6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物、其制備方法及醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一類含苯并咪挫結(jié)構(gòu)的6,7-二甲氧基-嗟挫咐-4-胺衍生物，它們的 制備方法，及其醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是嚴(yán)重危害人類生命健康的重大疾病，據(jù)WK)報(bào)道，全世界每年有820萬(wàn)人 死于癌癥。近年來(lái)，隨著腫瘤生物學(xué)的迅速發(fā)展，針對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的分子祀點(diǎn)治療 藥物成為研究熱點(diǎn)，并且已有一大批此類抗腫瘤新藥上市，該類藥物大部分都含有嗟挫咐 結(jié)構(gòu)，如吉非替巧、埃羅替巧等?；诖耍陙?lái)藥物化學(xué)家對(duì)嗟挫咐類化合物進(jìn)行了廣泛 研究、設(shè)計(jì)并合成了大量化合物，其中有些化合物已進(jìn)入臨床研究階段（參見(jiàn)；P.A. J如ne， N. Gray, J. Settleman,化1:腳6Rev. Drug Discov. 2009,8, 709-723.)。
[0003] 苯并咪挫環(huán)是含有兩個(gè)氮原子的芳香雜環(huán)，該結(jié)構(gòu)可W與金屬離子配位，與酶或 受體形成氨鍵、發(fā)生疏水作用、電性作用、n- 31相互作用等。因此含有苯并咪挫環(huán)的藥物分 子具有廣泛的生物活性，如抗菌、抗腫瘤、抗病毒、抗寄生蟲(chóng)、抗高血壓、抗炎、抗?jié)兊龋▍?見(jiàn)；Y. Bansal，0. Silakari，Bioorg. Med. Chem. 2012, 20,6208-6236.)。目前，已有許多含有 苯并咪挫結(jié)構(gòu)的藥物廣泛用于治療多種疾病：如治療過(guò)敏性炎癥的藥物阿司咪挫；治療胃 潰瘍的藥物奧美拉挫；抗腫瘤藥物苯達(dá)莫司??；抗高血壓藥坎地沙坦；抗寄生蟲(chóng)藥阿苯達(dá) 挫等。含有苯并咪挫結(jié)構(gòu)片段藥物的研究現(xiàn)已成為醫(yī)藥研發(fā)十分活躍的領(lǐng)域之一?；诮Y(jié) 構(gòu)拼合原理，本專利發(fā)現(xiàn)含有苯并咪挫結(jié)構(gòu)片段的6, 7-二甲氧基-嗟挫咐-4-胺衍生物具 有良好的抗腫瘤活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一類含苯并咪挫結(jié)構(gòu)的6,7-二甲氧基-嗟挫咐-4-胺衍 生物，及其制備方法和醫(yī)藥用途。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0006] -類含苯并咪挫結(jié)構(gòu)的嗟咐-4-胺衍生物，它有如下通式；
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一類含苯并咪唑結(jié)構(gòu)的6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物，其特征是它有如下通 式：
式中&代表：氫、甲基、甲氧基、羥基、氯、氟、三氟甲基； 馬代表：氫、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基； 馬代表：氫、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基； &代表：氫、氟、氯； R5代表：氫、氯。
2. -種制備權(quán)利要求1所述的含苯并咪唑結(jié)構(gòu)的喹啉-4-胺衍生物的方法，它由下列 步驟組成： 步驟1 :將IOmmol取代苯甲酸，Ilmmol 4-硝基鄰苯二胺，40g多聚磷酸（PPA)投入反 應(yīng)瓶中，加熱攪拌，150°C反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)液稍微冷卻后，將其緩慢倒入500ml冰水中，用 20% NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至6,大量固體析出。抽濾，并用水和石油醚分別洗滌，真空干燥。
步驟2 :將步驟1制得的化合物5mmol加入30mL甲醇中，室溫?cái)嚢?，待其完全溶解后，?入0. 13g 10%Pd/C，常溫常壓下反應(yīng)5h。抽濾，將濾液中的甲醇旋干，得固體或油狀產(chǎn)物。
步驟3 :將6, 7-二甲氧基-4-氯喹挫啉Immol與步驟2制得的化合物I. 2mmol加入 20mL異丙醇中，回流攪拌，反應(yīng)5小時(shí)。旋干溶劑，柱層析分離，展開(kāi)劑為二氯甲烷：甲醇= 10 : 1，得到目標(biāo)化合物。
3. 權(quán)利要求1所述的含苯并咪唑結(jié)構(gòu)的6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物在制備 抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】一類含苯并咪唑結(jié)構(gòu)的6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物，其特征是它有如下通式：式中R1代表：氫、甲基、甲氧基、羥基、氯、氟、三氟甲基；R2代表：氫、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基；R3代表：氫、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基；R4代表：氫、氟、氯；R5代表：氫、氯；研究結(jié)果表明，本發(fā)明的含苯并咪唑結(jié)構(gòu)的6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物對(duì)小鼠黑色素瘤細(xì)胞(F10)及人子宮頸癌細(xì)胞(Hela)有顯著的抑制作用，因此本發(fā)明的含苯并咪唑結(jié)構(gòu)的6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺衍生物可以應(yīng)用于制備抗腫瘤的藥物。本發(fā)明公開(kāi)了其制法。
【IPC分類】A61K31-517, C07D403-12, A61P35-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104725364
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510116327
【發(fā)明人】薛佳宇, 石磊, 吳婷婷, 王智
【申請(qǐng)人】江蘇省中國(guó)科學(xué)院植物研究所
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2015年3月12日