取代的哌嗪化合物及其使用方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的取代的嗽 嗦化合物、組合物及其使用方法和用途。特別地，本發(fā)明所述的是可W作為5-哲色胺再攝 取抑制劑或/和5-HTia受體激動(dòng)劑的嗽嗦化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 5-哲色胺，一種在大腦和神經(jīng)系統(tǒng)中傳遞信號(hào)的神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CN巧功能障礙中，尤其是焦慮、抑郁、侵略和沖動(dòng)情緒中，扮演著重要的角色。括抗或激動(dòng) 一定類型的5-哲色胺受體可W有效地調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。迄今為止，至少有14 種5-哲色胺受體被確認(rèn)。該些受體可分為不同家族，分別記作5-HTi、5-HT2、5-HT3、5-HT4、 5-HTg、5-HTe和5-HT 7,而各族中的不同亞型則用a、b和C等區(qū)分。中樞神經(jīng)的5-哲色胺神 經(jīng)元位于腦干的中縫核，而5-HTia受體，一種G蛋白偶聯(lián)受體，就廣泛分布在能接受到源于 中縫核的5-哲色胺的區(qū)域，包括：額葉皮質(zhì)、外側(cè)隔、杏仁核、海馬和下丘腦。在該些皮質(zhì)邊 緣區(qū)域，5-HTia位于突觸后膜。與此同時(shí)，5-HT 1A受體也是中縫核上的突觸前膜自身受體，能 夠降低神經(jīng)元的放電速率（即每動(dòng)作電位釋放5-哲色胺的數(shù)量），W及神經(jīng)遞質(zhì)的合成，繼 而降低投射區(qū)中5-哲色胺的活性。激活突觸前膜的5-HTia受體可W抑制酪氨酸哲化酶的 合成和谷氨酸通道（產(chǎn)生于內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)，指向中縫核）的活性，從而間接降低5-哲色 胺的輸運(yùn)（Jonathan Savitz, Irwin Lucki, Wayne C. Drevets. S-HT" receptor function in major depressive disorder. Prog Neurobiol. 2009, 88(1):17-31)。
[0003] 在所有與5-哲色胺功能障礙相關(guān)的適應(yīng)癥中，抑郁癥是最重要的，因?yàn)閾?jù)世界衛(wèi) 生組織報(bào)道，抑郁癥已成為人類第四大負(fù)擔(dān)性疾病。預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥的傷殘調(diào)整壽命 年會(huì)躍居到所有疾病的第二位。炬 romet E, An 化 ade LH, Hwang I,et al., Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Med. 2011,9:90)。
[0004] 歷史上，情緒障礙的藥物治療始于20世紀(jì)50年代，包括S環(huán)類抗抑郁藥（TCAs) 和單胺氧化酶抑制劑（MAOIs)，該些藥物主要靠對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)（多己胺、去甲腎上腺素和5-哲 色胺）的阻斷作用來發(fā)揮療效。然而，對(duì)祀標(biāo)的非選擇性和不期望的副作用限制了它們的 使用。到20世紀(jì)80年代，5-哲色胺選擇性再攝取抑制劑（SSRIs)的出現(xiàn)，改變了該種情狀。 與TCAs相比，該類藥物療效相當(dāng)，但副作用小，即使過量服用，產(chǎn)生的毒性也較小（Sarko J. Andidepressant, old and new. A review of their adverse effects and toxicity in overdose.血erg Med Clin No;rth Am, 2000 ; 18(4) :637-54)。
[0005] 傳統(tǒng)的SSRIs治療通過抑制5-哲色胺的再攝取和調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)運(yùn)來增加5-哲色胺 的含量。但使用SSRIs后，同樣會(huì)激活突觸前膜的5-HTia自身受體，導(dǎo)致5-哲色胺的釋放 量減少，使突觸間5-哲色胺的濃度降低。不過，隨著服藥時(shí)間的延長，SSRIs會(huì)導(dǎo)致5-HTia 自身受體脫敏，激活效應(yīng)得到克制，從而發(fā)揮正常的調(diào)節(jié)作用。由此推斷，對(duì)5-HTia自身 受體的激活效應(yīng)是推遲SSRIs發(fā)揮藥效的重要原因（Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, et al. , The therapeutic role of 5-HT" and 5-町4 receptors in depression. J Psychiatry Neurosci, 2004, 29(4) : 252-65)。因此，克服5-HTia自身受體括抗劑的負(fù)反饋 作用有增強(qiáng)和加快臨床抗抑郁的前景。
[0006] 與SSRIS相比，5-HTia受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑直接作用于突觸后的5-哲 色胺受體，W增加SSRI潛伏作用期中的5-哲色胺神經(jīng)傳遞?；痠ger和WiIcox證明 了螺環(huán)酬和吉化隆是臨床上有效的5-HTia部分激動(dòng)劑（Feiger, A. Psycho地armacol. Bull. 1996, 32:659-65)。標(biāo)準(zhǔn)SSRI治療中加入了螺環(huán)酬，在先前對(duì)抑郁的標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng) 的患者中引起顯著的改善值imitriou, E. J. Clin. Psycho地armacol. , 1998, 18:465-9)。
[0007] 本發(fā)明提供了一些具有5-哲色胺選擇性再攝取抑制劑和/或5-HTia受體激動(dòng)劑 活性的新化合物，具備較好的臨床應(yīng)用前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具 有更好的藥效、藥代性質(zhì)和/或毒理特性。 發(fā)明摘要
[000引 W下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。該些方面和其他部分在后面 有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻(xiàn)通過整體引用于此。當(dāng)本說明書的公開內(nèi)容 與引用文獻(xiàn)有差異時(shí)，W本說明書的公開內(nèi)容為準(zhǔn)。
[0009] 本發(fā)明提供一類新化合物，該化合物對(duì)5-哲色胺再攝取有選擇性抑制作用和/或 對(duì)5-HTia受體有激動(dòng)作用，可W用于制備治療人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CN巧功能障礙，比如抑郁 癥、焦慮癥、雙相障礙的藥物。本發(fā)明還提供制備該類化合物的方法W及含有此類化合物的 藥物組合物。
[0010] 一方面，本發(fā)明設(shè)及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥， 其中：
X為式（Π )所示的結(jié)構(gòu)：
其中，各鍵么和鍵分別獨(dú)立地為-或=; 各U\U2、U3和U 4分別獨(dú)立地為CR 2、N、-CR2R2a-或-NR2b-，或者U 1和U 2,或U3和U 4聯(lián)合 成-CR2R2' -NR2b-、-O-或-S-的形式； V為CR2或N ; W 為-NR2b-、-0-或-S-; L 為-CR3R4-; r 為 3、4、5 或 6 ; q 為 1、2、3 或 4 ; Y為環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，前提條件是所述雜環(huán)基和雜芳基是以碳基與主體 分子相連，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R5基團(tuán)所取 代； 各R1獨(dú)立地為H、D、F、C1、&、I、-CN、-N 3、-N02、-NRaRb、-0R。、烷基、烯基或炔基，其中所 述烷基、烯基和炔基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)所取代； 各 R2、RlP R 2b分別獨(dú)立地為 H、D、F、C1、&、I、-CN、-N 3、-N02、-NRaRb、-OR。、-S ( = 0) JT、-C ( = 0) Rc、-C ( = 0) 0RC、-C ( = 0) NRaRb、-S ( = 0) 2NRaRb、-OC ( = 0) Rc、-N (Ra) C ( = 0) f、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基和炔基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)所取代； 各R3和R 4分別獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N 3、-NH2、-OH、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，或者R 3、R4,和與它們共同相連的碳原子一起，形 成碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述烷基、條基、炔基、烷氧基、燒氣基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、 碳環(huán)和雜環(huán)獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R 6基團(tuán)所取代； 各 R5獨(dú)立地為 H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-N0 2、-(Cq-C6亞烷基）-NRaR b、-(Cq-C6亞燒 基）-0R。、-(Cci-C6亞烷基）-S( = 0) J?。、-C( = 0)R。、-C( = 0)0R。、-C( = 0)NRaRb、-S(= 0)2NRaR b、-0C( = 0)ΙΤ、-N(Ra)C( = 0)ΙΤ、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基， 或者相鄰環(huán)原子上的兩個(gè)R5,和與它們分別相連的環(huán)原子一起，形成碳環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜 芳環(huán)，其中所述-(Q 1-C6亞烷基）-NR aRb、_ (Ctl-C6亞烷基）-OR e、_ (Ctl-C6亞烷基）-S ( = 0) mRe、 烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)和雜芳環(huán)獨(dú)立任選地被一 個(gè)或多個(gè)R6基團(tuán)所取代； 各R6獨(dú)立地為F、Cl、Br、I、-CN、-N 3、-N02、-0H、-SH、-NH 2、烷基、鹵代烷基、烷氧基、燒 硫基或燒氣基； 各1^和Rb分別獨(dú)立地為H、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、-(C C1-C6亞烷基）-環(huán)烷 基、-(Ctl-C6亞烷基）-雜環(huán)基、-(C C1-C6亞烷基）-芳基或-(C C1-C6亞烷基）-雜芳基，或者R a、 Rb，和與它們共同相連的氮原子一起，形成雜環(huán)； 各R。獨(dú)立地為H、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、-(C C1-C6亞烷基）-環(huán)烷基、-(C ^(^亞烷 基）-雜環(huán)基、-(Ctl-C6亞烷基）-芳基或-(C C1-C6亞烷基）-雜芳基；和 各m獨(dú)立地為0、1或2。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R 1獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、 1、-〇隊(duì)，、-勵(lì)2、-，妒、-01^、(： 1-(：6烷基、(：2-(：6烯基或(：2-(： 6炔基，其中所述(：1-(：6烷基、(：2-(： 6 烯基和(：2-(：6炔基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R 6基團(tuán)所取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，X具有如式（II-I)所示的結(jié)構(gòu)式： 其中，U4為CR2或N ;
P為1、2或3 ;和 W 為-NH-、-O-或-S-。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R2、儼和R 2b分別獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、 I、-CN、-N3、-N02、-NRaRb、-0R c、-S( = 0)"^、-(：( = 0)Rc、-C( = 0)0Rc、-C( = 0)NRaRb、-S(= 0)2NRaRb、-0C( = 0)r、-N(Ra)C( = 烷基、C2-C6烯基或 C2-C6炔基，其中所述 C「C6 烷基、C2-C6烯基和C 2-(：6炔基獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)R 6基團(tuán)所取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各R 3和R 4分別獨(dú)立地為H、D、F、