取代的吲哚化合物及其使用方法和用圖【專利摘要】本發(fā)明涉及取代的吲哚化合物及其使用方法和用途，具體公開了一類用于抑制5?羥色胺再攝取的吲哚化合物及其藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備這類化合物和藥物組合物的方法，以及它們在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙中的用途?！緦＠f明】取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001]本發(fā)明屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的化合物、組合物及其使用方法和用途。特別地，本發(fā)明所述的是可以作為5-羥色胺再攝取抑制劑的吲哚化合物。【
背景技術(shù)：
】[0002]5-羥色胺，一種在大腦和神經(jīng)系統(tǒng)中傳遞信號的神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙中，尤其是焦慮、抑郁、侵略和沖動情緒中，扮演著重要的角色。拮抗或激動一定類型的5-羥色胺受體可以有效地調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。迄今為止，至少有14種5-羥色胺受體被確認。這些受體可分為不同家族，分別記作5-HTi、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，而各族中的不同亞型則用a、b和c等區(qū)分。[0003]在所有與5-羥色胺功能障礙相關(guān)的適應癥中，抑郁癥是最重要的，因為據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，抑郁癥已成為人類第四大負擔性疾病。預計到2020年，抑郁癥的傷殘調(diào)整壽命年會躍居到所有疾病的第二位。（BrometE,AndradeLH,HwangI，etal.，Cross_nationalepidemiologyofDSM-IVmajordepressiveepisode.BMCMed.2011,9:90)〇[0004]歷史上，情緒障礙的藥物治療始于20世紀50年代，包括三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)和單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，這些藥物主要靠對神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺）的阻斷作用來發(fā)揮療效。然而，對靶標的非選擇性和不期望的副作用限制了它們的使用。到20世紀80年代，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs)的出現(xiàn)，改變了這種情狀。與TCAs相比，這類藥物療效相當，但副作用小，即使過量服用，產(chǎn)生的毒性也較?。⊿arkoJ.Andidepressant,oldandnew.Areviewoftheiradverseeffectsandtoxicityinoverdose.EmergMedClinNorthAm,2000；18(4):637-54)〇[0005]本發(fā)明提供了一些具有5-羥色胺再攝取抑制活性的新化合物，具備較好的臨床應用前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更好的藥效、藥代性質(zhì)和/或毒理特性。發(fā)明摘要[0006]以下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內(nèi)容與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內(nèi)容為準。[0007]本發(fā)明提供一類新化合物，該化合物對5-羥色胺再攝取有選擇性抑制作用，可以用于制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙，比如抑郁癥、焦慮癥、雙相障礙的藥物。[0008]本發(fā)明還提供制備這類化合物的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。[0009]-方面，本發(fā)明提供一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，[0010][0011]其中：[0012]r為1、2、3、4、5或6;[0013]R8mR8。各自獨立地為H，或者R8mR8。一起形成單鍵、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；[0014]R8l^PR8d各自獨立地為H，或者R8l^PR8d-起形成單鍵、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；[0015]前提條件是R8a、R8b、R8c和心不同時為H;[0016]和各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Hy具有如本發(fā)明所述的含義。[0017]在一實施方案中，式（1)中r為1、2、3、4、5或6;[0018]R8mR8c:各自獨立地為Η，和R8l^PR8d-起形成單鍵、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;或者R8mR8。一起形成單鍵、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，和R8l^PR8d各自獨立地為Η;[0019]和各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Hy具有如本發(fā)明所述的含義。[0020]在一實施方案中，R1、!?2、!?3、!?4和R5各自獨立地為!1、0、卩、(：1、8^1、-0叭-腸2、-NRaRb、-0Rc、-S(=0)PRd、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、-0C(=0)Rd、-N(Ra)C(=0)Rd、&-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、（C3-C1Q環(huán)烷基)-(C〇-C6亞烷基)-、（3-10兀雜環(huán)基)_(C〇-C6亞烷基)_、（C6_ClQ芳基)-(C〇-C6亞烷基)_或（5-10兀雜芳基)-(0()-〇6亞烷基)_，其中所述Cl-C6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、（C3_ClQ環(huán)烷基)-(C〇-C6亞烷基)_、（3-10兀雜環(huán)基)_(Cq-C6亞烷基)_、（C6_ClQ芳基)-(C〇-C6亞烷基)_和（5-10兀雜芳基)-(C〇-C6亞燒基)-獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代;和[0021]各1^、0、1^、1?(1、1^和?具有如本發(fā)明所述的含義。[0022]在一實施方案中，各R6和R7獨立地為Η、D、F、C1、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-C(=0)Rd、-C(=0)0RC、-C(=0)NRaRb、Ci-C6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、Ci-C6烷氧基、Ci-C6燒氛基、（C3_&0環(huán)烷基)-(0()-〇6亞烷基)_、（3-10兀雜環(huán)基)-(0)-〇6亞烷基)_、（〇6_&()芳基)-((]()-〇6亞燒基）-或（5-10元雜芳基）-(C〇-C6亞烷基）-，或者同一碳原子上的R6和R7可以合并以形成羰基，其中所述Ci_C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、&-C6烷氧基、Ci-Cs烷氨基、（C3-C1Q環(huán)烷基）-(Co-C6亞烷基)_、（3-10兀雜環(huán)基)-(Co-C6亞烷基)_、（C6_Cio芳基)-(Co-C6亞烷基)_和(5-10元雜芳基)-(C〇-C6亞烷基)_獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代;和[0023]各Ra、Rb、Re、RlPRx具有如本發(fā)明所述的含義。[0024]在一實施方案中，Hy為5-6元雜芳基，其中所述5-6元雜芳基任選地被1、2、3或4個Ry所取代;和[0025]各Ry具有如本發(fā)明所述的含義。[0026]在一實施方案中，各Ry獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-NRaRb、-0Rc、-S(=0)PRd、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、-0C(=0)Rd、-N(Ra)C(=0)Rd、Ci-C6烷基、Ci-Cs鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、（C3-C1Q環(huán)烷基)-(C〇-C6亞烷基)-、（3-10元雜環(huán)基)_(Cq_C6亞烷基)-、（C6-ClQ芳基)-(C〇_C6亞烷基)-或(5-10兀雜芳基)-(C〇_C6亞烷基)-，其中所述Ci-C6烷基、Q-C6鹵代烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、（C3-C1Q環(huán)烷基）-(C〇-C6亞烷基)_、（3-10兀雜環(huán)基)-(Co_C6亞烷基)-、（C6-Cio芳基)-(Co_C6亞烷基)-和(5-10兀雜芳基)_(C〇-C6亞烷基)_獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代;和[0027]各1^、0、1^、1?(1、1^和?具有如本發(fā)明所述的含義。[0028]在一實施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd獨立地為Η、Ci-Cs烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、&_〇6鹵代烷基、（C3_ClQ環(huán)烷基)-(C〇-C6亞烷基)_、（3-10兀雜環(huán)基)-(C〇-C6亞烷基)_、（C6_ClO芳基)-(C〇-C6亞烷基)-或(5-10元雜芳基)-(C〇-C6亞烷基)-，其中所述心-以烷基、c2-c6烯基、。2_。6炔基、。1-。6鹵代烷基、（C3_ClO環(huán)烷基)_(C『C6亞烷基)_、（3-10兀雜環(huán)基)_(C『C6亞燒基)-、（C6-C1Q芳基)-(C〇-C6亞烷基)-和(5-10元雜芳基)-(C〇-C6亞烷基)-獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代；[0029]或者1^和妒與和它們同時相連的氮原子一起形成3-10元雜環(huán)基，其中所述3-10元雜環(huán)基任選地被一個或多個Rx基團所取代;和[0030]各Rx具有如本發(fā)明所述的含義。[0031]在一實施方案中，各Rx獨立地為!^、(：1、8廣1、-^-勵2、-〇!1、-3!1、-順2、&-〇5烷基、&-C適代烷基、&-C6烷氧基、&-C6烷硫基或&-〇5烷氨基。[0032]在一實施方案中，各p獨立地為0、1或2。[0033]在一實施方案中，R1、!?2、!?3、!?4和R5各自獨立地為!1、0、卩、(：1、8^1、-0叭-腸2、-NRaRb、-0Rc、-S(=0)PRd、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、-0C(=0)Rd、-N(Ra)C(=0)Rd、&-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、（C3-C6環(huán)烷基)-(C〇-C4亞烷基)-、（3-6兀雜環(huán)基)_(C『C4亞烷基)_、（苯基)_(C〇-C4亞烷基)_或(5-6兀雜芳基)-(C〇-C4亞烷基)_，其中所述C1-C4烷基、C2_C4烯基、C2_C4炔基、（C3_C6環(huán)烷基)_(C〇-C4亞烷基)_、（3-6兀雜環(huán)基)-(C0-C4亞烷基)-、（苯基)-(C0-C4亞烷基)-和（5-6元雜芳基)-(C0-C4亞烷基)-獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代;和[0034]各1^、0、1^、1?(1、1^和?具有如本發(fā)明所述的含義。[0035]在一實施方案中，各R6和R7獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、_0H、-C(=0)Rd、-C(=0)0RC、-C(=0)NRaRb、&-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、&-C4烷氧基、&-C4烷氨基、（C3-C6環(huán)烷基)_(Co_C4亞烷基)-、（3-6兀雜環(huán)基)-(Co_C4亞烷基)-、（苯基)-(Co_C4亞烷基)-或(5-6元雜芳基)-(C〇-C4亞烷基)-，或者同一碳原子上的R6和R7可以合并以形成羰基，其中所述&-C4烷基、C2_C4烯基、C2_C4炔基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4燒氛基、（C3_C6環(huán)烷基)_(C〇-C4亞烷基)_、(3-6兀雜環(huán)基）-(Co_C4亞烷基）-、（苯基）-(Co_C4亞烷基）-和（5-6兀雜芳基）-(Co_C4亞燒基)-獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代;和[0036]各匕^匕^和^具有如本發(fā)明所述的含義。[0037]在一實施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd獨立地為Η、Ci-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、&_〇4鹵代烷基、（C3_C6環(huán)烷基)_(C〇-C4亞烷基)_、（3-6兀雜環(huán)基)-(C〇-C4亞烷基)_、（苯基)_(Co-C4亞烷基)-或(5-6元雜芳基)-(C〇-C4亞烷基)-，其中所述&-〇4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、CrC4鹵代烷基、（〇3_〇6環(huán)烷基）_(C『C4亞烷基）_、（3-6兀雜環(huán)基）-(C『C4亞烷基）_、（苯基）_(C0-C4亞烷基)-和(5-6元雜芳基)-(C0-C4亞烷基)-獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代；[0038]或者1^和妒與和它們同時相連的氮原子一起形成3-6元雜環(huán)基，其中所述3-6元雜環(huán)基任選地被一個或多個Rx基團所取代;和[0039]各Rx具有如本發(fā)明所述的含義。[0040]在一實施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為!1、0、？、(：1、8心1、-^402、-0!1、-nh2、-c(=o)ch3、-c(=o)oh、-c(=o)och3、-conh2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-CF3或-0CF3〇[0041]在一實施方案中，各R6和R7獨立地為Η、D、F、C1、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-C(=0)CH3、-COOKONH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。[0042]在一實施方案中，各儼、0、1?。和1?(1獨立地為!1、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-〇?3、-CH2CF3或-CH2CF2CHF2。[0043]在一實施方案中，Hy為以下子結(jié)構(gòu)式：「00441[0045]其中，W為-0-、-S_或-NH-;[0046]各η獨立地為0、1、2、3或4;和[0047]各Ry具有如本發(fā)明所述的含義。[0048]在一實施方案中，各Ry獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、_NRaRb、-〇Rc、-S(=0)PRd、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、-0C(=0)Rd、-N(Ra)C(=0)Rd、Ci-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、（C3_C6環(huán)烷基)-(C〇_C4亞烷基)_、（3_6兀雜環(huán)基)-(C〇_C4亞烷基)-、（苯基)-(C〇_C4亞烷基)-或(5_6兀雜芳基)-(C〇_C4亞烷基)-，其中所述C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、（C3-C6環(huán)烷基）-(C〇_C4亞烷基）-、（3-6兀雜環(huán)基)_(Cq_C4亞烷基)-、（苯基)-(C〇_C4亞烷基)_和（5_6兀雜芳基)-(C〇_C4亞烷基)_獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代;和[0049]各匕妒尤^尤和口具有如本發(fā)明所述的含義。[0050]在一實施方案中，各Ry獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-〇H、-NH2、-N(CH3)2、_C(=0)CH3、-C(=0)0H、-C(=0)0CH3、-C0NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-CF3、-CH2CF3、-〇CF3、-0CH2CF3或-OCH2CF2CHF2。[0051]在一實施方案中，本發(fā)明所述的化合物，其為具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物或具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥：[0053][0054]另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開的化合物。[0055]在一實施方案中，本發(fā)明涉及的藥物組合物，進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑或它們的任意組合。[0056]在一實施方案中，本發(fā)明涉及的藥物組合物，進一步地包含治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物，所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情感穩(wěn)定劑的鋰鹽類藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癲癇藥物、抗帕金森病藥物、作為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的藥物、中樞神經(jīng)興奮藥、煙堿拮抗劑或它們的任意組合。[0057]在另一實施方案中，本發(fā)明治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明（desipramine)、米氮平（mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氣西?。╢luoxetine)、曲挫酮（trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀（duloxetine)、氣伏沙明（fluvoxamine)、米那普侖(milnacipran)、左旋米那普侖（levomilnacipran)、去甲文拉法辛（desvenlafaxine)、維拉挫酮（vilazodone)、文拉法辛（venlafaxine)、達泊西汀（dapoxetine)、奈法挫酮(nefazodone)、非莫西?。╢emoxetine)、氯丙咪嗪（clomipramine)、西釀普蘭(citalopram)、艾司西釀普蘭（escitalopram)、帕羅西汀（paroxetine)、碳酸裡（lithiumcarbonate)、丁螺環(huán)酮（buspirone)、奧氮平（olanzapine)、喹硫平（quetiapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮（ziprasidone)、阿立哌挫（aripiprazole)、哌羅匹隆(perospirone)、氯氮平（clozapine)、莫達非尼（modafinil)、美卡拉明（mecamylamine)、卡麥角林（cabergoline)、金剛焼（adamantane)、丙咪嗪（imipramine)、普拉克索(pramipexo1e)、甲狀腺素（thyroxine)、右美沙芬（dextromethorphan)、奎尼丁(quinidine)、納曲酮(naltrexone)、samidorphan、丁丙諾啡（buprenorphine)、權(quán)黑激素(melatonin)、阿普挫侖(alprazolam)、匹泮哌?。╬ipamperone)、維替匹坦（vestipitant)、利眠寧(chlordiazepoxide)、奮乃靜(perphenazine)或它們的任意組合。[0058]另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防、治療或減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。例如，在一實施方案中，所述藥物用于預防、治療或減輕哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，在另一實施方案中，所述藥物用于預防、治療或減輕人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。[0059]在一實施方案中，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙是指抑郁癥、焦慮癥、躁狂癥、精神分裂癥、雙相障礙、睡眠障礙、強迫觀念與行為障礙、驚恐障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、運動障礙、性功能障礙、肌肉骨骼疼痛障礙、認知障礙、記憶障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏病、恐怖癥、物質(zhì)濫用或成癮、藥物成癮戒斷癥狀或經(jīng)前期緊張綜合癥。[0060]另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制5-羥色胺再攝取。[0061]另一方面，本發(fā)明涉及式(I)所示化合物的制備、分離和純化的方法。[0062]生物試驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的化合物可作為較好的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。[0063]本發(fā)明的任一方面的任一實施方案，可以與其它實施方案進行組合，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于其它實施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。[0064]前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。[0065]本發(fā)明的詳細說明書[0066]定義和一般術(shù)語[0067]現(xiàn)在詳細描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應用、所描述的技術(shù)，等等），以本申請為準。[0068]應進一步認識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。[0069]除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。[0070]除非另外說明，應當應用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學元素與元素周期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考"OrganicChemistry"，ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry''byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons，NewYork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。[0071]除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞"一"、"一個(種)"和"所述"旨在包括"至少一個"或"一個或多個"。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，"一組分"指一個或多個組分，即可能有多于一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。[0072]本發(fā)明所使用的術(shù)語"患者"是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，"患者"是指人。[0073]術(shù)語"立體異構(gòu)體"是指具有相同化學構(gòu)造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。[0074]本發(fā)明所使用的立體化學定義和規(guī)則一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hi11DictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-Hi11BookCompany,NewYork；andEliel，E.andWilen，S，"StereochemistryofOrganicCompounds"JohnWiley&Sons，Inc，NewYork，1994。許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學活性化合物時，使用前綴D和L或R和S來表示分子關(guān)于其一個或多個手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d和1或(+)和(_)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，其中（_)或1表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對映異構(gòu)體，這種異構(gòu)體的混合物稱作對映異構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現(xiàn)這種情況。[0075]本發(fā)明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(R)_、（S)_或(R，S)_構(gòu)型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或（S)-構(gòu)型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映體過量，至少80%對映體過量，至少90%對映體過量，至少95%對映體過量，或至少99%對映體過量。[0076]可以用已知的方法將任何所得終產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得的其非對映異構(gòu)的鹽進行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。[0077]術(shù)語"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)形式"是指具有不同能量的可通過低能皇（lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的（如在溶液中），則可以達到互變異構(gòu)體的化學平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropictautomer))包括通過質(zhì)子迀移來進行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-稀醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。[0078]"藥學上可接受的"是指這樣一些化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態(tài)反應或與合理的利益/風險比相對稱的其他問題和并發(fā)癥，并有效用于既定用途。[0079]術(shù)語"任選"或"任選地"是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)，并且該描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況以及其中它不出現(xiàn)的情況。例如，"任選的鍵"是指該鍵可以存在或可以不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。[0080]像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例里面特殊的例子、子類和本發(fā)明所包含的一類化合物。[0081]術(shù)語"任選地被.......所取代"，可以與術(shù)語"未取代或被…..所取代"交換使用，即所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個或多個本發(fā)明所述的取代基取代，本發(fā)明所述的取代基包括，但不限于D，F(xiàn)，Cl，N3，-CN，-OH，-SH，-NH2，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氨基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基等等。[0082]另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式"各…獨立地為"與"…各自獨立地為"和"…獨立地為"均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。[0083]術(shù)語"包含"為開放式表達，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。[0084]術(shù)語"不飽和"或"不飽和的"表示部分含有一個或多個不飽和度。[0085]在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團種類和范圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術(shù)語"&-C6烷基，，特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。[0086]在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變量應理解為連接基團。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團并且針對該變量的馬庫什基團定義列舉了"烷基"或"芳基"，則應該理解，該"烷基"或"芳基"分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。[0087]術(shù)語"鹵素"和"鹵代"在本發(fā)明中可互換使用，是指氟(F)、氯（C1)、溴（Br)或碘⑴。[0088]本發(fā)明使用的術(shù)語"烷基"或"烷基基團"，表示含有1-20個碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。在一實施方案中，烷基基團含有1-6個碳原子;在另一實施方案中，烷基基團含有1-4個碳原子;還在一實施方案中，烷基基團含有1-3個碳原子。烷基基團的實例包含，但并不限于，甲基（Me、-CH3)，乙基（Et、-CH2CH3)，正丙基（n-Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基（i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基（n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基（i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基（s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基（t-Bu、-C(CH3)3)，等等。[0089]術(shù)語"亞烷基"表示從飽和的直鏈或支鏈烴中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-12個碳原子。這樣的實例包括亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。[0090]術(shù)語"烯基"表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代，其包括"cis"和"trans"的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一實施方案中，烯基基團包含2-6個碳原子;在另一實施方案中，烯基基團包含2-4個碳原子。烯基基團的實例包括，但并不限于，乙烯基(_CH=CH2)、烯丙基(_CH2CH=CH2)等等。[0091]術(shù)語"炔基"表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，炔基基團包含2-6個碳原子;在另一實施方案中，炔基基團包含2-4個碳原子。炔基基團的實例包括，但并不限于，乙炔基(_C=CH)、炔丙基(_CH2C三CH)、1-丙炔基（-C三C-CH3)等等。[0092]術(shù)語"烷氧基"表示烷基基團通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷氧基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷氧基基團含有1-6個碳原子;在另一實施方案中，烷氧基基團含有1-4個碳原子;在又一實施方案中，烷氧基基團含有1-3個碳原子。所述烷氧基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。[0093]烷氧基基團的實例包括，但并不限于，甲氧基（Me0、-0CH3)，乙氧基（Et0、_OCH2CH3)，1-丙氧基（n-PrO、n-丙氧基、-〇CH2CH2CH3)，2-丙氧基（i-PrO、i-丙氧基、-0CH(CH3)2)，1_丁氧基（n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙氧基（i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基（s-BuO、s-丁氧基、-0CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基丙氧基（t-Bu0、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，等等。[0094]術(shù)語"烷氨基"或"烷基氨基"包括"N-烷基氨基"和"N，N-二烷基氨基"，其中氨基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基等等。所述烷氨基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。[0095]術(shù)語"鹵代烷基"表示烷基基團被一個或多個鹵素原子所取代，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包含，但并不限于，-CF3、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2等。[0096]術(shù)語"環(huán)烷基"表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的飽和單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系。在一實施方案中，環(huán)烷基包含3-10個碳原子;在另一實施方案中，環(huán)烷基包含3-8個碳原子;在又一實施方案中，環(huán)烷基包含3-6個碳原子。環(huán)烷基的實例包括，但并不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，等等。所述環(huán)烷基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。[0097]術(shù)語"雜環(huán)基"和"雜環(huán)"在此處可交換使用，都是指包含3-12個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，其中環(huán)上至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子，環(huán)可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但一個芳香性環(huán)都不能有。除非另外說明，雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-ch2-基團可以任選地被-c(=〇)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜環(huán)基的實例包括，但不限于，環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1，3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎琳基，硫代嗎琳基，呢嘆基，^噁烷基，^卩莖烷基，卩莖噁烷基，尚呢嘆基，尚呢陡基，氧雜環(huán)庚烷基，硫雜環(huán)庚烷基，氧氮雜罩基，二氮雜草基，硫氮雜草基，2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，等等。雜環(huán)基中-CH2-基團被-C(=0)_取代的實例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1，3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3，5_二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、硫代嗎啉基1，1-二氧化物，等等。所述雜環(huán)基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。[0098]術(shù)語"X元"，其中X是整數(shù)，典型地描述分子中成環(huán)原子的數(shù)目，在所述分子中成環(huán)原子的數(shù)目是X。例如，啼啶基和啦啶基為6元雜芳基，噻吩基為5元雜芳基。[0099]術(shù)語"雜原子"是指0、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態(tài)的形式;伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式;或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4_二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。[0100]術(shù)語"芳基"表示含有6-14個環(huán)原子，或6-12個環(huán)原子，或6-10個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中至少一個環(huán)是芳香族的。芳基基團通常，但不必須地通過芳基基團的芳香性環(huán)與母體分子連接。術(shù)語"芳基"可以和術(shù)語"芳香環(huán)"或"芳環(huán)"交換使用。芳基基團的實例可以包括苯基、萘基、蒽，等等。所述芳基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。[0101]術(shù)語"雜芳基"表示含有5-12個環(huán)原子，或5-10個環(huán)原子，或5-6個環(huán)原子（即5-6元）的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)體系，其中至少一個環(huán)是芳香族的，且至少一個環(huán)包含一個或多個雜原子。雜芳基基團通常，但不必須地通過雜芳基基團的芳香性環(huán)與母體分子連接。術(shù)語"雜芳基"可以與術(shù)語"雜芳環(huán)"或"雜芳族化合物"交換使用。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，5-10元雜芳基包含1、2、3或4個獨立選自0、S和N的雜原子;在另一實施方案中，雜芳基基團為較低級的5-6元雜芳基。[0102]雜芳基基團的實例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基（如3-噠嗪基）、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基（如5-四唑基）、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基）、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基）、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-硫代二唑基、1，3，4-硫代二唑基、1，2，5-硫代二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基，等等；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基（如2-吲哚基）、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基）、異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基）、咪唑并[l，2_a]吡啶基、吡唑并[l，5_a]吡啶基、吡唑并[l，5_a]嘧啶基、咪唑并[l，2_b]噠嗪基、[1，2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪基、[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶基、[1，2,4]三唑并[l，5-a](ft陡基，等等。[0103]術(shù)語"保護基團"或"PG"是指一個取代基與其他官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，"氨基的保護基團"是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙?；?，三氟乙?；宥⊙豸驶?B0C，Boc)，芐氧羰基(CBZ，Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，"羥基保護基團"是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括三烷基甲硅烷基，乙?；?，苯甲酰基和芐基。"羧基保護基團"是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2CH2S02Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基）乙基，2-(三甲基硅烷基）乙氧基甲基，2-(對甲苯磺?；┮一?，2-(對硝基苯磺酰基）乙基，2-(二苯基膦基）乙基，硝基乙基，等等。對于保護基團一般的描述可參考文獻:Greeneetal·，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Johnffiley&Sons,NewYork,199landKocienskietal.,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005。[0104]本發(fā)明所使用的術(shù)語"前藥"，代表一個化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(CH4)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：Higuchietal.，Pr〇-drugsasNovelDeliverySystems，Vol.l4，A.C.S.SymposiumSeries；Rocheetal.,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987;Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewsDrugDiscovery,2008,7,255-270,andHeckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,J.Med.Chem.，2008，51，2328-2345，每篇文獻通過引用包含于此。[0105]"代謝產(chǎn)物"是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗的方法進行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。[0106]本發(fā)明所使用的"藥學上可接受的鹽"是指本發(fā)明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Bergeetal.，describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和Ν+(&-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，&-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0107]本發(fā)明的"溶劑化物"是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。術(shù)語"水合物"是指溶劑分子是水所形成的締合物。[0108]當所述溶劑為水時，可以使用術(shù)語"水合物"。在一實施方案中，一個本發(fā)明化合物分子可以與一個水分子相結(jié)合，比如一水合物;在另一實施方案中，一個本發(fā)明化合物分子可以與多于一個的水分子相結(jié)合，比如二水合物，在又一實施方案中，一個本發(fā)明化合物分子可以與少于一個的水分子相結(jié)合，比如半水合物。應注意，本發(fā)明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。[0109]如本發(fā)明所使用的術(shù)語"治療"任何疾病或病癥，在其中一些實施方案中指改善疾病或病癥（即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展）。在另一些實施方案中，"治療"指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實施方案中，"治療"指從身體上（例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實施方案中，"治療"指預防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。[0110]術(shù)語"治療有效量"是指當給藥于主體來治療疾病時，化合物的分量足夠?qū)@種疾病的治療起效。"治療有效量"可以隨著化合物，疾病和嚴重程度，以及有待治療的主體的條件，年齡，體重，性別等而改變。[0111]本發(fā)明涉及的吲哚化合物，其藥學上可接受的鹽，藥物制劑及其組合物，可以用作選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，對人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，比如抑郁癥，焦慮癥、雙相障礙的治療有潛在的用途。[0112]除非另作說明，本發(fā)明的化合物所有合適的同位素變化、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、鹽和藥學上可接受的前藥都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。[0113]本發(fā)明公開化合物可含有不對稱或手性中心，因此可以以不同的立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明旨在使式（I)所示化合物的所有立體異構(gòu)體形式，包括但不限于非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何(或構(gòu)象)異構(gòu)體，以及它們的混合物如外消旋混合物，成為本發(fā)明的組成部分。[0114]在本發(fā)明公開的結(jié)構(gòu)中，當任意特定的手性原子的立體化學未指明時，則該結(jié)構(gòu)的所有立體異構(gòu)體都考慮在本發(fā)明之內(nèi)，并且作為本發(fā)明公開化合物包括在本發(fā)明中。當立體化學被表示特定構(gòu)型的實楔形線（so1idwedge)或虛線指明時，則該結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體就此明確和定義。[0115]式（I)所示化合物可以以不同的互變異構(gòu)體形式存在，并且所有這些互變異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。[0116]本發(fā)明化合物的氮氧化物也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)?？梢酝ㄟ^在升溫下使用常用氧化劑(例如過氧化氫），在有例如乙酸的酸存在下，氧化相應的含氮堿性物質(zhì)，或者通過在適合的溶劑中與過酸反應，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中與過乙酸反應，或在氯仿或二氯甲烷中與3-氯過氧苯甲酸反應，制備本發(fā)明化合物的氮氧化物。[0117]式(I)所示化合物可以以鹽的形式存在。在一實施方案中，所述鹽是指藥學上可接受的鹽。術(shù)語"藥學上可接受的"是指物質(zhì)或組合物必須與包含制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動物化學上和/或毒理學上相容。在另一實施方案中，所述鹽不一定是藥學上可接受的鹽，可以是用于制備和/或提純式(I)所示化合物和/或用于分離本式(I)所示化合物的對映體的中間體。[0118]本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學計量量的適宜酸反應來進行制備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。一般地，在適當?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如"Remington7sPharmaceuticalSciences"，第20版，MackPublishingCompany,Easton，Pa·，（1985);和"藥用鹽手冊：性質(zhì)、選擇和應用（HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse)''，Stahlandffermuth(ffiley-VCH,ffeinheim,Germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。[0119]本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、nC、13C、14C、15N、170、180、18F、31P、32P、35S、36C1和1251。[0120]另一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)所示化合物的中間體。[0121]另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明化合物。在一實施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物，更進一步包括藥學上可接受的載體、賦形劑、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一實施方案中，藥物組合物可以是液體、固體、半固體、凝膠或噴霧劑型。[0122]本發(fā)明化合物的藥物組合物、制劑和給藥[0123]本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括式（I)所示化合物或其單獨的立體異構(gòu)體，異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在本發(fā)明的一個實施方式中，所述藥物組合物進一步包含至少一種藥學上可接受的載體、輔劑或賦形劑，以及任選地，其它的治療和/或預防成分。[0124]合適的載體、輔劑和賦形劑劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的并且詳細描述于例如AnselH.C.etal.，Ansel'sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(2004)Lippincott,ffilliams&ffilkins,Philadelphia；GennaroA.R.etal.,Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(2000)Lippincott,ffi11iams&Wilkins,Philadelphia;和RoweR.C.,HandbookofPharmaceuticalExcipients(2005)PharmaceuticalPress,Chicago中。[0125]也應認識到，本發(fā)明的某些化合物可以以游離形式存在用于治療，或者如果適當可以以其藥學上可接受的衍生物的形式存在。藥學上可接受衍生物的一些非限制性的實施方案包括藥學上可接受的前藥，鹽，酯，這些酯的鹽，或者對有需要的患者給藥時能直接或間接提供本發(fā)明所述化合物或其代謝產(chǎn)物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。[0126]本發(fā)明公開的藥物組合物可制備并包裝為散裝(bulk)形式，其中可提取安全有效量的本發(fā)明化合物，然后以粉末或糖漿形式給予患者。或者，本發(fā)明公開的藥物組合物可制備并包裝為單位劑型，其中每個物理上離散的單位含有安全有效量的本發(fā)明化合物。當以單位劑型制備時，本發(fā)明公開的藥物組合物通?？珊?，例如，0.5mg至1g、或lmg至700mg、或5mg至100mg的本發(fā)明公開的化合物。[0127]本發(fā)明所用"藥學上可接受的賦形劑"意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關(guān)的藥學上可接受的材料，混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對患者給藥時會大大降低本發(fā)明公開化合物的功效的相互作用和會導致不是藥學上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學上可接受的，例如，具有足夠高的純度。[0128]合適的藥學上可接受的賦形劑會依所選具體劑型而不同。此外，可根據(jù)它們在組合物中的特定功能來選擇藥學上可接受的賦形劑。例如，可選擇能有助于生產(chǎn)均一劑型的某些藥學上可接受的賦形劑。可選擇能有助于生產(chǎn)穩(wěn)定劑型的某些藥學上可接受的賦形劑?？蛇x擇對患者給藥時有助于攜帶或運輸本發(fā)明公開化合物從身體的一個器官或部分到身體的另一個器官或部分的某些藥學上可接受的賦形劑。可選擇增強患者依從性的某些藥學上可接受的賦形劑。[0129]合適的藥學上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑:稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。技術(shù)人員可認識到，某些藥學上可接受的賦形劑可提供不止一種功能，并提供可供選擇的功能，這取決于制劑中存在多少該賦形劑和制劑中存在哪些其他賦形劑。[0130]技術(shù)人員掌握本領(lǐng)域的知識和技能，以使他們能選擇用于本發(fā)明的適當量的合適的藥學上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術(shù)人員可獲得的資源，他們描述藥學上可接受的賦形劑，并用于選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括Remingtοη'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)〇[0131]在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed·D·B·Troy，Lippincottffi11iams&ffilkinsPhiladelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork中披露了用于配置藥學上可接受的組合物的各種載體，和用于其制備的公知技術(shù)，這些文獻各自的內(nèi)容通過引用并入本發(fā)明。除任何諸如因產(chǎn)生任何不期望的生物作用，或以有害方式與藥學上可接受組合物中的任何其它成分發(fā)生相互作用而與本發(fā)明公開化合物不相容的任何常用載體外，關(guān)注其應用屬于本發(fā)明的范圍。[0132]本發(fā)明公開的藥物組合物使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法來制備。本領(lǐng)域一些常用方法的描述可參見Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)〇[0133]因此，另一方面，本發(fā)明涉及制備藥物組合物的工藝，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物和藥學上可接受的賦形劑，載體，輔劑，溶媒或它們的組合，該工藝包括混合各種成分。包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物，可以在例如環(huán)境溫度和大氣壓下混合來制備。[0134]本發(fā)明公開的化合物通常被配制成適合于通過所需途徑對患者給藥的劑型。例如，劑型包括那些適合于以下給藥途徑的劑型：⑴口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑；（2)胃腸外給藥，例如無菌溶液劑、混懸劑和復溶粉末；（3)透皮給藥，例如透皮貼片劑；（4)直腸給藥，例如栓劑；（5)吸入，例如氣霧劑、溶液劑和干粉劑;和(6)局部給藥，例如乳膏劑、油膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。[0135]在一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成口服劑型。在另一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成吸入劑型。在另一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成經(jīng)鼻給藥劑型。在又一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成透皮給藥劑型。還在一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成局部給藥劑型。[0136]本發(fā)明提供的藥物組合物可以以壓制片、研制片、可咀嚼錠劑、速溶片、復壓片、或腸溶片、糖衣或薄膜衣片來提供。[0137]本發(fā)明提供的藥物組合物可以以軟膠囊或硬膠囊來提供，其可以由明膠、甲基纖維素、淀粉或海藻酸鈣來制備。[0138]本發(fā)明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型來提供，包括乳劑、溶液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。[0139]適當時，可以將口服給藥的劑量單位制劑微囊包封。也可以將其制備成延長或維持釋放的組合物，例如通過將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟或類似物中。[0140]本發(fā)明提供的口服藥物組合物還可以以脂質(zhì)體、膠束、微球或納米體系的形式提供。膠束劑型可以用U.S.Pat.No.6，350，458描述的方法來制備。[0141]本發(fā)明提供的藥物組合物可以以非泡騰或泡騰的顆粒劑和粉劑來提供，以重構(gòu)成液體劑型。在非泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學上可接受的載體和賦形劑可以包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。在泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學上可接受的載體和賦形劑可以包括有機酸和二氧化碳源。[0142]在所有上述劑型中可以使用著色劑和調(diào)味劑。[0143]本發(fā)明所公開的化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。[0144]本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、脈沖_、控制_、靶向-和程序化釋放形式。[0145]本發(fā)明提供的藥物組合物可以與不會損害預期的治療作用的其它活性成分共同配制，或者與補充預期的作用的物質(zhì)共同配制。[0146]本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過注射、輸注或植入腸胃外給藥，用于局部或全身給藥。如本發(fā)明使用的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下給藥。[0147]本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適于腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液、混懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米體系和適于在注射前在液體中制成溶液或混懸液的固體形式。這樣的劑型可以根據(jù)藥物科學領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備（參見Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上）。[0148]本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成單劑量或多劑量給藥。所述單劑量制劑被包裝在安瓿劑、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外制劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。所有的腸胃外制劑都必須是無菌的，如本領(lǐng)域已知和實踐的。[0149]另一方面，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于對患者吸入給藥的任何劑型，例如干粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。[0150]適合于透皮給藥的藥物組合物可制備成不連續(xù)的貼片劑，意在與患者的表皮保持緊密接觸一段延長的時間。例如，可通過離子滲透從貼片劑中遞送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。[0151]適合于局部給藥的藥物組合物可以被配制成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。[0152]本發(fā)明化合物和組合物的用途[0153]本發(fā)明提供的上述化合物和藥物組合物可用于制備用于預防、治療或減輕哺乳動物，包括人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥品，也可以用于制備用于抑制5_羥色胺再攝取的藥品。[0154]具體而言，本發(fā)明的組合物中化合物的量可以有效地可探測地選擇性地抑制5-羥色胺的再攝取，本發(fā)明的化合物可以作為治療人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙比如抑郁癥、焦慮癥的藥物。[0155]本發(fā)明的化合物可以應用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或組合物的有效量對患者給藥來預防、治療或減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病。所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病，進一步包括但并不限于，抑郁癥，焦慮癥，躁狂癥，精神分裂癥，睡眠障礙，雙相障礙，強迫觀念與行為障礙，驚恐障礙，創(chuàng)傷后應激障礙，運動障礙，性功能障礙，肌肉骨骼疼痛障礙，認知障礙，記憶障礙，帕金森氏病，亨廷頓氏病，恐怖癥，物質(zhì)濫用或成癮，藥物成癮戒斷癥狀和經(jīng)前期緊張綜合癥等。[0156]本發(fā)明的化合物及藥物組合物除了對人類治療有益以外，還可應用于獸醫(yī)治療寵物、引進品種的動物和農(nóng)場的動物中的哺乳動物。另外一些動物的實例包括馬、狗和貓。在此，本發(fā)明的化合物包括其藥學上可接受的衍生物。[0157]在一實施方案中，本發(fā)明公開的治療方法包括對有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明公開的各實施方案包括通過對有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物，來治療上面所提到疾病的方法。[0158]在一實施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以通過任何適合的給藥途徑來給藥，包括全身給藥和局部給藥。[0159]在一實施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以一次性給藥，或者根據(jù)給藥方案，在指定時間段內(nèi)，在不同的時間間隔給藥若干次。例如，每天給藥一次、兩次、三次或四次。可以給藥直至達到想要的治療效果或無限期地維持想要的治療效果。本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案取決于該化合物的藥代動力學性質(zhì)，例如吸收、分布和半衰期，這些可以由技術(shù)人員測定。此外，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案，包括實施該方案的持續(xù)時間，取決于被治療的疾病，被治療疾病的嚴重程度、被治療患者的年齡和身體狀況、被治療患者的醫(yī)療史、同時療法的性質(zhì)、想要的治療效果等在技術(shù)人員知識和經(jīng)驗范圍內(nèi)的因素。這樣的技術(shù)人員還應該理解，對于個體患者對給藥方案的反應，或隨著時間推移個體患者需要變化時，可要求調(diào)整事宜的給藥方案。[0160]本發(fā)明公開化合物可以與一種或多種其它治療劑同時，或在其之前或之后給藥。本發(fā)明化合物可以與其他治療劑通過相同或不同給藥途徑分別給藥，或與之以同以藥物組合物形式給藥。[0161]對于約50-70kg的個體，本發(fā)明公開藥物組合物和聯(lián)合物可以是含有約l-1000mg、或約l-500mg、或約l_250mg、或約l_150mg、或約0.5-100mg、或約l_50mg活性成分的單位劑量形式?；衔?、藥物組合物或其聯(lián)合物的治療有效量是取決于個體的物種、體重、年齡及個體情況、被治療的疾病(disorder)或疾病(disease)或其嚴重程度。具備常用技能的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易決定預防、治療或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)發(fā)展過程中所需各活性成分的有效量。[0162]以上所引用的劑量特性已在采用有利的哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其離體器官、組織及標本的體外及體內(nèi)試驗中證實。本發(fā)明公開化合物以溶液，例如水溶液形式在體外使用，也可以例如懸浮液或水溶液形式在體內(nèi)的腸內(nèi)，胃腸外，尤其是靜脈內(nèi)使用。[0163]一般合成步驟[0164]為描述本發(fā)明，以下列出了實施例。但需要理解，本發(fā)明不限于這些實施例，只是提供實踐本發(fā)明的方法。[0165]-般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應方案和實施例用于進一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。[0166]所屬領(lǐng)域的專業(yè)人員將認識到:本發(fā)明所描述的化學反應可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過修飾方法完成，如適當?shù)谋Ｗo干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻獥l件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。[0167]下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商品供應商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用時都沒有經(jīng)過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，天津市福晨化學試劑廠，武漢鑫華遠科技發(fā)展有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。[0168]無水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N_二甲基乙酰胺和N，N_二甲基甲酰胺是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。[0169]以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明），反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。[0170]色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目）購于青島海洋化工廠。[0171]咕M0U普使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振譜儀記錄。4NMR譜以CDC13、DMS0-d6、CD30D或丙酮-d6為溶劑（以ppm為單位），用TMS(Oppm)或氯仿(7·26ppm)作為參照標準。當出現(xiàn)多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰）、d(doublet，雙峰）、t(triplet，三重峰）、m(multiplet，多重峰）、br(broadened，寬峰）、dd(doubletofdoublets，雙二重峰）、dt(doubletoftriplets，雙三重峰）。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。[0172]低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)的測定條件是:Agilent6120四級桿HPLC-M(柱子型號：ZorbaxSB-C18，2·lx30mm，3·5微米，6min，流速為0·6mL/min)。流動相：5%_95%(含0·1%甲酸的CH3CN)在(含0.1%甲酸的出0)中的比例，采用電噴霧電離化31)，在21〇11111/25411111下，用UV檢測。[0173]純的化合物使用Agilent1260pre_HPLC或Caleseppump250pre_HPLC(柱子型號：NOVASEP50/80mmDAC)，在210nm/254nm用UV檢測。[0174]下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：[0175]Ac0H、H0Ac、CH3C00H乙酸[0176]B0C、Boc叔丁氧基羰基[0177]CH2C12、DCM二氯甲烷[0178]CDC13氘代氯仿[0179]CD30D氘代甲醇[0180]DMFN，N-二甲基甲酰胺[0181]DMS0二甲基亞砜[0182]EDTA乙二胺四乙酸[0183]Et3N、TEA三乙胺[0184]EtOAc、EA乙酸乙酯[0185]g克[0186]h小時[0187]HC1氯化氫[0188]MeCN、CH3CN乙腈[0189]mL、ml毫升[0190]PE石油醚(60_90°C)[0191]RT、rt、r.t.室溫[0192]Rt保留時間[0193]TFA三氟乙酸[0194]Tris-HCl三(羥甲基)氨基甲烷-鹽酸[0195]下列合成方案描述了制備本發(fā)明公開化合物的步驟，除非另外說明，其中各Ry和η具有本發(fā)明所述的定義;各m獨立地為〇、1、2、3或4;X和Υ各自獨立地為CH或Ν，且X和Υ中至少有一個為N。[0196]合成方案1:[0197[0198]式(g)所示的化合物可以通過合成方案1所描述的方法制備得到:首先，化合物(i)與化合物堿的作用下得到化合物Q)，然后化合物Q)在三氟乙酸的二氯甲烷溶液i氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫去Boc保護基后，再在碳酸鉀或碳酸鈉等堿的協(xié)助下，與化合物(i)進行親核取代反應得到目標化合物@)。[0199]合成方案2:[0200][0201]式(I)所示的化合物可以通過合成方案2所描述的方法制備得到:首先，化合物(|)與化合物(幻?堿的作用下得到化合物(0，然后化合物(g)在三氟乙酸的二氯甲烷溶液i氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫去Boc保護基后，再在碳酸鉀或碳酸鈉等堿的協(xié)助下，與化合物(i)進行親核取代反應得到目標化合物(P。[0202]合成方案3:[0203][0204]式所示的化合物可以通過合成方案3所描述的方法制備得到:化合物巧)在三氟乙酸的二氯甲烷溶液或氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫去Boc保護基后，再在碳酸鉀或碳酸鈉等堿的協(xié)助下，與化合物進行親核取代反應得到目標化合物(竺)。[0205]以下結(jié)合實施例對i發(fā)明提供的化合物、藥物組合物及其^用進行進一步說明。[0206]實施例12-(3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4-甲酰胺[0207][0208]步驟1)3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成[0209]將3-(3-氯丙基)-1!1-吲哚-5-甲腈（2.8(^，12.8〇111111〇1)、3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（2.728，12.80!11111〇1)、碳酸鈉（2.048，19.21111111〇1)和碘化鉀（21311^，1.28mmol)依次加入到乙腈中（30mL)，然后將反應液升高溫度，回流反應過夜。反應結(jié)束后，減壓濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析（PE/EA(v/v)=3/2)純化得到標題化合物為白色固體(3.54g,70.1%)〇[0210]MS(ESI,pos.ion)m/z:395.3(M+1)；[0211]1HMMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.44(brs，lH)，7.98(s，lH)，7.43-7.42(m，2H)，7.11(s,lH),4.23-4.16(m,2H),2.81(t,J=7.2Hz,2H),2.67(d,J=9.6Hz,2H),2.37(t,J=6.6Hz,2H),2.26-2.21(m,2H),1.90-1.84(m,6H),1.49(s,9H).[0212]步驟2)2_(3_(3_(5_氛基_1H_口引噪_3_基)丙基)_3,8_二氣雜雙環(huán)[3·2·1]辛燒_8_基)嘧啶-4-甲酰胺的合成[0213]將3-(3-(5-氰基-1H-B引噪-3-基）丙基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(330mg，0.84mmol)溶解在二氯甲烷中（10mL)，并加入三氟乙酸（1.5mL)，上述溶液置于室溫反應1小時后，減壓旋干。將所得固體溶解在乙腈中（15mL)，并依次加入2-氯嘧啶-4-甲酰胺（132mg，0·84mmo1)、碳酸鈉(266mg，2·5lmmo1)和碘化鉀（13mg，0·08mmo1)，然后將反應液升高溫度，回流反應過夜。反應結(jié)束后，減壓濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)純化得到標題化合物為淡黃色固體(275mg，79.1%)。[0214]MS(ESI,pos.ion)m/z:416.2(M+l)；[0215]4MMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):9.01(brs，lH)，8.52(d，J=4.8Hz，lH)，7.97(s,1H),7.71(s,lH),7.43-7.39(m,2H),7.25(d,J=4.8Hz,lH),7.12(s,lH),6.24(brs,lH),[0217]4.77(brs,2H),2.80(t,J=7.2Hz,2H),2.75(dJ=10.2Hz,2H),2.36-2.32(m,4H),2.08-2·07(m,2H),1·99-1·96(m,2H),1·84-1·82(m,2H)·[0216]實施例22-(3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷_8-基)嘧啶-4-甲酰胺[0218]少漲丄"-、/±-、〇-肯、駐-丄；1-?：:；|體一13-駐；」駐廣13,〇-」氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛燒一8-甲酸叔丁酯的合成[0219]本步驟標題化合物按照實施例1步驟1的方法制備得到，即將3-(4-氯丁基)-1Η-吲哚-5-甲腈（2.80g，12.03mmol)、3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（2.55g，12.03mmol)、碳酸鈉（1·91g，18·05mmol)和鵬化鉀（200mg，1·20mmol)在乙臆（30mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(PE/EA(v/v)=3/2)純化得到標題化合物為白色固體(3.98g，80.9%)。[0220]MS(ESI,pos.ion)m/z:409.2(M+1)；[0221]4NMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.56(brs，lH)，7.97(s，lH)，7.42(s，2H)，7.11(s,lH),4.20-4.10(m,2H),2.77(t,J=7.2Hz,2H),2.62(d,J=10.2Hz,2H),2.35(t,J=7.2Hz,2H),2.22-2.19(m,2H),1.83(brs,4H),1.77-1.73(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.49(s,9H).[0222]步驟2)2-(3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成[0223]本步驟標題化合物按照實施例1步驟2的方法制備得到，即將3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（33〇11^，0.81111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷中（1OmL)中反應所得的固體與2-氯嘧啶-4-甲酰胺（127mg，0.81mmol)、碳酸鈉（257mg，2.43mmol)和碘化鉀（1311^，0.081111]1〇1)在乙腈（151]11^)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體（160mg，46·1%)。[0224]MS(ESI,pos.ion)m/z:430.2(M+l)；[0225]4MMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.94(brs，lH)，8.51(d，J=4.8Hz，lH)，7.95(s,1H),7.70(s,lH),7.43-7.39(m,2H),7.24(d,J=4.2Hz,lH),7.11(s,lH),6.20(brs,lH),4.74(brs,2H),2.76(tJ=7.2Hz,2H),2.71(d,J=10.2Hz,2H),2.34-2.29(m,4H),2.01-2·00(m，2H)，1·93-1·92(m，2H)，1·75-1·72(m，2H)，1·54-1·52(m，2H)·[0226]實施例33-(3-(8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基)丙基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0227][0228]本步驟標題化合物按照實施例1步驟2的方法制備得到，即將3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（33〇11^，0.84111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（1OmL)中反應所得的固體與2-氯-4，6-二甲基嘧啶（119mg，0.84mmo1)、碳酸鈉(266mg,2.51mmol)和鵬化鉀（14mg，0.08mmol)在乙臆（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體(263mg，78.5%)。[0229]MS(ESI,pos.ion)m/z:401.2(M+1)；[0230]1HMMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.89(brs，lH)，7.98(s，lH)，7.43-7.39(m，2H)，7.12(s，lH)，6.22(s，lH)，4.74(brs，2H)，2.81(t，J=7.2Hz，2H)，2.77-7.74(m，2H)，2.36-2.32(m，4H)，2.27(s，6H)，2.07-2.02(m，2H)，1.97-1.91(m，2H)，1.84-1.82(m，2H).[0231]實施例43-(4-(8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基)丁基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0232][0233]本步驟標題化合物按照實施例1步驟2的方法制備得到，即將3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（33〇11^，0.81111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（1OmL)中反應所得的固體與2-氯-4，6-二甲基嘧啶（115mg，0.81mmol)、碳酸鈉（257mg，2.43mmol)和碘化鉀（1311^，0.081111]1〇1)在乙腈（151]11^)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體(235mg，70.1%)。[0234]MS(ESI,pos.ion)m/z:415.2(M+l)；[0235]1HMMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.76(brs，lH)，7.95(s，lH)，7.43-7.37(m，2H)，7.10(s，lH)，6.26(s，lH)，4.72(brs，2H)，2.81(t，J=7.2Hz，2H)，2.73-2.71(m，2H)，2.40-2.32(m,4H),2.28(s,6H),2.07-2.02(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.74-1.71(m,2H),1.66-1.63(m,2H).[0236]實施例52-(8-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷_3-基)嘧啶-4-甲酰胺[0237][0238]步驟1)3-(4-氨甲?；奏?2-基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成[0239]將2-氯嘧啶-4-甲酰胺(0.748,4.70!11111〇1)、3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（1.〇〇8,4.711111]1〇1)和碳酸鈉(0.758,7.05_31)加入到乙腈中（151]11^)，然后將反應液升高溫度，回流反應過夜。反應結(jié)束后，反應液冷卻至室溫，并減壓濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=l/l)純化得到標題化合物為紅色固體(1.30g，82.8%)。[0240]MS(ESI,pos.ion)m/z:334.2(M+1)；[0241]ΧΗNMR(CDCl3,600MHz)5(ppm):8.54(d,J=4.7Hz,lH),7.61(s,lH),7.32(d,J=4.7Hz,lH),6.15(s,lH),4.40-4.30(m,4H),3.20(brs,2H),1.96-1.94(m,2H),1.74-1.68(m,2H),1.50(s,9H).[0242]步驟2)2_(8_(3_(5_氛基_1!1_口引噪_3_基)丙基)_3,8_二氣雜雙環(huán)[3.2.1]辛燒_3-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成[0243]將3-(4-氨甲?；奏?2-基）-3,8_二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(300mg，0.90mmol)溶解在二氯甲烷中（10mL)，并加入三氟乙酸（1.5mL)，上述溶液置于室溫反應1小時后，減壓旋干。將所得固體溶解在乙腈中（15mL)，并依次加入3-(3-氯丙基)-1Η-口引噪-5-甲臆（197mg，0·90mmo1)、鵬化鐘（15mg，0·09mmo1)和碳酸納（286mg，2·70mmo1)，然后將反應液升高溫度，回流反應過夜。反應結(jié)束后，反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析（二氯甲烷/甲醇（v/v)=50/1)純化得到標題化合物為淡黃色固體（200mg，53.5%)〇[0244]MS(ESI,pos.ion)m/z:416.2(M+l)；[0245]ΧΗNMR(DMS〇-de,600MHz)5(ppm):11.44(s,lH),8.53(d,J=4.0Hz,lH),8.11(s,2H),7.73(s,lH),7.51(d,J=8.2Hz,lH),7.40(d,J=8.0Hz,lH),7.37(s,lH),7.10(d,J=3.8Hz,lH),3.13-3.07(m,2H),2.79(t,J=6.8Hz,2H),2.49-2.41(m,2H),1.89-1.83(m,4H)，1·52-1·46(s，2H)，1·26-1·21(m，4H)·[0246]實施例62-(8-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷_3-基)嘧啶-4-甲酰胺[0247][0248]本步驟標題化合物按照實施例5步驟2的方法制備得到，即將3-(4-氨甲?；奏?2-基）-3，8-二氮雜雙環(huán)[3·2·1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（300mg，0·90mmo1)和三氟乙酸（1·5mL)在二氯甲烷（10mL)中反應所得的固體與3-(4-氯丁基）-1Η-吲哚-5-甲腈（209mg，Ο·90mmol)、鵬化鉀（15mg，0·09mmol)和碳酸鈉（286mg，2·70mmol)在乙臆（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體(300mg，77.6%)。[0249]MS(ESI,pos.ion)m/z:430.2(M+l)；[0250]ΧΗNMR(DMS0-d6,600MHz)5(ppm):11.39(s,lH),8.54(d,J=4.6Hz,lH),8.14(s,lH),8.09(s,lH),7.74(s,lH),7.51(d,J=8.4Hz,lH),7.40(d,J=8.3Hz,lH),7.35(s,lH),7.11(d,J=4.4Hz,lH),3.53-3.45(m,2H),3.21-3.13(m,2H),3.12-3.05(m,2H),2.76(t,J=7.3Hz,2H),2.57-2.51(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.72(dt,J=14.7,7.3Hz,2H),1.61-1.55(m,2H),1.54-1.48(m,2H).[0251]實施例73-(3-(3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)丙基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0252][0253]步驟1)3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成[0254]本步驟標題化合物按照實施例5步驟1的方法制備得到，即將2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶（1.0(^，5.73臟〇1)、3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（1.228,5.73111111〇1)和碳酸鈉(91lmg，8.59mmo1)在乙腈（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=l/l)純化得到標題化合物為紅色固體(1.41g，70.1%)。[0255]MS(ESI,pos.ion)m/z:351.2(M+1)；[0256]ΧΗNMR(CDCl3,600MHz)5(ppm):5.39(s,lH),4.40-4.28(m,4H),3.85(s,6H),3.22-3·20(m，2H)，1·95-1·94(m，2H)，1·75-1·68(m，2H)，1·49(s，9H)·[0257]步驟2)3-(3_(3-(4,6-二甲氧基啼啶_2_基)_3，8_二氣雜雙環(huán)[3·2.1]辛燒_8_基)丙基)-1Η-吲哚-5-甲腈的合成[0258]本步驟標題化合物按照實施例5步驟2的方法制備得到，即將3-(4,6_二甲氧基嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（31〇11^，0.88111111〇1)和三氟乙酸(1·5mL)在二氯甲烷（10mL)中反應所得的固體與3-(3-氯丙基)-1Η-Β引噪-5-甲腈（193mg，0·88mmol)、鵬化鉀（15mg，0·09mmol)和碳酸鈉（281mg，2·65mmol)在乙臆（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體(250mg，65.5%)。[0259]MS(ESI,pos.ion)m/z:433.2(M+l)；[0260]ΧΗNMR(DMS0-d6,600MHz)5(ppm):11.38(brs,lH),8.03(s,lH),7.49(d,J=8.4Hz,lH),7.40(ddJ=8.4,l.lHz,lH),7.29(d,J=1.0Hz,lH),5.36(s,lH),3.85(s,6H),3.17-3.13(m,2H),2.74(t,J=7.4Hz,2H),2.57-2.51(m,2H),1.94-1.86(m,4H),1.53-1.45(m,2H),1.25-1.20(m,4H).[0261]實施例83-(4-(3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)丁基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0262][0263]本步驟標題化合物按照實施例5步驟2的方法制備得到，即將3-(4,6_二甲氧基嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（31〇11^，0.88111111〇1)和三氟乙酸(1.5mL)在二氯甲烷（10mL)中反應得到的固體與3-(4-氯丁基)-1Η-Β引噪-5-甲腈（206mg，0·88mmol)、鵬化鉀（15mg，0·09mmol)和碳酸鈉（281mg，2·65mmol)在乙臆（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體(265mg，67·1%)。[0264]MS(ESI,pos.ion)m/z:447.2(M+1)；[0265]ΧΗNMR(DMS0-d6,600MHz)5(ppm):11.39(s,lH),8.09(s,lH),7.74(s,lH),7.34(s,1Η),7.18(d,J=4.4Hz,lH),5.36(s,lH),3.85(s,6H),3.55-3.50(m,2H),3.24-3.ll(m,2H),3.12-3.05(m,2H),2.78(t,J=7.4Hz,2H),2.56-2.51(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.74-7·72(m，2H)，1·62-1·56(m，2H)，1·53-1·48(m，2H)·[0266]實施例93-(3-(3-(吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)丙基)-lH-吲哚-5-甲腈[0267][0268]步驟1)3_(吡啶-2-基)_3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的合成[0269]本步驟標題化合物按照實施例5步驟1的方法制備得到，即將2-氯吡啶（0.80g，7.05111111〇1)、3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（1.5(^，7.05111111〇1)和碳酸鈉(1.12g,10.57mmol)在乙腈（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=l/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體(1.45g，71.1%)。[0270]MS(ESI,pos.ion)m/z:290.2(M+1)；[0271]ΧΗNMR(CDCl3,400MHz)5(ppm):8.16(d,J=4.0Hz,lH),7.43(td,J=8.8,2.0Hz,lH),6.54-6.50(m,2H),4.38-4.35(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.20-3.15(m,2H),1.95-1.93(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.50(s,9H).[0272]步驟2)3_(3_(3_(P比啶_2_基)_3，8_二氣雜雙環(huán)[3·2·1]辛燒_8_基)丙基)_1H_口引噪_5_甲月青的合成[0273]本步驟標題化合物按照實施例5步驟2的方法制備得到，即將3_(啦啶-2-基)-3,8_二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(300mg，1.04mmol)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷(1〇1111^)中反應所得的固體與3-(3-氯丙基）-1!1-吲噪-5-甲腈（22711^，1.041]1111〇1)、碘化鉀(17mg，0.lOmmol)和碳酸鈉(330mg，3.llmmol)在乙腈（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體(280mg，72.7%)〇[0274]MS(ESI,pos.ion)m/z:372.2(M+1)；[0275]ΧΗNMR(CDCl3,400MHz)5(ppm):8.02(d,J=4.4Hz,lH),7.88(s,lH),7.60-7.55(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,lH),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.69(dd,J=6.8,5.2Hz,lH),6.63(d,J=8.8Hz,lH),3.15-3.06(m,2H),2.77(t,J=10.2Hz,2H),2.48-2.41(m,2H),1·94-1·75(m，4H)，1·52-1·46(m，2H)，1·27-1·22(m，4H)·[0276]實施例103-(4-(3-(吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)丁基)-lH_吲哚-5-甲腈[0277][0278]本步驟標題化合物按照實施例5步驟2的方法制備得到，即將3_(吡啶-2-基)-3,8_二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(300mg，1.04mmol)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷(1〇1111^)中反應所得的固體與3-(4-氯丁基）-1!1-吲噪-5-甲腈（24111^，1.041]1111〇1)、碘化鉀(17mg，0.lOmmol)和碳酸鈉(330mg，3.llmmol)在乙腈（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體(280mg，70.0%)〇[0279]MS(ESI,pos.ion)m/z:386.2(M+1)；[0280]ΧΗNMR(CDCl3,400MHz)5(ppm):8.09(dd,J=4.8,1.2Hz,lH),7.89(s,lH),7.46-7.42(m,lH),7.40(d,J=8.4Hz,lH),7.34(dd,J=8.4,1.2Hz,lH),7.06(s,lH),6.55(dd,J=6.8,5.2Hz,lH),6.48(d,J=8.8Hz,lH),3.55-3.45(m,2H),3.20-3.15(m,2H),3.12-3.03(m,2H),3.01-2.94(m,2H),2.77(t,J=7.2Hz,2H),2.46-2.42(m,2H),1.93-1.91(m,2H),1.66-1.63(m,2H),1.54-1.52(m,2H).[0281]實施例113-(3-(8-(3-氰基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基)丙基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0282][0283]本步驟標題化合物按照實施例1步驟2的方法制備得到，即將3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（33〇11^，0.84111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲燒（10mL)中反應所得的固體與2-氯煙腈（11611^，0.841]1111〇1)、碳酸鈉(266mg，2·5lmmo1)和碘化鉀（14mg，0·08mmo1)在乙腈（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體（170mg，51.3%)〇[0284]MS(ESI,pos.ion)m/z:397.2(M+1)；[0285]4NMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):9.02(brs，lH)，8.25(dd，J=4.8,2.0Hz，lH)，7.93(s，lH)，7.70(dd，J=7.6,2.0Hz，lH)，7.41(d，J=8.4Hz，lH)，7.38(dd，J=8.4，1.2Hz，lH)，7.11-7.09(m,lH),6.61-6.59(m,lH),4.75(brs,2H),2.78(t,J=7.2Hz,2H),2.74(t,J=10·2Hz，2H)，2·36-2·30(m，4H)，2·08-2·05(m，2H)，1·95-1·93(m，2H)，1·85-1·83(m，2H)·[0286]實施例123-(4-(8-(3-氰基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基）丁基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0287][0288]本步驟標題化合物按照實施例1步驟2的方法制備得到，即將3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（33〇11^，0.81111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲燒（10mL)中反應所得的固體與2-氯煙腈（11211^，0.811]1111〇1)、碳酸鈉(257mg，2.43mmol)和碘化鉀（13mg，0.08mmol)在乙腈（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體（183mg，55.2%)〇[0289]MS(ESI,pos.ion)m/z:411.2(M+l)；[0290]4匪R(CDCl3,400MHz)S(ppm):8.26(dd，J=4.8,2.0Hz，lH)，7.92(s，lH),7.69(dd,J=7.6,2.0Hz,lH),7.41(d,J=8.4Hz,lH),7.37(dd,J=8.4,1.2Hz,lH),7.10-7.09(m,lH),6.60(dd,J=7.6,4.8Hz,lH),4.74(brs,2H),2.74(t,J=7.6Hz,2H),2.69(t,J=10.2Hz,2H),2.35-2.29(m,4H),2.02-2.00(m,2H),1.94-1.93(m,2H),1.75-1.73(m,2H),1.55-1.52(m,2H).[0291]實施例133-(3-(8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基)丙基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0292][0293]本步驟標題化合物按照實施例1步驟2的方法制備得到，即將3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（33〇11^，0.84111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲燒（1OmL)中反應所得的固體與2-氯-3-甲氧基吡啶（120mg，0.84mmo1)、碳酸鈉（26611^，2.511]1111〇1)和碘化鉀（1411^，0.081]11]1〇1)在乙腈（151111^)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體(200mg,59.6%)〇[0294]MS(ESI,pos.ion)m/z:402.2(M+1)；[0295]Η匪R(CDC13,400MHz)δ(ppm):8.50((1,J=4.8，1H),7.92(s，lH),7.53(dd，J=7·6，1·6Ηζ，1Η)，7.39(d，J=8.4Hz，lH)，7.36(dd，J=8.4，1.2Hz，lH)，7.08(s，lH),6.74(dd,J=7.6,4.8Hz,lH),4.77(brs,2H),3.83(s,3H),2.81(t,J=7.2Hz,2H),2.76-2.72(m,2H)，2·37-2·33(m,4H)，2·12-2·10(m,2H)，2·01-1·98(m,2H)，1·89-1·86(m,2H)·[0296]實施例143-(4-(8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基)丁基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0297][0298]本步驟標題化合物按照實施例1步驟2的方法制備得到，即將3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（33〇11^，0.81111111〇1)和三氟乙酸（1.511^)在二氯甲燒（1〇11^)中反應所得的固體與2-氯-3-甲氧基吡啶（11611^，0.811]11]1〇1)、碳酸鈉（257mg，2.43mmol)和碘化鉀（1311^，0.081]11]1〇1)在乙腈（151111^)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體(190mg,56.3%)〇[0299]MS(ESI,pos.ion)m/z:416.2(M+l)；[0300]1HMMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.50(d，J=4.8，lH)，7.93(s，lH)，7.51(dd，J=8.0,1·6Ηζ，1Η)，7.37(d，J=8.4Hz，lH)，7.34(dd，J=8.8，1.2Hz，lH)，7.05(s，lH),6.71(ddJ=7.6,4.8Hz,lH),4.70(brs,2H),3.83(s,3H),2.75-2.69(m,4H),2.36-2.28(m,4H),2·02-2·00(m，2H)，1·95-1·94(m，2H)，1·69-1·67(m，2H)，1·58-1·56(m，2H)·[0301]實施例152-(3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛燒_8_基)煙酰胺[0302][0303]本步驟標題化合物按照實施例1步驟2的方法制備得到，即將3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（30011^，0.76111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（10mL)中反應所得的固體與2-氯煙酰胺（12〇11^，0.76111111〇1)、碳酸鈉(242mg，2·28mmo1)和碘化鉀（13mg，0·08mmo1)在乙腈（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體（158mg，50.1%)〇[0304]MS(ESI,pos.ion)m/z:415.2(M+l)；[0305]ΧΗNMR(DMS0-d6,600MHz)5(ppm):11.41(brs,lH),8.14-8.10(m,lH),8.04(s,lH),7.91(s,lH),7.62(dd,J=7.2,1.8Hz,lH),7.49(d,J=8.4Hz,lH),7.45(s,lH),7.40(dd,J=8.3,1.0Hz,lH),7.32(s,lH),6.71(dd,J=6.9,4.9Hz,lH),4.74(brs,2H),2.81(t,J=7·2Ηζ，2Η),2.76-2.74(m，2H),2.38-2.32(m，4H)，2.09-2.07(m，2H),1.99-1.97(m，2H)，1.83-1.75(m,2H).[0306]實施例162-(3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基）-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛燒-8_基)煙酰胺[0307；[0308]本步驟標題化合物按照實施例1步驟2的方法制備得到，即將3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基）-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（30011^，0.73111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（1OmL)中反應所得的固體與2-氯煙酰胺（115mg，0.73mmo1)、碳酸鈉(233mg，2.20mmol)和碘化鉀（12mg，0.07mmol)在乙腈（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體（185mg，58.8%)〇[0309]MS(ESI,pos.ion)m/z:429.2(M+l)；[0310]4Mffi(DMS0-d6,600MHz)S(ppm):11.35(brs，lH)，8.09(dd，J=4.7，1.9Hz，lH)，8.04(s,lH),7.88(s,lH),7.59(dd,J=7.4,1.9Hz,lH),7.49(d,J=8.4Hz,lH),7.39(dd,J=8.4,1.4Hz,2H),7.28(d,J=1.7Hz,1H),6.67(dd,J=7.4,4.7Hz,1H),4.73(brs,2H),2.80(t,J=7.2Hz,2H),2.75(d,J=10.2Hz,2H),2.35-2.31(m,4H),2.02-2.00(m,2H),1·85-1·82(m，2H)，1·58-1·53(m，2H)，1·42-1·37(m，2H)·[0311]實施例173-(3-(8-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基)丙基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0312][0313]本步驟標題化合物按照實施例1步驟2的方法制備得到，即將3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（30011^，0.76111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（10mL)中反應所得的固體與2-氯-4-三氟甲基吡啶（138mg，0·76mmol)、碳酸鈉（242mg，2·28mmol)和碘化鉀（13mg，0·08mmol)在乙腈（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體(200mg，59.9%)。[0314]MS(ESI,pos.ion)m/z:440.2(M+1)；[0315]4MMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):9.02(brs，lH)，8.18(d，J=5.2Hz，lH)，7.94(s,1H)，7.47(d，J=8.4Hz，lH)，7.35(d，J=8.4Hz，lH)，7.24(s，lH)，6.80(d，J=5.2Hz，lH)，6.74(s,lH),4.75(brs,2H),2.88-2.86(m,2H),2.76(t,J=10.2Hz,2H),2.36-2.34(m,4H),2·14-2·13(m,2H)，2·01-1·96(m,2H)，1·83-1·80(m,2H)·[0316]實施例183-(4-(8-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基)丁基)-1Η-吲哚-5-甲腈[0317][0318]本步驟標題化合物按照實施例1步驟2的方法制備得到，即將3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基）-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（30011^，0.73111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（1OmL)中反應所得的固體與2-氯-4-三氟甲基吡啶（133mg，0·73mmol)、碳酸鈉（233mg，2·20mmol)和碘化鉀（12mg，0·07mmol)在乙腈（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體（190mg，57.1%)。[0319]MS(ESI,pos.ion)m/z:454.2(M+1)；[0320]4MMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):8.94(brs，lH)，8.11(d，J=4.8Hz，lH)，7.90(s,1H)，7.44(d，J=8.4Hz，lH)，7.33(d，J=8.4Hz，lH)，7.16(s，lH)，6.76(d，J=5.2Hz，lH)，6.74(s,lH),4.77(brs,2H),2.76(t,J=7.2Hz,2H),2.75-2.71(m,2H),2.34-2.30(m,4H),2·01-2·00(m，2H)，1·93-1·91(m，2H)，1·76-1·74(m，2H)，1·57-1·53(m，2H)·[0321]實施例192-(3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[0322][0323]本步驟標題化合物按照實施例1步驟2的方法制備得到，即將3-(3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丙基)-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（30011^，0.76111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（1OmL)中反應所得的固體與2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺（168mg，0·76mmol)、碳酸鈉（242mg，2·28mmol)和碘化鉀（13mg，0·07mmol)在乙腈（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體(210mg，63·5%)。[0324]MS(ESI,pos.ion)m/z:435.2(M+l)；[0325]1HMMR(CDCl3,600MHz)S(ppm):9.02(brs，lH)，7.89(s，lH)，7.40(d，J=8.4Hz，lH)，7.32(dd，J=8.4,0.8Hz，lH)，7.11(s，lH)，4.77(brs，2H),2.79-2.77(m，2H)，2.73(t，J=10.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.36-2.33(m,4H),2.08-2.06(m,2H),1.98-1.95(m,2H),1.84-1.80(m,2H).[0326]實施例202-(3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基）-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺[0327][0328]本步驟標題化合物按照實施例1步驟2的方法制備得到，即將3-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基）-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（30011^，0.73111111〇1)和三氟乙酸（1.5mL)在二氯甲烷（10mL)中反應所得的固體與2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺（162mg，0·73mmol)、碳酸鈉（233mg，2·20mmol)和碘化鉀（12mg，0·07mmol)在乙腈（15mL)中反應制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/V)=50/l)純化得到標題化合物為淡黃色固體(200mg，60.7%)。[0329]MS(ESI,pos.ion)m/z:449.2(M+1)；[0330]4匪R(CDCl3,600MHz)S(ppm):9.01(brs，lH)，7.90(s，lH)，7.41(d，J=8.4Hz,1H)，7.31(dd，J=8.4,0.8Hz，lH)，7.12(s，lH)，4.76(brs，2H)，2.77(t，J=7.2Hz，2H)，2.73-2.71(m,2H),2.40(s,3H),2.34-2.30(m,4H),2.03-2.01(m,2H),1.94-1.92(m,2H),1.74-1.70(m,2H),1.57-1.54(m,2H).[0331]生物試驗[0332]實施例A:化合物在大鼠突觸體中對[3H]5-HT攝取的抑制作用分析[0333]試驗方法[0334]在37°C條件下，向緩沖液（106.2mMNaCl,4.5mMKCl,2.25mMMgS〇4，1.08mMNaH2P〇4,22.5mMNaHC03,9.9mM葡萄糖，9μΜEGTAand45μΜ抗壞血酸（pH7.4))，突觸體(150yg)與0.1yCi[3H]5-羥色胺形成的混合體系中，加入測試化合物或陽性藥物或陰性對照，共孵育15分鐘。[0335]丙咪嗪作為抑制5-羥色胺攝取的標準陽性化合物，在上述相同的混合體系中加入ΙΟμΜ丙咪嗪，阻斷5-羥色胺攝取，于4°C條件下孵育15分鐘，從而測得基礎(chǔ)對照活性值。通過實驗，測試不同濃度的丙咪嗪對大鼠大腦突觸體的攝取抑制值，制作出抑制曲線。[0336]孵育后的樣本用96樣細胞收集器(Unifilter，Packard)在真空條件下通過玻璃纖維濾膜(GF/B，Packard)快速過濾，并在冰冷的孵育緩沖液中沖洗兩次，從而消除游離的[3H]5-輕色胺。干燥濾膜，在閃爍計數(shù)器(Topcount，Packard)中，用閃爍液(Microscint0，Packard)計算殘留的放射活性。實驗結(jié)果以相對于對照組[3H]5-羥色胺攝取的抑制百分比表不。[0337]數(shù)據(jù)分析[0338]大鼠突觸體的SERT轉(zhuǎn)運體抑制作用由[3H]5-HT的濃度來衡量。受試化合物需要在濃度超過61og情況下，至少測試兩次，數(shù)據(jù)經(jīng)Hill方程曲線進行非線性回歸分析，得IC5〇值。[0339]在具體實施例中，本發(fā)明化合物對[3H]5-HT再攝取抑制的IC5Q值小于20nM;優(yōu)選的，IC5Q值小于1OnM，更優(yōu)選的，IC5Q值小于5nM。具體的，本發(fā)明實施例1制備得到的化合物的IC5Q值為15nM，實施例2制備得到的化合物的IC5Q值為7.6nM，實施例5制備得到的化合物的IC5Q值為1.5nM，實施例15制備得到的化合物的IC5Q值為2.InM，實施例16制備得到的化合物的IC5Q值為7.6nM，實施例19制備得到的化合物的IC5Q值為7.5nM，實施例20制備得到的化合物的IC5Q值為9nM。[0340]實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對[3H]5-HT的再攝取具有較好的抑制活性。[0341]在本說明書的描述中，參考術(shù)語"一個實施例"、"一實施方案"、"一些實施例"、"示例"、"具體示例"或"一些示例"等的描述意指結(jié)合該實施例、實施方案或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例、實施方案或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例、實施方案或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點可以在任一個或多個實施例、實施方案或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實施例、實施方案或示例以及不同實施例、實施方案或示例的特征進行結(jié)合和組合。[0342]盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型?！局鳈?quán)項】1.一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中：r為1、2、3、4、5或6;R8mR8。各自獨立地為Η，或者心和!?8。一起形成單鍵、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;R8l^PR8d各自獨立地為Η，或者R8%R8d-起形成單鍵、-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;前提條件是R8a、R8b、R8lPR8d不同時為Η;尺1、1?2、1?3、1?4和1?5各自獨立地為!1、0、卩、(：1、81、1、-^-勵2、-順叩|\-01^、-5(=0)1^(1、-〇(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、-0C(=0)Rd、-N(Ra)C(=0)Rd、Ci-C6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、（C3_ClQ環(huán)烷基)-(C〇-C6亞烷基)_、（3-10兀雜環(huán)基）-(0()-〇6亞燒基)-、（C6-C1Q芳基)-(C〇-C6亞烷基)-或（5-10元雜芳基)-(C〇-C6亞烷基)-，其中所述(^-(：6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、（C3_ClQ環(huán)烷基)-(C〇-C6亞烷基)_、（3-10兀雜環(huán)基）-(C〇-C6亞燒基)-、（C6-C1Q芳基)-(C〇-C6亞烷基)-和(5-10元雜芳基)-(C〇-C6亞烷基)-獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代；各R6和R7獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、_0H、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)MaRb、基、基、〇2_〇6炔基、氧基、(基、(G3_GlO環(huán)烷基)_亞烷基)_、（3-10兀雜環(huán)基)-((^-〇6亞烷基）-、（〇6-〇1()芳基)-((]()-〇6亞烷基）-或（5-10兀雜芳基)-(C〇-C6亞烷基）-，或者同一碳原子上的R6和R7可以合并以形成羰基，其中所述Q-C6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、Cl-C6烷氧基、Cl-C6燒氛基、（C3_ClQ環(huán)烷基)-(C〇-C6亞烷基)_、（3-10兀雜環(huán)基)_(C〇-C6亞烷基)_、（C6_ClQ芳基)-(C〇-C6亞烷基)_和（5-10兀雜芳基)-(C〇-C6亞烷基)-獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代；Hy為5-6元雜芳基，其中所述5-6元雜芳基任選地被1、2、3或4個Ry所取代；各Ry獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-NRaRb、-0Rc、-S(=0)PRd、-C(=0)Rd、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、-0C(=0)Rd、-N(Ra)C(烷基、&-C6鹵代烷基、。2_。6烯基、C2_C6炔基、(C3_ClO環(huán)烷基)_(C『C6亞烷基)_、（3-10兀雜環(huán)基)_(C『C6亞烷基)_、(C6-C1Q芳基)-(C〇-C6亞烷基)-或(5-10元雜芳基)-(C〇-C6亞烷基)-，其中所述&-〇5烷基、Ci-C6[ii代烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、（C3_ClQ環(huán)烷基)-(C〇-C6亞烷基)_、（3-10兀雜環(huán)基)-(C〇-C6亞烷基)-、（C6-C1Q芳基)-(C〇-C6亞烷基)-和(5-10元雜芳基)-(C〇-C6亞烷基)-獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代；各Ra、Rb、Rc和Rd獨立地為Η、Ci-Cs烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Ci-C適代烷基、（C3-C10環(huán)烷基)_(C〇-C6亞烷基)_、（3-10兀雜環(huán)基)-(C〇-C6亞烷基)_、（C6_ClQ芳基)-(C〇-C6亞烷基)_或(5-10元雜芳基)-(C〇-C6亞烷基)-，其中所述心-以烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、Q-C6鹵代烷基、（C3_ClQ環(huán)烷基)-(C〇-C6亞烷基)_、（3-10兀雜環(huán)基)-(C〇-C6亞烷基)_、（C6_ClQ芳基)-(C〇-C6亞烷基)-和(5-10元雜芳基)-(C〇-C6亞烷基)-獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代；或者RlPRb與和它們同時相連的氮原子一起形成3-10元雜環(huán)基，其中所述3-10元雜環(huán)基任選地被一個或多個Rx基團所取代；各Rx獨立地為1^、(：1、8匕1、-^-勵2、-〇!1、-3!1、-順2、(：1-〇5烷基、(：1-(：6鹵代烷基、(：1-(：6烷氧基、&-C6烷硫基或&_〇5烷氨基;和各P獨立地為0、1或2。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為11、0、？、(：1』^1、-CN、-N〇2、_NRaRb、-0Rc、-S(=0)PRd、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、_OC(=0)Rd、-N(Ra)C(=0)Rd、&-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、（C3-C6環(huán)烷基）-(C〇-C4亞烷基)_、（3-6兀雜環(huán)基)-(Co_C4亞烷基)-、（苯基)-(Co_C4亞烷基)-或(5-6兀雜芳基)-(Co_C4亞烷基)_，其中所述Cl-C4烷基、C2_C4烯基、C2_C4炔基、（C3_C6環(huán)烷基)_(C〇-C4亞烷基)_、（3-6兀雜環(huán)基)-(Co_C4亞烷基)-、（苯基)-(Co_C4亞烷基)-和（5_6兀雜芳基)-(Co_C4亞烷基)-獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代；各R6和R7獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、_0H、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRbNCl~C4^SNC2_C4MSnC2_C4^：SnNCi~C4^MSn()-(C0-C4M烷基)_、（3-6兀雜環(huán)基)-(Co_C4亞烷基)-、（苯基)-(Co_C4亞烷基)-或(5-6兀雜芳基)-(Co_C4亞烷基）_，或者同一碳原子上的R6和R7可以合并以形成羰基，其中所述Ci-C4烷基、c2-c4烯基、C2_C4炔基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4燒氛基、（C3_C6環(huán)烷基)_(C〇-C4亞烷基)_、（3-6兀雜環(huán)基)-(C0-C4亞烷基)-、（苯基)-(C0-C4亞烷基)-和（5-6元雜芳基)-(C0-C4亞烷基)-獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代;和各Ra、Rb、R。和Rd獨立地為Η、&-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、&-C4鹵代烷基、（c3-c6環(huán)烷基)-(Co_C4亞烷基)-、（3-6兀雜環(huán)基)-(Co_C4亞烷基)-、（苯基)-(Co_C4亞烷基)-或(5-6兀雜芳基)-(C0-C4亞烷基)-，其中所述&-〇4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、&-C4鹵代烷基、（C3-C6環(huán)烷基)_(Co-C4亞烷基)_、（3-6兀雜環(huán)基)-(Co-C4亞烷基)_、（苯基)_(Co-C4亞烷基)_和(5-6兀雜芳基)-(C〇-C4亞烷基)_獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代；或者RlPRb與和它們同時相連的氮原子一起形成3-6元雜環(huán)基，其中所述3-6元雜環(huán)基任選地被一個或多個Rx基團所取代。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地為11、0、？、(：1』^1、-^-腸2、_011、-順2、-(：(=0)013、-(：(=0)0!1、-(：(=0)0013、-(：0順2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-CF3或-〇CF3;各R6和R7獨立地為Η、D、F、C1、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-C(=0)CH3、-⑶0H、-⑶NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基;和各Ra、Rb、R°和Rd獨立地為Η、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3、-CH2CF3或-CH2CF2CHF2。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Hy為以下子結(jié)構(gòu)式：其中，W為-ο-、-s-或-NH-;和各n獨立地為Ο、1、2、3或4。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各Ry獨立地為Η、D、F、Cl、Br、I、-CN、-Ν〇2、-NRaRb、-0Rc、-S(=0)PRd、-C(=0)Rd、-C(=0)0Rc、-C(=0)NRaRb、-S(=0)2NRaRb、-0C(=0)Rd、-N(Ra)C(=0)Rd、&-C4烷基、&-C4鹵代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、（C3-C6環(huán)烷基)-(C〇-C4亞烷基)-、(3-6兀雜環(huán)基）-(Co_C4亞烷基）-、（苯基）-(Co_C4亞烷基）-或（5-6兀雜芳基）-(Co_C4亞燒基)-，其中所述C1-C4烷基、&-C4鹵代烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、（C3-C6環(huán)烷基)-(C0-C4亞烷基)_、（3-6兀雜環(huán)基)-(Co-C4亞烷基)_、（苯基)_(Co-C4亞烷基)_和(5-6兀雜芳基)-(Co-C4亞烷基)-獨立任選地被一個或多個Rx基團所取代。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各1^獨立地為11、0、？、(：1、8^1、-^-觀2、-0!1、-順2、，(013)2、-(：(=0)013、-(：(=0)0!1、-(：(=0)0013、-(：0順2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、_CF3、_CH2CF3、_OCF3、_OCH2CF3S_OCH2CF2CHF2。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物或具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥：8.-種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-7任意一項所述的化合物;和所述藥物組合物任選地進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑或它們的任意組合。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其進一步地包含治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物，所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情感穩(wěn)定劑的鋰鹽類藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癲癇藥物、抗帕金森病藥物、作為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和/或5-HTu受體激動劑的藥物、中樞神經(jīng)興奮藥、煙堿拮抗劑或它們的任意組合；或者所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為阿米替林、地昔帕明、米氮平、安非他酮、瑞波西汀、氟西汀、曲唑酮、舍曲林、度洛西汀、氟伏沙明、米那普侖、左旋米那普侖、去甲文拉法辛、維拉唑酮、文拉法辛、達泊西汀、奈法唑酮、非莫西汀、氯丙咪嗪、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀、碳酸鋰、丁螺環(huán)酮、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮、阿立哌唑、哌羅匹隆、氯氮平、莫達非尼、美卡拉明、卡麥角林、金剛烷、丙咪嗪、普拉克索、甲狀腺素、右美沙芬、奎尼丁、納曲酮、samidorphan、丁丙諾啡、褪黑激素、阿普唑侖、匹泮哌隆、維替匹坦、利眠寧、奮乃靜或它們的任意組合。10.權(quán)利要求1-7任意一項所述的化合物或權(quán)利要求8-9任意一項所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防、治療或減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙；或者所述藥物用于抑制5-羥色胺再攝取。【文檔編號】A61K31/4995GK106065018SQ201610219166【公開日】2016年11月2日【申請日】2016年4月8日公開號201610219166.1,CN106065018A,CN106065018A,CN201610219166,CN-A-106065018,CN106065018A,CN106065018A,CN201610219166,CN201610219166.1【發(fā)明人】金傳飛,梁海平,張英俊【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司