1,3,5-三嗪類衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及1，3, 5-三嗪類衍生物及其制備方法，還涉及該 類衍生物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥嚴(yán)重威脅著人類的生命和健康，是人類最主要的死亡原因之一，治療難度極 大。20世紀(jì)后期以來癌癥發(fā)病率一直呈上升趨勢，且患者呈現(xiàn)低齡化趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組 織統(tǒng)計，全球每年死于癌癥的病人約有500萬，預(yù)測至2020年將有2000萬新發(fā)癌癥病例， 其中死亡人數(shù)將達(dá)1200萬。近一個世紀(jì)以來，癌癥的藥物治療取得了顯著成績，開發(fā)出了 幾十種抗腫瘤藥物，有效地延長了患者的生命或提高了患者的生存質(zhì)量，但大多數(shù)藥物為 細(xì)胞毒藥物，選擇性不高且存在耐藥性問題。因此抗腫瘤的藥物研究和開發(fā)仍面臨巨大挑 戰(zhàn)，抗腫瘤藥物的研究依然是醫(yī)藥領(lǐng)域的重要任務(wù)之一。為了提高腫瘤治療的療效，取得新 的突破性進(jìn)展，藥學(xué)家必須更加深入的研究腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制，從而發(fā)現(xiàn)抗腫瘤作用新 的靶點，并以此為突破口，設(shè)計新的更加有效的藥物。最近，越來越多的研究表明，PI3K(磷 脂酰肌醇三磷酸激酶）通路是癌癥中被激活的信號通路之一，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、腫瘤細(xì) 胞周期改變相關(guān)，使用PI3K抑制劑，阻斷這一通路將會成為癌癥治療的一個很有前景的策 略。
[0003] 經(jīng)過大量的篩選，我們發(fā)現(xiàn)1，3, 5-三嗪類衍生物具有良好的水溶性及優(yōu)異的抗 腫瘤作用，是潛在的抗腫瘤藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在與提供1，3, 5-三嗪類衍生物及其制備方法。本發(fā)明還提供上述 化合物的細(xì)胞水平及靶點水平的活性篩選結(jié)果及其抗腫瘤應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)如通式I所示的化合物和它的制備方法以及應(yīng)用，包括其藥學(xué)上 可接受的鹽，通式I如下：
[0006]
[0007]其中，
[0008] &和r2相同或不同，分別獨立地選自氫、（c「Ci。）烷基、（c3-c7)環(huán)烷基、（c2-c1Q)烯 基和（c2-c1(])炔基、取代（取代基為氫、鹵素、CfC4烷基）或未取代的（c5-cs)芳基，它們可 以被1-3個相同或不同的R3任選取代；
[0009] 或&和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所 述雜環(huán)基和雜芳基除了與札和R2連接的氮原子外，任選含有1-4個選自N、0和S的雜原 子，除了 &和1?2所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基任選包括1或2個碳碳雙鍵或叁鍵，所述雜 環(huán)基和雜芳基可以任選被1-3個相同或不同的R4取代；
[0010] R3、心為（c「C4)烷基、（Q-Q)烷氧基、鹵代、羥基、氰基、羧基、（Ci-Ci。）酯基；
[0011] 本發(fā)明優(yōu)選涉及如下結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0012] 其中，
[0013] &和r2相同或不同，分別獨立地選自氫、（c「c4)烷基、（c3-c7)環(huán)烷基、（c2-c4)烯 基和（c2-c4)炔基、取代（取代基為氫、鹵素、CfC4烷基）或未取代的（c5-cs)芳基，它們可 以被1-3個相同或不同的R3任選取代；
[0014] 或&和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所 述雜環(huán)基和雜芳基可以任選被1-3個相同或不同的R4取代；
[0015] 除了札和1?2所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基和雜芳基可以任選含有1-4個選自N、 〇和S的雜原子；
[0016] R3、心為（C「C4)烷基、（CfC4)烷氧基、鹵代、羥基、氰基、羧基、（CfCi。）酯基；
[0017] 本發(fā)明還優(yōu)選涉及如下結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0018] 其中，
[0019] 札和1?2相同或不同，分別獨立地選自氫、（C「C4)烷基、取代（取代基為氫、鹵素、 C「C4烷基）或未取代的（C5_CS)芳基，它們可以被1-3個相同或不同的R3任選取代；
[0020] 或&和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所 述雜環(huán)基和雜芳基可以任選被1-3個相同或不同的R4取代；
[0021] 除了札和1?2所連接的氮原子外，所述雜環(huán)基和雜芳基可以任選含有1-4個選自N、 〇和S的雜原子；
[0022] R3、心為（C「C4)烷基、（Q-Q)烷氧基、鹵代、羥基、氰基、羧基、扣-。）酯基；
[0023] 本發(fā)明還優(yōu)選涉及如下結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0024] 其中，
[0025] 札和R2相同或不同，分別獨立地選自氫、（C「C4)烷基、羥基取代的（Q-Q)烷基、 鹵素取代的苯基；
[0026] 或氏和R2與和它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、4-哌啶酮基、4-羥基哌啶 基、咪唑基、哌啶基、4-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、2-甲基哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基；
[0027] 本發(fā)明還優(yōu)選涉及如下結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0028] 其中，
[0029] RdPR2分別獨立地為甲基、乙基、氫、異丙基、羥乙基、3-羥丙基、2, 3-二羥基丙基、 2-乙胺基、4-氯苯基、4-溴苯基；或&和R2與和它們所連接的氮原子一起形成4-羥基哌 啶基、咪唑基、4-哌啶酮基；
[0030] 優(yōu)選地，
[0031] 當(dāng)&和1?2相同時，RJP1?2分別獨立地為甲基或乙基；
[0032] 當(dāng)&和^不同時^此分別獨立地為氫~異丙基~羥乙基^-羥丙基""-二羥基 丙基、2-乙胺基、4-氯苯基、4-溴苯基；優(yōu)選&為氫時，R2為異丙基、羥乙基、3-羥丙基、 2, 3-二羥基丙基、2-乙胺基、4-氯苯基、4-溴苯基或私為氫時，RA異丙基、羥乙基、3-羥 丙基、2, 3_二羥基丙基、2_乙胺基、4_氣苯基、4_漠苯基。
[0033] 本發(fā)明通式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥優(yōu)選以下 化合物，但這些化合物并不意味著對本發(fā)明的任何限制：
[0034] ]\1-01:1-{4-[2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基]-6-嗎啉基-1，3,5-三 嗪-2-基}哌啶-4-酮；
[0035] ]\1-02:1-{4-[2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基]-6-嗎啉基-1，3,5-三 嗪-2-基}哌啶-4-醇；
[0036]M-03 :4-{4-[2_(二氟甲基）-lH_ 苯并[d]咪唑-1-基]-6_(1H-咪 唑-1-基）-1，3, 5-三嗪-2-基}嗎啉；
[0037]M-04 :N,N-二甲基-4- [2-(二氟甲基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基]-6-嗎啉 基-1，3, 5-三嗪基-2-胺；
[0038]M-05 :N,N-二乙基-4- [2-(二氟甲基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基]-6-嗎啉 基-1，3, 5-三嗪基-2-胺；
[0039]M-06 :N_異丙基-4-[2_(二氟甲基）-lH_苯并[d]咪唑-1-基]-6-嗎啉 基-1，3, 5-三嗪基-2-胺；
[0040] ]\1-07:2-({4-[2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基]-6-嗎啉基-1，3,5-三 嗪-2-基}胺基）乙醇；
[0041] ]\1-08:2-({4-[2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基]-6-嗎啉基-1，3,5-三 嗪_2_基}胺基）_1_丙醇；
[0042] ]\1-09:2-({4-[2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基]-6-嗎啉基-1，3,5-三 嗪-2-基}胺基）_1，2_丙二醇；
[0043] ]\1-10 4'-{4-[2-(二氟甲基）-111-苯并[(1]咪唑-1-基]-6-嗎啉基-1，3,5-三 嗪_2_基}乙基-1，2-二胺；
[0044]M-l1 :N_ (4-溴苯基）-4- [2-(二氟甲基）-1H-苯并[d]咪唑-1-基]-6-嗎啉 基-1，3, 5-三嗪基-2-胺；
[0045] M-12:N-(4-氯苯基）-4-[2-(二氟甲基）-lH-苯并[d]咪唑-1-基]-6-嗎啉 基-1，3, 5-二嗪基_2_胺。
[0046] 本發(fā)明所述的1，3, 5-三嗪類衍生物，其中藥學(xué)上可接受的鹽系指化合物與酸成 鹽，包括無機酸和有機酸；與堿成鹽，堿為堿金屬的氫氧化物。
[0047] 按照本發(fā)明所屬領(lǐng)域的一些通常方法，本發(fā)明中上式I1，3, 5-三嗪類衍生物可 以與酸生成藥學(xué)上可接受的可藥用加成鹽包括無機酸和有機酸加成鹽，與下列酸加成的鹽 是特別優(yōu)選的：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、 乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
[0048] 此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明衍生物的前藥。本發(fā)明衍生物的前藥是通式I的衍生 物，它們自身可能具有較弱的活性甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理條件下（例如通過 代謝、溶劑分解或另外的方式）被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。
[0049] 本發(fā)明中"鹵素是指氟、氯、溴或碘代；"烷基"是指直鏈或支鏈的烷基；"環(huán)烷基" 是指取代或未取代的環(huán)烷基；"雜芳基"是指含有一個或多個選自N、0、S雜原子的單環(huán)或多 環(huán)的環(huán)狀體系，環(huán)狀體系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、（1，2, 3)-和（1，2, 4)-三 唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、異噁唑基、萘基、喹啉基、異喹 啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等。