吩化合物的方法，包括制備如上所述的腈II；將腈II轉(zhuǎn)化為酰胺III；將酰胺III轉(zhuǎn)化為硫代酰胺IX；將硫代酰胺IX環(huán)化為亞氨基苯并[b]噻吩XI。參見，反應(yīng)路線6。
可以使用若干試劑，將硫代酰胺環(huán)化為亞氨基苯并[b]噻吩，并且包括但不限于堿例如上面描述的那些堿，或其較弱的堿，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地選擇。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備苯并[b]噻吩酮化合物的方法，包括制備如上所述的腈II；將腈II轉(zhuǎn)化為酰胺III；將酰胺III轉(zhuǎn)化為硫代酰胺IX；將硫代酰胺IX環(huán)化為亞氨基苯并[b]噻吩XI；將亞氨基苯并[b]噻吩XI轉(zhuǎn)化為苯并[b]噻吩酮XII。參見，反應(yīng)路線6。
還提供的是制備硫代羥吲哚化合物的方法，包括將氟芳烴I轉(zhuǎn)化為腈II；將腈II轉(zhuǎn)化為硫代酰胺IX；將硫代酰胺IX環(huán)化為硫代羥吲哚X。參見，反應(yīng)路線7。
反應(yīng)路線7
進(jìn)一步提供的是制備亞氨基苯并[b]噻吩化合物的方法，包括將氟芳烴I轉(zhuǎn)化為腈II；將腈II轉(zhuǎn)化為硫代酰胺IX；將硫代酰胺IX環(huán)化為亞氨基苯并[b]噻吩XI。參見，反應(yīng)路線7。
還提供了制備苯并[b]噻吩酮化合物的方法，包括將氟芳烴I轉(zhuǎn)化為腈II；將腈II轉(zhuǎn)化為硫代酰胺IX；將硫代酰胺IX環(huán)化為亞氨基苯并[b]噻吩XI；將亞氨基苯并[b]噻吩XI轉(zhuǎn)化為苯并[b]噻吩酮XII。參見，反應(yīng)路線7。
使用本領(lǐng)域所描述和US專利申請出版物No.US-2005-0227971-A1所述技術(shù)，可以將腈II轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼０?，在此引入其?nèi)容作為參考。典型地，使用堿和含硫的試劑，可以將腈轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼０?參見，R.Shabana，H.J.Meyer，S.-O.Lawesson Phosphorus and Sulfur 1985，25，297)。含硫的試劑包括但不限于二硫代磷酸二烷基酯，二硫代磷酸二芳基酯，硫化氫(H2S)，2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson′s試劑)，或五硫化二磷。優(yōu)選，含硫的試劑是二硫代磷酸二烷基酯或二硫代磷酸二芳基酯，且更優(yōu)選二硫代磷酸二乙基酯。堿典型地是胺。優(yōu)選，胺是烷基化的胺，包括N，N-二異丙基乙胺(Hünig’s堿)，三乙胺或吡啶，還有其它的胺。
然后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些試劑，亞氨基苯并[b]噻吩VI可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的苯并[b]噻吩酮XII。具體地說，苯并[b]噻吩的亞胺部分可以質(zhì)子化，并由此水解為羰基。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)R8是H時(shí)，可以用強(qiáng)酸例如鹽酸、氫硫酸和三氟甲磺酸(還有其它的酸)將亞胺部分質(zhì)子化，并由此水解為羰基，提供苯并[b]噻吩酮XII。
下面所提供的實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明，且不限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，盡管下面的實(shí)施例列出了具體的試劑和條件，但還可以進(jìn)行包括于本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)的改進(jìn)。
實(shí)施例 實(shí)施例1.在各種堿的存在下，1，2，3-三氟苯和2-甲基丙腈的反應(yīng)中的產(chǎn)物分布。
將各Mettler Toledo MiniBlockTM反應(yīng)試管獨(dú)立地裝入1，2，3-三氟苯(1.32克，0.01摩爾)。制備2-甲基丙腈(14克)的甲苯(160毫升)溶液，并將8.5毫升(含有0.01摩爾2-甲基丙腈)分配到各個(gè)試管中。然后在室溫下，逐滴加入等摩爾數(shù)量的表1中的堿。用3小時(shí)將混合物加熱到65℃，冷卻到室溫，并用5％鹽酸(各自6毫升)猝滅。分離有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑。以乙腈溶液形式，通過GC/MS分析殘余物。
表1 歸一化的(面積％)產(chǎn)物分布 a反應(yīng)混合物含有許多副產(chǎn)物。
b相應(yīng)的叔戊氧基醚75和16％，極少數(shù)量的所需要的腈。
c相應(yīng)的叔丁氧基醚66和22％，極少數(shù)量的所需要的腈。
d除了許多副產(chǎn)物之外，33.5％異構(gòu)體A，5.2％異構(gòu)體B。
e除了許多副產(chǎn)物之外，5.5％異構(gòu)體A，0.7％異構(gòu)體B。
這些數(shù)據(jù)說明，可以將異構(gòu)體A分離為主要產(chǎn)物，尤其是當(dāng)使用格氏堿時(shí)。
實(shí)施例2.在異丙基氯化鎂的存在下，在各種溶劑中，1，2，3-三氟苯和2-甲基丙腈的反應(yīng)中的產(chǎn)物分布。
如實(shí)施例1所述進(jìn)行該實(shí)施例，由此，通過將1，2，3-三氟苯(1.32克，0.01摩爾)和2-甲基丙腈(0.9毫升，0.69克，0.01摩爾)在表2所指明溶劑(各自8毫升)中溶解來制備七個(gè)樣品。將異丙基氯化鎂(2M，在THF中，各自5毫升)獨(dú)立地逐滴加入到這些混合物中。然后用3小時(shí)將混合物加熱到35℃，冷卻到室溫，并用5％HCl(6毫升)猝滅。將含有三乙胺的反應(yīng)混合物另外用濃鹽酸處理。分離有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑。以乙腈溶液形式，通過GC/MS分析殘余物。
表2 歸一化的(面積％)產(chǎn)物分布 a反應(yīng)混合物含有許多副產(chǎn)物。
這些數(shù)據(jù)說明，在分離主要產(chǎn)物異構(gòu)體A化合物的過程中，醚溶劑是最有效的。
實(shí)施例3.在異丙基氯化鎂的存在下，在各種溫度下，1，2，3-三氟苯和2-甲基丙腈的反應(yīng)中的產(chǎn)物分布。
將三個(gè)燒瓶配備熱電偶、帶有氮?dú)馊肟诘睦淠骱痛判詳嚢璋?。?，2，3-三氟苯(1.32克，0.01摩爾)和2-甲基丙腈(0.9毫升，0.69克，0.01摩爾)加入到每個(gè)燒瓶中，并由此溶于THF(8毫升)中。將第一個(gè)燒瓶中的內(nèi)含物冷卻到-25℃；第二個(gè)燒瓶中的內(nèi)含物冷卻到0℃；第三個(gè)燒瓶中的內(nèi)含物加熱到60℃。將異丙基氯化鎂(2M，在THF中，各自5毫升)逐滴加入到保持相應(yīng)反應(yīng)溫度的每個(gè)溶液中。2小時(shí)后，用5％HCl(各自6毫升)猝滅反應(yīng)。分離有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑。以乙腈溶液形式，通過GC/MS分析殘余物。參見，表3。
表3 歸一化的(面積％)產(chǎn)物分布 這些數(shù)據(jù)說明，溫度對于異構(gòu)體分布具有最小的影響。然而，使用較低溫度，可以提供較高數(shù)量的異構(gòu)體A。
實(shí)施例4.在各種堿的存在下，在THF中，鹵代芳烴和2-甲基丙腈的反應(yīng)。
將各Mettler Toledo MiniBlockTM反應(yīng)試管獨(dú)立地裝入鹵代芳烴(0.01摩爾)(下面確定的)和2-甲基丙腈的THF(8.5毫升，0.01摩爾)溶液(由腈(14克)和THF(160毫升)制備)。在室溫下，將等摩爾數(shù)量的堿(0.01摩爾)獨(dú)立地逐滴加入到各個(gè)試管中。用1小時(shí)將反應(yīng)混合物加熱到65℃，冷卻到室溫，并用5％HCl(6毫升)猝滅。分離有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑。使用氣相色譜(GC)/質(zhì)譜(MS)和質(zhì)子核磁共振(1H-NMR)來檢驗(yàn)粗品混合物。
A.
主要 鹵代芳烴1-溴-3，4-二氟代苯； 堿異丙基氯化鎂(2M，在THF中)； 0.642克下列產(chǎn)物 (i)2-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈 主要產(chǎn)物，73.1％，利用GC/MS； 1H-NMR(CDCl3)δ7.59(H6，dd，6.8，2.4Hz)，7.44(H4，ddd，8.6，4.4，2.4)，7.01(H3，dd，11.2，8.8)，1.785(s，6H，CH3)， (ii)2-(4-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈 次要產(chǎn)物，9.1％，利用GC/MS； (iii)1-(3，4-二氟苯基)-2-甲基丙-1-酮 次要產(chǎn)物，15％，利用GC/MS。
B.
鹵代芳烴2，3-二氯吡啶； 堿異丙基氯化鎂(2M，在THF中)； 1.237克下列產(chǎn)物 (i)2-(3-氯代吡啶-2-基)-2-甲基丙腈 50％產(chǎn)率，通過1H-NMR證明； 基于GC/MS和1H-NMR數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)(CDCl3)δ8.48(H6，dd，4.4，1.6Hz)，7.76(H4，dd，8.0，1.6)，7.29(H5，dd，8.0，4.8)，1.87(s，6H，CH3)；13C-NMR數(shù)據(jù)(CDCl3)δ154.20ppm C2，147.05 C6，139.45 C4，131.03 C3，124.37 C5，123.10 CN，38.59 C，26.59 CH3；和 (ii)殘余鹵代芳烴50％。
C.
主要 鹵代芳烴2，3-二氯喹喔啉； 堿六甲基二硅氮烷鉀(0.5M，在甲苯中)； 0.988克下列產(chǎn)物 (i)2-(3-氯代喹喔啉-2-基)-2-甲基丙腈95.9％產(chǎn)率，利用GC/MS證明； 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.19-8.15(m，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.01-7.96(m，2H)，1.94(s，6H)； (ii)殘余的鹵代芳烴2.82％；和 (iii)2-[3-(氰基二甲基甲基)-喹喔啉-2-基]-2-甲基丙腈1.32％產(chǎn)率。
D.
鹵代芳烴2，3-二氯喹喔啉； 堿異丙基氯化鎂(2M，在THF中)； 產(chǎn)物2-(3-氯代喹喔啉-2-基)-2-甲基丙腈(38.1％，利用GC/MS)和殘余的鹵代芳烴(61.1％)。
E.
鹵代芳烴1-氯-2-氟苯； 堿鄰甲苯基氯化鎂(1M，在THF中)； 產(chǎn)物2-(2-氯苯基)-2-甲基丙腈(29.6％，利用GC/MS)；殘余的鹵代芳烴(47.9％)；和2’-甲基異丁酰苯(12.7％) F.
鹵代芳烴1-溴-2-氟苯； 堿六甲基二硅氮烷鈉(1M，在THF中)； 產(chǎn)物2-(2-溴苯基)-2-甲基丙腈(5.2％，利用GC/MS)和殘余的鹵代芳烴(76.8％) G.
底物1，2-二氟代苯； 堿二丁基氯化鎂(1M，在庚烷中)； 產(chǎn)物2-(2-氟苯基)-2-甲基丙腈(2.8％，利用GC/MS)；2-甲基庚烷-3-酮(29.0％)；和其亞胺類似物(57.8％) 實(shí)施例5.在異丙基氯化鎂的存在下，在THF中，1，2-二氟代苯與各種仲腈的反應(yīng)。
將各Metller Toledo MiniBlockTM反應(yīng)容器獨(dú)立地裝入1，2-二氟代苯(0.01摩爾)、下面確定的腈(0.01摩爾)和THF(8毫升)。在室溫下，將異丙基氯化鎂(2M，在THF中，各自5毫升)逐滴加入到各個(gè)容器中。用4小時(shí)將反應(yīng)混合物加熱到65℃，冷卻到室溫，并用5％HCl(6毫升)猝滅。分離有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑。使用GC/MS和1H-NMR來檢驗(yàn)粗品混合物。
A.
腈2-甲基丙腈； 0.637克2-(2-氟苯基)-2-甲基丙腈(97.9％，利用GC/MS)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.52-7.42(m，2H)，7.34-7.25(m，2H)，1.74(s，6H)。
B.
腈2-降冰片烷甲腈； 1.570克下列產(chǎn)物 (i)外-2-(2-氟苯基)二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲腈(95.1％，利用GC/MS)； (ii)內(nèi)-2-(2-氟苯基)二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲腈(0.73％)；和 (iii)1-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-2-甲基-丙酮(1.65％)。
基于1H-NMR和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)確認(rèn)結(jié)構(gòu)(I.Fleming，等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1986，349；S.Caron，等人，J.Am.Chem.Soc.2000，122，712)。
C.
腈環(huán)己烷甲腈； 產(chǎn)物1-(2-氟苯基)環(huán)己烷甲腈(43.3％，利用GC/MS)和1-環(huán)己基-2-甲基丙酮(33.2％) 實(shí)施例6.2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈和2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈的制備。

將1M六甲基二硅氮烷鈉的四氫呋喃(40毫升)溶液以幾部分加入到1，2，3-三氟苯(5.03克)和2-甲基丙腈(2.81克)的甲苯(30毫升)攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物加熱到68℃，保持3小時(shí)，另外在室溫下攪拌過夜，加入5％HCl進(jìn)行猝滅。分離有機(jī)相，用水和鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到油(5.99克)，其含有76∶24比例的異構(gòu)體2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈(65.4％，利用GC/MS，RT 6.20分鐘)；2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈(20.3％，RT 6.78分鐘)；和2-[3-(氰基二甲基甲基)-2-氟苯基]-2-甲基丙腈(14.1％，RT 10.4分鐘)。1H-NMR(DMSO-d6)主要的CH3單峰出現(xiàn)在1.76ppm處，次要的單峰出現(xiàn)在1.83ppm處。
實(shí)施例7.2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈和2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈的粗品混合物的水解。

將粗品2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈和2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈(4.12克)的樣品溶于甲醇(10毫升)和水(3毫升)中。在室溫，將四丁基硫酸氫銨(25毫克)和過碳酸鈉(1.20克)加入到甲醇溶液中，而后在5小時(shí)之內(nèi)逐滴加入50％過氧化氫(3毫升)。繼續(xù)攪拌40小時(shí)，而后用乙酸乙酯和水提取反應(yīng)混合物。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)，提供油，與己烷一起蒸發(fā)時(shí)，其固化，得到蠟狀的固體(4.80克)。
GC/MS顯示兩個(gè)m/z199異構(gòu)體18.5和63.6％(23∶77比例；RT分別是9.05和9.27分鐘)。1H-NMR(DMSO-d6)顯示，在1.60ppm處主要的單峰(CH3)，在5.98和5.45ppm處兩個(gè)主要的CONH2信號。這些共振態(tài)歸因于2-(2，3-二氟苯基)異丁酰胺。在6.43和5.73ppm處的弱CONH2信號歸因于2-(2，6-二氟苯基)異丁酰胺。
實(shí)施例8.2-(2，3-二氟苯基)異丁酰胺和2-(2，6-二氟苯基)異丁酰胺的粗品混合物的硫化。

將2-(2，3-二氟苯基)異丁酰胺和2-(2，6-二氟苯基)異丁酰胺的粗品樣品(1.86克)與Lawesson′s試劑(2.0克)一起在1，2-二甲氧基乙烷(30毫升)中加熱到84℃，保持16小時(shí)。將澄清、淡橙色溶液冷卻到室溫，并傾倒入水中。將沉淀的橙色油攪拌過夜，形成粘稠的淺黃色油。用氯仿(3x)提取淺黃色油，將有機(jī)提取物用水(2x)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾，而后蒸發(fā)，得到淡褐色固體(2.37克)。GC/MS顯示m/z215產(chǎn)物(RT11.31分鐘)以及三個(gè)其它副產(chǎn)品。
實(shí)施例9.2-(2，3-二氟苯基)異丁酰胺和2-(2，6-二氟苯基)異丁酰胺的混合物環(huán)化為，相應(yīng)地，7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮和4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮的混合物。

將2-(2，3-二氟苯基)異丁酰胺和2-(2，6-二氟苯基)異丁酰胺(0.548克)的粗品樣品溶于二甲基甲酰胺(DMF-3毫升)中，用少部分懸浮在DMF(1毫升)中的氫化鋰處理，并用7小時(shí)逐漸地加熱到120℃。剛一冷卻就用5％HCl和乙酸乙酯猝滅混合物。用乙酸乙酯提取猝滅的混合物兩次，并將合并的有機(jī)相用鹽水(3x)反萃取。用無水硫酸鎂干燥之后，過濾并蒸發(fā)，獲得油(0.373克)，其靜置時(shí)固化。
通過GC/MS分析顯示兩個(gè)m/z179異構(gòu)體，比例81∶19(分別是8.23和8.98分鐘)。1H-NMR(DMSO-d6)1.34和1.27ppm(s，CH3；分別是次要的和主要的)。根據(jù)與單獨(dú)途徑制備的真實(shí)樣品的GC/MS、LC和1H-NMR數(shù)據(jù)對比，主要的異構(gòu)體確定為7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮。
實(shí)施例10.2-(2-氟苯基)-2-甲基丙腈的堿水解。

將2-(2-氟苯基)-2-甲基丙腈(0.211克)與5N氫氧化鈉(2毫升)、55％四丁基硫酸氫銨(0.1毫升)和30％過氧化氫(3毫升)的水溶液進(jìn)行磁性攪拌22小時(shí)。將反應(yīng)混合物用甲苯稀釋，并提取。將水相用5％鹽酸中和，并用乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)提取物用水、然后鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)，得到2-(2-氟苯基)異丁酰胺淡綠色油，其靜置時(shí)固化(0.173克)。GC/MSm/z 181(RT9.80min.)。1H-NMR(DMSO-d6)7.39-7.27(m，2H)，7.19-7.07(m，2H)，6.83和6.78(2s，CONH2)，1.43(s，6H)。
實(shí)施例11.2-(3-氯代吡啶-2-基)-2-甲基丙腈的酸性水解與伴隨的純化。

將2-(3-氯代吡啶-2-基)-2-甲基丙腈和2，3-二氯吡啶的粗品混合物(0.171克)溶于濃鹽酸(4毫升)中，并將該溶液加熱到90-95℃，保持5.5小時(shí)。剛冷卻就將其用水稀釋，并用二氯甲烷提取兩次。將水相用氫氧化鈉堿化(伴隨冷卻)至pH值8，并用二氯甲烷提取兩次。將有機(jī)提取物用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)，得到2-(3-氯代吡啶-2-基)異丁酰胺(64毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48(dd，4.6，1.5Hz)，7.83(dd，7.95，1.5)，7.325(dd，7.95，4.6)，6.97和6.93(2s，CONH2)，1.50(s，6H)。
反應(yīng)說明，酸性水解是優(yōu)選的水解方法，這是由于質(zhì)子化作用使吡啶混合物在水介質(zhì)中溶解。
進(jìn)一步的，由于1H-NMR波譜顯示了最少的副產(chǎn)品，假定2，3-二氯吡啶副產(chǎn)物(其是在實(shí)施例4中產(chǎn)生的)水解為2-羥基-3-氯吡啶，當(dāng)用NaOH處理時(shí)，其形成水溶鹽(酚鹽)。因此，只有所需要的酰胺產(chǎn)物被提取到有機(jī)相中。
實(shí)施例12.外-2-(2-氟苯基)二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲腈的水解。

將上面指明的粗品腈(1.51克)與濃硫酸(2毫升)和水(0.5毫升)一起加熱至75℃，保持17小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯提取兩次。將有機(jī)提取物用鹽水洗滌兩次，蒸發(fā)溶劑，得到淡褐色固體(1.91克)，2-(2-氟苯基)二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)顯示了在6.81和6.42ppm處的酰胺質(zhì)子。GC/MSm/z233(純度4.9％，RT12.54min.)。
實(shí)施例13.1-(2，6-二氟苯基)環(huán)丙烷羧酰胺的制備。

如US專利No.4,859,232所述，在50％氫氧化鈉中，在催化數(shù)量的四丁基溴化銨的存在下，通過用1，2-二溴乙烷將2，6-二氟苯基乙腈烷基化來制備1-(2，6-二氟苯基)環(huán)丙烷甲腈(定量產(chǎn)率；GC/MSm/z179，RT8.24min.；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.48(m，1H)，7.24-7.16(m，2H)，1.84-1.79(m，2H)，1.46-1.41(m，2H))。
還可以通過1，2，3-三氟苯(2.64克)、環(huán)丙烷甲腈(1.65克)和0.5M六甲基二硅氮烷鉀甲苯溶液(40毫升)反應(yīng)來制備1-(2，6-二氟苯基)環(huán)丙烷甲腈。所分離的固體(2.99克)含有1-(2，6-二氟苯基)環(huán)丙烷甲腈(39.6％，利用GC/MS；RT8.22分鐘；用以上制備的樣品確認(rèn))、1-(2，3-二氟苯基)環(huán)丙烷甲腈(12.4％；RT8.65分鐘；m/z 179，100％)、兩個(gè)m/z226的二-取代產(chǎn)物(分別是37.0和4.4％；RT12.6和14.0分鐘，m/z184(100％)和226(100％))、和一個(gè)m/z273的三取代的產(chǎn)物(6.6％；RT16.4分鐘，m/z190(100％))的混合物。
在室溫下，在甲苯(5毫升)中，將1-(2，6-二氟苯基)環(huán)丙烷甲腈(5.42克)用5N氫氧化鈉(20毫升)、55％四丁基硫酸氫銨(0.5毫升)和30％過氧化氫(5毫升)水溶液水解39小時(shí)。將制備的半固體反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并分離各相。將水相用5％鹽酸中和，并用乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)提取物用5％鹽酸、然后鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)，得到1-(2，6-二氟苯基)環(huán)丙烷羧酸酰胺淡褐色固體(4.98克，84％產(chǎn)率)。M.p.136.7-137.6℃(用乙酸乙酯)。GC/MSm/z197(純度97.5％，RT9.85min.)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.43-7.34(m，1H)，7.10-7.01(m，2H)，6.96(brs，1H)，6.64(brs，1H)，1.50-1.46(m，2H)，1.00-0.97(m，2H)。1H-NMR(CDCl3)δ7.61-7.26(m，1H)，6.98-6.90(m，2H)，5.44(br s，2H)，1.79-1.74(m，2H)，1.17-1.12(m，2H)。13C-NMR(DMSO-d6)173.4，164.2，160.9，130.3，116.5，112.1，19.05，15.8。
實(shí)施例14.通過酸性水解制備2-(2-氟苯基)異丁酰胺。

將配備有氮?dú)馊肟凇⒓恿下┒?、磁性攪拌棒、溫度控制器、冷凝器和冷卻浴的500毫升燒瓶裝入1，2-二氟代苯(22.8克，0.20摩爾)、2-甲基丙腈(13.8克，0.20摩爾)和四氫呋喃(160毫升)。在30分鐘之內(nèi)，用加料漏斗加入異丙基氯化鎂(2M，在THF中，100毫升，0.20摩爾)。將溶液加熱至65℃，保持6小時(shí)。當(dāng)在冰浴中冷卻時(shí)，逐滴加入6N HCl(100毫升)，因此溫度不超過30℃。將混合物轉(zhuǎn)入分液漏斗中，分離各相。將水相用乙酸乙酯提取。將合并的有機(jī)提取物用20％鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)，得到淡橙色液體(12.0克)，將其與濃硫酸(2毫升)和水(1.25毫升)混合，并將該混合物在65℃加熱8小時(shí)。加入水(25毫升)，產(chǎn)生類白色固體沉淀。冷卻至室溫之后，在水中使固體成漿，將懸浮液過濾，并將固體用水洗滌。真空干燥，而后在干燥箱中干燥，得到2-(2-氟苯基)異丁酰胺(8.6克)。
實(shí)施例15.放大制備2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈和2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈。

將配備有氮?dú)馊肟?、加料漏斗、頂部機(jī)械攪拌器、溫度控制器、冷凝器和冷卻浴的1L、四頸燒瓶中裝入1，2，3-三氟苯(33.7克，0.255摩爾)、2-甲基丙腈(17.6克，0.255摩爾)和四氫呋喃(200毫升)。將溶液用冰/水冷卻。用加料漏斗加入異丙基氯化鎂(2M，在THF中，128毫升，0.256摩爾)，保持溫度在4.1和5.1℃之間。50分鐘之后，用加熱套替代冷卻浴，并將反應(yīng)混合物逐漸加熱到65℃，在此溫度下攪拌3小時(shí)。在冰浴中冷卻溶液，用加料漏斗逐滴加入5％HCl(150毫升)。分離兩個(gè)液體相，將水相用THF提取。將合并的有機(jī)提取物用鹽水(3×50毫升)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)濾液，得到油(28.3克)，將其減壓蒸餾(85-97℃/3.3-3.5torr)，得到21.9克分別為79/21(利用GC/MS；分別是Rt7.23和7.80分鐘)的2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈和2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈的混合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.46(m)，7.33-7.28(m)，7.21-7.18(m)，1.83(m，次要的CH3)，1.76(s，主要的CH3)(分別為16∶84)。對該異構(gòu)體混合物的樣品進(jìn)行硅膠色譜純化，用0-4％在己烷中的乙醚洗脫，得到 2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈[1H-NMR(DMSO-d6)δ7.52-7.46(m，1H)，7.33-7.29(m，2H)，1.76(s，3H)]和2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈[1H-NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.46(m，1H)，7.21-7.18(m，2H)，1.84-1.82(m，3H)]。
實(shí)施例16.2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈的水解。

按照實(shí)施例10的方法，使用氫氧化鈉，在過氧化氫的存在下，將2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈進(jìn)行水解，提供2-(2，3-二氟苯基)異丁酰胺[1H-NMR(CDCl3)δ7.17-7.08(m，3H)，5.98(br s，1H)，5.45(br s，1H)，1.60(s，6H)]。
實(shí)施例17.2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈的水解。

按照實(shí)施例10的方法，使用氫氧化鈉，在過氧化氫的存在下，將2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈進(jìn)行水解，提供2-(2，6-二氟苯基)異丁酰胺[1H-NMR(CDCl3)δ7.34-7.29(m，1H)，6.91-6.85(m，2H)，6.43(br s，1H)，5.73(br s，1H)，1.68-1.66(m，6H)]。
實(shí)施例18.1-(2，6-二氟苯基)環(huán)丙烷羧酰胺環(huán)化為4’-氟螺[環(huán)丙烷-1，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮。

將氫化鋰粉末(0.054克，6.75mmol)放入配備有熱電偶、帶有氮?dú)馊肟诘睦淠?、隔膜和磁性攪拌棒?5毫升燒瓶中。將1-(2，6-二氟苯基)環(huán)丙烷羧酰胺(0.443克，2.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF-4.5毫升)中，并將該溶液通過注射器加入到燒瓶中。將懸浮液加熱至120℃，并在此溫度下保持4小時(shí)。剛冷卻就將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入分液漏斗中，用水稀釋(發(fā)出嘶嘶聲)和5％鹽酸溶液稀釋，并用乙酸乙酯提取(3x)。將合并的有機(jī)提取物用20％鹽水提取(3x)，并用無水硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)，得到淺黃色固體(0.327克，82％產(chǎn)率)。M.p.171.1-172.2℃(用乙酸乙酯)。GC/MSm/z177(純度98.6％，RT10.30min.)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.8(br s，1H)，7.22-7.15(m，1H)，6.79-6.71(m，2H)，1.78-1.74(m，2H)，1.47-1.42(m，2H)。
實(shí)施例19.2-(2，3-二氟苯基)異丁酰胺環(huán)化為7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮。

使用實(shí)施例18中列出的LiH/DMF條件，將2-(2，3-二氟苯基)異丁酰胺環(huán)化為7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮[1H-NMR(DMSO-d6)δ10.85(br s，1H)，7.16-6.94(m，3H)，1.26(s，6H)；GC/MSm/z179(100％)，RT8.24min.]。
實(shí)施例20.2-(2，6-二氟苯基)異丁酰胺環(huán)化為4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮。

使用實(shí)施例18中列出的LiH/DMF條件，將2-(2，6-二氟苯基)異丁酰胺環(huán)化，得到4-氟-3，3-二甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮[1H-NMR(DMSO-d6)δ10.60(br s，1H)，7.32-7.20(m，1H)，6.77-6.70(m，2H)，1.34(s，6H)；GC/MSm/z179(164，100％)，RT 8.99min.]。
實(shí)施例21.在90和120℃，使用不同的有機(jī)堿作為溶劑，將1-(2，6-二氟苯基)環(huán)丙烷羧酰胺環(huán)化。

將各Mettler Toledo MiniBlockTM反應(yīng)試管獨(dú)立地裝入1-(2，6-二氟苯基)環(huán)丙烷羧酰胺(0.1克)，并獨(dú)立地加入下列有機(jī)堿(各自1毫升)二異丙基乙基胺(Hünig’s堿)，2，6-二甲基吡啶，N-甲基嗎啉(NMM)，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(1克，低熔點(diǎn)固體，mp 33-36℃)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和1，1，3，3-四甲基胍(TMG)。將各容器在90℃加熱3小時(shí)，剛一冷卻就取出分析樣品，并進(jìn)行GC/MS分析。色譜顯示，只有底物，沒有產(chǎn)物形成。將容器再加熱到120℃，并保持6小時(shí)。GC/MS再次顯示沒有產(chǎn)物形成。
這些數(shù)據(jù)表明，發(fā)生環(huán)化需要比上列更強(qiáng)的堿。
實(shí)施例22.在不同的條件(堿，溶劑，溫度)下，2-(2-氟苯基)異丁酰胺的環(huán)化。

將各Mettler Toledo MiniBlockTM反應(yīng)試管中獨(dú)立地裝入2-(2-氟苯基)異丁酰胺(0.1克)，表4中確定的溶劑(各自4毫升)和兩當(dāng)量堿，堿選自固體氫化鋰(LiH)、固體六甲基二硅氮烷鋰(LiHMDS)和2M二異丙基氨基化鋰(LDA)的庚烷/THF/乙苯溶液。將混合物加熱至110℃，并磁性攪拌4小時(shí)。冷卻至室溫就取出樣品(0.2毫升)，用5％HCl(1毫升)猝滅，并用乙酸乙酯(1毫升)提取。通過GC/MS分析有機(jī)相m/z161(146，100％，RT9.18min。。
表3 產(chǎn)物分布的歸一化(面積％) 在類似的實(shí)驗(yàn)中，在THF中，加入表4所確定的堿，并將反應(yīng)混合物在65℃加熱16小時(shí)。
表4 產(chǎn)物分布的歸一化(面積％) 這些數(shù)據(jù)指出，在確定環(huán)化的最優(yōu)條件中，溶劑、堿和溫度是重要的。
實(shí)施例23.各種鹵代酰胺和硫代酰胺的環(huán)化。
將各Mettler Toledo MiniBlockTM反應(yīng)試管中獨(dú)立地裝入選自下列的酰胺2-(3-氯代吡啶(chloropyridyn)-2-基)異丁酰胺，2-(2-氟-苯基)-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸酰胺，和2-(2，3-二氟苯基)異丁硫代酰胺與2-(2，6-二氟苯基)異丁硫代酰胺的混合物。將N，N-二甲基甲酰胺(2毫升各自)加入到各個(gè)試管中，而后加入氫化鋰(2當(dāng)量)，并將各容器加熱至120℃，保持2.5小時(shí)。剛一冷卻就用5％HCl、鹽水和乙酸乙酯猝滅反應(yīng)混合物。分離有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，并通過GC/MS分析。分別確定下列產(chǎn)物 (i)3，3-二甲基-1，3-二氫吡咯并[3，2-b]吡啶-2-酮(m/z162，100％；RT9.56min.)； (ii)螺[二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，3’-[3H]吲哚]-2’(1’H)-酮(m/z 213，146(100％)；RT12.52min.)； (iii)4-氟-3，3-二甲基-3H-苯并[b]噻吩-2-酮和7-氟-3，3-二甲基-3H-苯并[b]噻吩-2-酮 (m/z196，153(100％)；RT7.68和8.19min.)。
在說明書中引用的全部出版物在本文中作為參考結(jié)合于本文中。當(dāng)用所述特別優(yōu)選的實(shí)施方案描述本發(fā)明時(shí)，應(yīng)理解，可在沒有背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)的情況下做出改進(jìn)。這樣的改進(jìn)意味著落入所附權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備羥吲哚化合物的方法，包括下列步驟
(a)用仲腈取代式I的氟芳烴
其中
X是鹵素；
R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H，鹵素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8環(huán)烷基，取代的C3至C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，N2+，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COOR5，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成
(i)3至15元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(ii)3至15元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
其中(i)或(ii)任選被下列取代C1至C6烷基，取代C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
R5選自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
A、D、E和G獨(dú)立地選自C和N，其中如果A、D、E或G的任一項(xiàng)是N，相應(yīng)的R1-R4任選不存在；
R11為不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
或其藥學(xué)可接受的鹽；
(b)將步驟(a)產(chǎn)物的腈取代基轉(zhuǎn)化為酰胺；和
(c)將步驟(b)的產(chǎn)物環(huán)化為所述羥吲哚。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述羥吲哚化合物是下列結(jié)構(gòu)
其中
R6和R7獨(dú)立地選自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14環(huán)烷基，取代的C3至C14環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5，和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(iv)3至8元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
R8選自H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，C1至C6烷硫基，取代的C1至C6烷硫基，CF3，芳基，取代的芳基，雜芳基，和取代的雜芳基；或
R8與R4稠合形成
(v)5至8元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(vi)5至8元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
其中(iii)-(vi)的任一項(xiàng)被下列任選取代C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
或其藥學(xué)可接受的鹽。
3.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述仲腈是R6R7CHCN，其中
R6和R7獨(dú)立地選自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14環(huán)烷基，取代的C3至C14環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(iv)3至8元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
其中(iii)或(iv)被下列任選取代C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2。
4.按照權(quán)利要求1至3的任一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)的產(chǎn)物是
其中
R6和R7獨(dú)立地選自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14環(huán)烷基，取代的C3至C14環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(iv)3至8元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
其中(iii)或(iv)被下列任選取代C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2。
5.按照權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的方法，其中步驟(b)的產(chǎn)物是
其中
R6和R7獨(dú)立地選自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14環(huán)烷基，取代的C3至C14環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(iv)3至8元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
其中(iii)或(iv)被下列任選取代C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2。
R8選自H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，C1至C6烷硫基，取代的C1至C6烷硫基，CF3，芳基，取代的芳基，雜芳基，和取代的雜芳基；或
R8與R4稠合形成
(v)5至8元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(vi)5至8元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
其中(iii)-(vi)的任一項(xiàng)被下列任選取代C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2。
6.一種制備具有式IV結(jié)構(gòu)的羥吲哚化合物的方法
IV
包括下列步驟
(a)用具有式R6R7CHCN的仲腈取代式I的氟芳烴，形成式II的化合物
I
II
其中
X是鹵素；
R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H，鹵素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8環(huán)烷基，取代的C3至C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，N2+，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COOR5，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成
(i)3至15元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(ii)3至15元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
R5選自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
R6和R7獨(dú)立地選自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14環(huán)烷基，取代的C3至C14環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(iv)3至8元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
R8選自H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，C1至C6烷硫基，取代的C1至C6烷硫基，CF3，芳基，取代的芳基，雜芳基，和取代的雜芳基；或
R8與R4稠合形成
(v)5至8元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(vi)5至8元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
其中(i)-(vi)的任一項(xiàng)被下列任選取代C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
A、D、E和G獨(dú)立地選自C和N，其中如果A、D、E或G的任一項(xiàng)是N，相應(yīng)的R1-R4任選不存在；
R11為不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
或其藥學(xué)可接受的鹽；
(b)將化合物II的腈取代基轉(zhuǎn)化為具有式III結(jié)構(gòu)的酰胺
III； 和
(c)將化合物III環(huán)化形成所述羥吲哚IV。
7.按照權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)進(jìn)一步包括堿。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中所述堿是六甲基二硅氮烷鈉或異丙基鹵化鎂。
9.按照權(quán)利要求1至8的任一項(xiàng)的方法，其中使用過氧化氫進(jìn)行步驟(b)。
10.按照權(quán)利要求1至9的任一項(xiàng)的方法，其中步驟(c)是在強(qiáng)堿的存在下進(jìn)行的。
11.按照權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中所述氟芳烴是
其中
X是F，Cl，或溴；和
R2是Br，Cl，I，或H。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其中所述氟芳烴是
或
13.按照權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)的產(chǎn)物是
14.按照權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中步驟(b)的產(chǎn)物是
15.按照權(quán)利要求1至10的任一項(xiàng)的方法，其中所述羥吲哚是下列結(jié)構(gòu)
16.制備下列結(jié)構(gòu)的5-吡咯-3，3-羥吲哚化合物的方法
其中
R1、R3和R4獨(dú)立地選自H，氯，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8環(huán)烷基，取代的C3至C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COOR5，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R3和R4稠合形成
(i)3至15元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(ii)3至15元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
R5選自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
R6和R7獨(dú)立地選自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14環(huán)烷基，取代的C3至C14環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(iv)3至8元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
R8選自H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，C1至C6烷硫基，取代的C1至C6烷硫基，CF3，芳基，取代的芳基，雜芳基，和取代的雜芳基；或
R8與R4稠合形成
(v)5至8元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(vi)5至8元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
其中(i)-(vi)的任一項(xiàng)被下列任選取代C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
R9是C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，或CORA；
RA是H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，或取代的C1至C6氨基烷基；
R10是H，OH，NH2，CN，鹵素，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，C1至C6氨基烷基，取代的C1至C6氨基烷基，或CORA；
R11為不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
A、D、E和G獨(dú)立地選自C和N，其中如果A、D、E或G的任一項(xiàng)是N，相應(yīng)的R1-R4任選不存在；
所述方法包括
(a)用仲腈取代氟芳烴，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
其中R2選自鹵素，N2+，和OSO2CF3；
(b)將步驟(a)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為下列結(jié)構(gòu)的酰胺
(c)將步驟(b)的產(chǎn)物環(huán)化為下列結(jié)構(gòu)的化合物
(d)將步驟(c)的產(chǎn)物與下列結(jié)構(gòu)的吡咯或其鹽偶合
其中，Y是離去基團(tuán)。
17.按照權(quán)利要求16的方法，其中Y是含有硼的離去基團(tuán)。
18.制備5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的方法，包括
(a)用仲腈取代氟芳烴，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
(b)將步驟(a)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為下列結(jié)構(gòu)的酰胺
(c)將步驟(b)的產(chǎn)物環(huán)化為下列結(jié)構(gòu)的化合物
(d)將步驟(c)的產(chǎn)物與1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合。
19.一種制備下列結(jié)構(gòu)化合物的方法
所述方法包括
(a)用仲腈取代氟芳烴，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
(b)將步驟(a)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為下列結(jié)構(gòu)的酰胺
(c)將酰胺環(huán)化為下面結(jié)構(gòu)的羥吲哚
(d)將羥吲哚溴化，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
(e)將溴化的羥吲哚與1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合。
20.一種制備5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的方法，包括
(a)1，2，3-三氟苯與異丁腈反應(yīng)，或?qū)?-氰基甲基-2，3-二氟代苯甲基化，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
(b)將步驟(a)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為下列結(jié)構(gòu)的酰胺
(c)將步驟(b)的產(chǎn)物環(huán)化為下列結(jié)構(gòu)的化合物
(d)將步驟(c)的產(chǎn)物溴化形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
(e)將步驟(d)的產(chǎn)物與1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合。
21.按照權(quán)利要求18至20的任一項(xiàng)的方法，其中所述1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物是硼酸鹽，烴基硼酸鹽，硼酸酯，烴基硼酸酯，硼酸，或烴基硼酸。
22.一種制備7-氟-3，3-二甲基-吲哚-2-酮的方法，包括
(a)1，2，3-三氟苯與異丁腈反應(yīng)，或?qū)?-氰基甲基-2，3-二氟代苯甲基化，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
(b)將步驟(a)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為下列結(jié)構(gòu)的酰胺
(c)將步驟(b)的產(chǎn)物環(huán)化為所述7-氟-3，3-二甲基-吲哚-2-酮。
23.權(quán)利要求22的方法，進(jìn)一步包括
(d)將步驟(c)的產(chǎn)物溴化形成5-溴-7-氟-3，3-二甲基-吲哚-2-酮。
24.一種制備下列結(jié)構(gòu)化合物的方法
所述方法包括
(a)將芐腈烷基化，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
(b)將步驟(a)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為下列結(jié)構(gòu)的酰胺
(c)將酰胺環(huán)化為下面結(jié)構(gòu)的羥吲哚
(d)將羥吲哚溴化，形成下列結(jié)構(gòu)的化合物
(e)將溴化的羥吲哚與1-甲基-5-氰基-2-吡咯化合物偶合。
25.一種制備硫代羥吲哚化合物的方法，包括下列步驟
(a)用仲腈取代式I的氟芳烴
其中
X是鹵素；
R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H，鹵素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8環(huán)烷基，取代的C3至C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，N2+，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COO(R5)2，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成
(i)3至15元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(ii)3至15元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
其中(i)或(ii)被下列任選取代C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
R5選自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
A、D、E和G獨(dú)立地選自C和N，其中如果A、D、E或G的任一項(xiàng)是N，相應(yīng)的R1-R4任選不存在；
R11為不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
(b)將步驟(a)的腈取代基轉(zhuǎn)化為酰胺；
(c)將步驟(b)的產(chǎn)物環(huán)化為羥吲哚；和
(d)將所述羥吲哚轉(zhuǎn)化為所述硫代羥吲哚。
26.一種制備下列結(jié)構(gòu)的腈化合物的方法
其中
X是鹵素；
R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H，鹵素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8環(huán)烷基，取代的C3至C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，N2+，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COO(R5)2，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成
(i)3至15元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(ii)3至15元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
其中(i)或(ii)被下列任選取代C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
R5選自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
A、D、E和G獨(dú)立地選自C和N，其中如果A、D、E或G的任一項(xiàng)是N，相應(yīng)的R1-R4任選不存在；
R11為不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
R6和R7獨(dú)立地選自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14環(huán)烷基，取代的C3至C14環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(iv)3至8元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
其中(iii)或(iv)被下列任選取代C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
所述方法包括在格氏試劑的存在下，用式R6R7CHCN的仲腈取代下列結(jié)構(gòu)的氟芳烴。
27.按照權(quán)利要求26的方法，其是在大約-40至大約0℃溫度下進(jìn)行的。
28.按照權(quán)利要求27的方法，其中所述溫度大約為-25℃。
29.一種選擇性制備下列結(jié)構(gòu)的腈化合物的方法
其中
X是鹵素；
R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H，鹵素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8環(huán)烷基，取代的C3至C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，N2+，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COO(R5)2，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成
(i)3至15元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(ii)3至15元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
其中(i)或(ii)被下列任選取代C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
R5選自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
A、D、E和G獨(dú)立地選自C和N，其中如果A、D、E或G的任一項(xiàng)是N，相應(yīng)的R1-R4任選不存在；
R11為不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
R6和R7獨(dú)立地選自C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C3至C14環(huán)烷基，取代的C3至C14環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，N(R5)2，SR5和OR5；或
R6和R7稠合形成
(iii)3至8元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(iv)3至8元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
其中(iii)或(iv)被下列任選取代C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
所述方法包括在格氏試劑的存在下，在大約-25℃的溫度下，用式R6R7CHCN的仲腈取代下列結(jié)構(gòu)的氟芳烴
30.按照權(quán)利要求26至29的任一項(xiàng)的方法，其中所述格氏試劑選自異丙基氯化鎂，甲基溴化鎂，乙烯基溴化鎂，鄰甲苯基溴化鎂，或二丁基氯化鎂。
31.一種制備亞氨基苯并[b]噻吩化合物的方法，包括
(a)用仲腈取代式I的氟芳烴
X是鹵素；
R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H，鹵素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8環(huán)烷基，取代的C3至C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，N2+，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COO(R5)2，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成
(i)3至15元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(ii)3至15元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
其中(i)或(ii)被下列任選取代C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
R5選自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
A、D、E和G獨(dú)立地選自C和N，其中如果A、D、E或G的任一項(xiàng)是N，相應(yīng)的R1-R4任選不存在；
R11為不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
(b)將步驟(a)的腈取代基轉(zhuǎn)化為酰胺；
(c)將所述酰胺轉(zhuǎn)化為硫代酰胺；
(d)將所述硫代酰胺環(huán)化為所述亞氨基苯并[b]噻吩。
32.一種制備亞氨基苯并[b]噻吩化合物的方法，包括
(a)用仲腈取代式I的氟芳烴
其中
X是鹵素；
R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H，鹵素，CN，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，C2至C6烯基，取代的C2至C6烯基，C2至C6炔基，取代的C2至C6炔基，C3至C8環(huán)烷基，取代的C3至C8環(huán)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，N2+，OSO2CF3，CF3，NO2，SR5，OR5，N(R5)2，COO(R5)2，CON(R5)2，和SO2N(R5)2；或
R1和R2，R2和R3，R3和R4，R1、R2和R3，或R2、R3和R4稠合形成
(i)3至15元飽和或不飽和的含有碳的環(huán)；或
(ii)3至15元雜環(huán)，在其骨架中含有從1至3個(gè)選自O(shè)、S和NR11的雜原子；
其中(i)或(ii)被下列任選取代C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，鹵素，C1至C6烷氧基，取代的C1至C6烷氧基，或N(R5)2；
R5選自C1至C6烷基和C1至C6取代的烷基；
A、D、E和G獨(dú)立地選自C和N，其中如果A、D、E或G的任一項(xiàng)是N，相應(yīng)的R1-R4任選不存在；
R11為不存在，H，C1至C6烷基，取代的C1至C6烷基，芳基，或取代的芳基；
(b)將步驟(a)的腈取代基轉(zhuǎn)化為硫代酰胺；和
(c)將所述硫代酰胺環(huán)化為所述亞氨基苯并[b]噻吩。
33.按照權(quán)利要求31或權(quán)利要求32的方法，進(jìn)一步包括
(e)將所述亞氨基苯并[b]噻吩水解為苯并[b]噻吩酮。
34.選自下列的化合物2-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(3-氯代吡啶-2-基)-2-甲基丙腈；2-(3-氯代喹喔啉-2-基)-2-甲基丙腈；2-(2-氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(2，3-二氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(2，6-二氟苯基)-2-甲基丙腈；2-(2，3-二氟苯基)異丁酰胺；2-(2，6-二氟苯基)異丁酰胺；2-(2-氟苯基)異丁酰胺；和2-(3-氯代吡啶-2-基)異丁酰胺；1-(2，6-二氟苯基)環(huán)丙烷羧酰胺；或其藥學(xué)可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備羥吲哚和硫代羥吲哚化合物的方法，該化合物用作有用藥用化合物的前體物。具體地說，提供了制備5-吡咯-3，3-羥吲哚化合物和5-(7-氟-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的方法。也提供了制備亞氨基苯并[b]噻吩和苯并[b]噻吩酮化合物的方法。
文檔編號C07D209/34GK101166722SQ200680014262
公開日2008年4月23日 申請日期2006年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月29日
發(fā)明者B·K·威爾克 申請人:惠氏公司