三嗪類化合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類新的三嗪類化合物及其制備方法與用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 三嗪類化合物是一類重要的含氮化合物，具有廣泛的生物活性，包括抗菌、抗瘧、 除草等。其中，均三嗪類化合物的合成主要通過氰基胍和腈類化合物反應(yīng)、雙胍與酯類化合 物反應(yīng)、酰胺與二甲基乙縮醛及脒或者胍反應(yīng)等。因此，制備新穎的均三嗪類化合物具有重 要的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種三嗪類化合物，結(jié)構(gòu)通式如下：
[0005] 式（II)中R獨(dú)立為C8~C12芳乙烯基，或者C4~C8含氧或硫的芳雜環(huán)，或者 C1~C10芳基取代的烷基，或者C6~C10芳基或取代芳基，所述的取代基選自C1~C10烷 氧基、鹵素或含氮吸電子取代基；優(yōu)選為3, 4-(亞甲二甲氧基）苯丙基，苯乙烯基，呋喃基， 噻吩，苯基或取代苯基，其中取代基優(yōu)選為甲氧基，3, 4-亞甲二甲氧基，硝基，氟，氯或溴。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述三嗪類化合物（II)的制備方法，具體通過以下 步驟實(shí)現(xiàn)：
[0007] 將1，1-二鹵乙烯類化合物與二甲雙胍鹽酸鹽混合加入有機(jī)溶劑中，在金屬銅的 催化作用下，在配體和堿的存在下，在60~130°C溫度下攪拌反應(yīng)2~25小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后，反應(yīng)液后處理制得三嗪類化合物（II)。反應(yīng)式如下：
[0009] 所述有機(jī)溶劑為醚類或腈類；所述金屬銅催化劑為一價(jià)銅或二價(jià)銅化合物；所 述配體為芳香氮雜環(huán)、芳香環(huán)、含羥基化合物、含羰基化合物或氨基酸；所述堿為無(wú)機(jī)堿； 1，1-二鹵乙烯類化合物與二甲雙胍鹽酸鹽、金屬銅催化劑、配體、堿的質(zhì)量量比為1 :〇. 5~ 3. 0 :0. 05 ~0. 5 :0. 3 ~0. 1 :8. 0 ~4. 0。
[0010] 其中R獨(dú)立為C8~C12芳乙烯基，或者C4~C8含氧或硫的芳雜環(huán)，或者C1~ CIO芳基取代的烷基，或者C6~CIO芳基或取代芳基，所述的取代基選自Cl~CIO烷氧基、 鹵素或含氮吸電子取代基；優(yōu)選為3, 4-(亞甲二甲氧基）苯丙基，苯乙烯基，呋喃基，噻吩， 苯基或取代苯基，其中取代基優(yōu)選為甲氧基，3, 4-亞甲二甲氧基，硝基；X為鹵素，包括氟， 氯或溴，優(yōu)選為溴或氯。
[0011] 所述的有機(jī)溶劑為醚類或腈類；優(yōu)選為四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)或乙腈；進(jìn)一步 優(yōu)選為1，4-二氧六環(huán)。所述有機(jī)溶劑的體積用量通常以式（I)所示的1，1-二鹵乙烯類化 合物的質(zhì)量計(jì)為10~50mL/g。
[0012] 所述的金屬銅催化劑為一價(jià)銅或二價(jià)銅化合物；優(yōu)選為氯化亞銅、碘化亞銅溴化 銅，氧化亞銅或醋酸酮；進(jìn)一步優(yōu)選為碘化亞銅或氧化亞銅。
[0013] 所述配體為芳香氮雜環(huán)、芳香環(huán)、含羥基化合物、含羰基化合物或氨基酸；優(yōu)選為 2, 2' 一聯(lián)吡啶、1，10-菲羅啉、Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基乙二胺、s-聯(lián)萘、聯(lián)萘酚、乙二醇、乙 酰丙酮、苯甲酰乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、茚三酮、甘氨酸、亮氨酸和脯氨酸；進(jìn)一步優(yōu)選為 2, 2' -聯(lián)吡啶、茚三酮和甘氨酸。
[0014] 所述的堿為無(wú)機(jī)堿；優(yōu)選為碳酸鉀、醋酸銫、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、和磷酸 鉀；進(jìn)一步優(yōu)選為磷酸鉀。
[0015] 本發(fā)明所述制備方法中，所述后處理可采用如下方法：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液過濾， 濾渣用甲醇洗滌，濃縮濾液，柱層析（二氯甲烷：甲醇=50:1，V: V)，收集含目標(biāo)化合物的 洗脫液，減壓蒸餾，干燥得到目標(biāo)化合物（II)，
[0016] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是所述三嗪類化合物在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用，尤其 在制備抗肝癌細(xì)胞的藥物中的應(yīng)用。
[0017] 本發(fā)明提供的三嗪類化合物的制備方法原料易得，設(shè)備要求不高，操作方便，成本 低，有著廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。本發(fā)明提供的三嗪類化合物顯示一定的抗腫瘤活性，尤其在 抗人肝癌IfepG2細(xì)胞方面具有較強(qiáng)活性。為新藥篩選及開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，具有良好的實(shí)用 價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面將通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。
[0019] 實(shí)施例1 :化合物（I1-1)的制備
[0020] 在反應(yīng)容器中加入二甲雙胍鹽酸鹽（0· 1656g，1.00mmol)，l，l 一二溴（3,4 一 二甲氧基）苯乙稀（0.12868,0.401111]1〇1)，碘化亞銅（0.00768,0.041111]1〇1)，2,2'一聯(lián)[1比啶 (0· 0125g，0. 08_01)，磷酸鉀（0· 5094g，2. 40_01)，在 1，4 一二氧六環(huán)（5mL)中混合，110°C 油浴中攪拌反應(yīng)13小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾渣用甲醇洗滌，濃縮濾液，柱層析（二氯甲 烷：甲醇=50:1)，收集Rf值0. 3~0. 35的洗脫液，減壓蒸餾，干燥得到目標(biāo)化合物（I1-1)， 0.09848，收率為85%。
[0022] 4 NMR (500MHz，DMS0-d6) : δ 6· 92 (s，1H)，6· 8 - 6· 73 (m，2H)，6· 49 (s，2H)，3· 74 (s， 3H)，3· 73 (s，3H)，3· 59 (s，2H)，3· 08 (s，3H)，3· 02 (s，3H)。
[0023] 實(shí)施例2 :
[0024] 將碘化亞銅改為氯化亞酮（0.00398,0.04臟〇1)，其他操作同實(shí)施例1，0.0729 8， 收率為63%。
[0025] 實(shí)施例3 :
[0026] 將碘化亞銅改為溴化亞酮（0. 0057g，0. 04mmol)，其他操作同實(shí)施例l，0g，收率為 0%〇
[0027] 實(shí)施例4 :
[0028] 將碘化亞銅改為氧化亞銅（0. 0057g，0. 04mmol)，其他操作同實(shí)施例1，0. 0995g， 收率為86%。
[0029] 實(shí)施例5 :
[0030] 將碘化亞銅改為醋酸酮（0· 0080g，0. 04mmol)，其他操作同實(shí)施例1，0· 0278g，收 率為24%。
[0031] 實(shí)施例6:
[0032] 將溶劑1，4 一二氧六環(huán)改為乙腈，其他操作同實(shí)施例1，0. 0185g，收率為16%。
[0033] 實(shí)施例7 :
[0034] 將溶劑1，4 一二氧六環(huán)改為四氫呋喃，其他操作同實(shí)施例1，0. 0532g，收率為 46%〇
[0035] 實(shí)施例8 :
[0036] 將2, 2'一聯(lián)吡啶改為1，10 -菲羅啉（0. 0144g，0. 08mmol)，其他操作同實(shí)施例1， 0. 0636g，收率為 55%。
[0037] 實(shí)施例9 :
[0038] 將2, 2' 一聯(lián)吡啶改為N，N，Ν'，Ν' -四甲基乙二胺（0· 0093g，0· 08mmol)，其他操作 同實(shí)施例l，〇g，收率為0%。
[0039] 實(shí)施例10 :
[0040] 將2, 2' 一聯(lián)吡啶改為s-聯(lián)萘（0. 0229g，0. 08mmol)，其他操作同實(shí)施例1， 0.07298，收率為63%。
[0041] 實(shí)施例11 :
[0042] 將2, 2' 一聯(lián)吡啶改為聯(lián)萘酚（0· 0229g，0· 08mmol)，其他操作同實(shí)施例1， 0.04988，收率為43%。
[0043] 實(shí)施例12 :
[0044] 將2, 2' 一聯(lián)吡啶改為乙二醇（0. 0050g，0. 08mmol)，其他操作同實(shí)施例1， 0· 0613g，收率為 53%。
[0045] 實(shí)施例13 :
[0046] 將2, 2' 一聯(lián)吡啶改為乙酰丙酮（0. 0080g，0. 08mmol)，其他操作同實(shí)施例1， 0· 0614g，收率為 53%。
[0047] 實(shí)施例14 :
[0048] 將2, 2' 一聯(lián)吡啶改為苯甲酰乙酸乙酯（0. 0154g，0. 08mmol)，其他操作同實(shí)施例 1，0.05328，收率為46%。
[0049] 實(shí)施例15 :
[0050] 將2, 2' 一聯(lián)吡啶改為乙酰乙酸乙酯（0. 0104g，0. 08mmol)，其他操作同實(shí)施例1， 0.05568，收率為48%。
[0051] 實(shí)施例16 :
[0052] 將2, 2' 一聯(lián)吡啶改為茚三酮（0· 0128g，0· 08mmol)，其他操作同實(shí)施例1， 0. 0891g，收率為 77%。
[0053] 實(shí)施例17 :
[0054] 將2, 2' 一聯(lián)吡啶改為甘氨酸（0. 0060g，0. 08mmol)，其他操作同實(shí)施例1， 0. 0856g，收率為 74%。
[0055] 實(shí)施例18 :
[0056] 將2, 2' 一聯(lián)吡啶改為亮氨酸（0· 0105g，0· 08mmol)，其他操作同實(shí)施例1， 0.074(^，收率為62%。
[0057] 實(shí)施例19 :
[0058] 將2, 2' 一聯(lián)吡啶改為脯氨酸（0· 0092g，0· 08mmol)，其他操作同實(shí)施例1， 0· 0660g，收率為 57%。
[0059] 實(shí)施例20 :
[0060] 將磷酸鉀改為碳酸鉀（0. 3317g，2. 40mmol)，其他操作同實(shí)施例1，0. 0243g，收率 為 21%。
[0061] 實(shí)施例21:
[0062] 將磷酸鉀改為醋酸銫（0. 4607g，2. 40mmol)，其他操作同實(shí)施例1，0. 0162g，收率 為 14% 〇
[0063] 實(shí)施例22 :
[0064] 將磷酸鉀改為碳酸銫（0. 7820g，2. 40mmol)，其他操作同實(shí)施例1，0. 0579g，收率 為 50%。
[0065] 實(shí)施例23 :
[0066] 將磷酸鉀改為氫氧化鈉（0. 0960g，2. 40mmol)，其他操作同實(shí)施例1，0. 0463g，收 率為40%。
[0067] 實(shí)施例24 :
[0068] 將磷酸鉀改為氫氧化鉀（0. 1347g，2. 40mmol)，其他操作同實(shí)施例1，0. 0336g，收 率為29%。
[0069] 實(shí)施例25 :
[0070] 將反應(yīng)溫度降低到60°C，其他操作同實(shí)施例1，0. 0116g，收率為10%。
[0071] 實(shí)施例26:
[0072] 將反應(yīng)溫度升高到130°C，其他操