一種3-芳甲?；愣顾匮苌锏暮铣煞椒?br>【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種3-芳甲?；愣顾匮苌锏暮铣煞椒?，屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 香豆素是一類重要的天然產(chǎn)物，其衍生物具有廣泛的生物活性，如抗菌抗炎、抗老 年癡呆、抗HIV、抗胸腺癌、抗凝血和抗白血病等。3位含有羰基的香豆素衍生物通常可用來 作為抗生素、抗凝血?jiǎng)┑人幬锸褂茫壳芭R床上正在使用的3位含羰基的香豆素衍生物有 亮菌甲素、華法林和醋硝香豆素等。可見，3位含羰基的香豆素衍生物中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)具有更 好生物活性的化合物，開展此類結(jié)構(gòu)香豆素衍生物的合成是極具研宄價(jià)值的。
[0004] 3-芳甲?；愣顾匮苌镒鳛?位含羰基的香豆素衍生物中的重要類別，其 化學(xué)合成與生物活性研宄近年來受到重視。目前，3-芳甲?；愣顾匮苌锏暮铣赏?常采用香豆素與苯甲酰氯在胺基鋅和胺基鎂堿條件下反應(yīng)（WunderlichSH，Rohbogner CJ，UnsinnA，etal.Scaleablepreparationoffunctionalizedorganometallies viadirectedorthometalationusingMg-andZn-amidebases[J].Org.Process ResDev，2010, 14(2) : 339-345.)，或使用鄰羥基苯甲醛與a-芳基烯酮二硫縮醛 (AKDTAs)在催化量的呢啶作用下在THF中回流得到（PrakashRaoHS，Sivakumar S.Condensationofa-aroylketenedithioacetalsand2-hydroxyary1akdehydes resultsinfacilesynthesisofacombinatoriallibraryof3-aroylcoumarins[J]. JOrgChem，2006,71 (23):8715-8723.)，但是這些方法需要條件相對(duì)比較苛刻、原料 復(fù)雜，缺乏經(jīng)濟(jì)性和實(shí)用性。文獻(xiàn)"WangH，ZhouSL，GuoLN，etal.Diacylation ofcoumarinsbysilver-catalyzeddecarboxylativecross-coupling[J]. Tetrahedron，2015, 71 (4) : 630-636. "以AgN03為催化劑，K為08為氧化劑，香豆素與羰基酸 反應(yīng)得到3-芳甲?；愣顾匮苌锖?,4_二芳甲?；愣顾匮苌?。文獻(xiàn)"YanKL，Yang DS,WeiW，etal.Silver-mediatedradicalcyclizationofalkynoatesanda-keto acidsleadingtocoumarinsviacascadedoubleC_Cbondformation[J].JOrg Chem，2015, 80 (3) : 1550-1556. "以Ag2C03為催化劑，K為08為氧化劑，以炔酯為原料，與羰基 酸通過自由基反應(yīng)得到3-芳甲酰基香豆素衍生物。但是這些合成方法以價(jià)格較貴的羰基 酸為原料，或使用不易得到的反應(yīng)前體。因此，急需探索一種步驟簡(jiǎn)單，條件溫和，收率較高 的3-芳甲?；愣顾匮苌锏暮铣煞椒?。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 基于上述研宄背景，本發(fā)明的目的在于提供一種原料廉價(jià)、條件溫和、收率高，通 過一步反應(yīng)得到3-芳甲?；愣顾匮苌锏暮铣尚路椒ā?br>[0006] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明以取代香豆素與芳香醛為原料，在催化劑鐵鹽和氧化 劑過氧叔丁醇作用下合成3-芳甲?；愣顾匮苌?。本發(fā)明所述的3-芳甲酰基香豆素衍 生物有如下通式I和II。
[0008] 其中R代表氫基或如下基團(tuán)的單取代或雙取代：C1-2烷基、甲氧基、乙酰氨基、乙 酰氧基、氟基、氯基和溴基，優(yōu)選_CH3, -〇CH3, -F，-Cl，-BrA1代表如下基團(tuán)之一：氫基、甲 基、乙基、甲氧基和苯基，優(yōu)選-H，-CH3、-〇CH3;R2代表氫基或如下基團(tuán)的單取代或雙取代： 甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氨基、羥基、乙酰氨基、乙酰氧基和鹵基，優(yōu)選單取代的-C H3, -C2H5，-0CH3, -〇C2H5，-0H，-NHC0CH;X代表如下原子或基團(tuán)：氧原子、硫原子或-NCH3，優(yōu)選 0或S〇
[0009] 具體技術(shù)方案通過如下步驟實(shí)現(xiàn)：首先將取代香豆素與芳香醛溶解在合適的有機(jī) 溶劑中，然后加入催化劑鐵鹽和氧化劑，在80_120°C下反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，減壓 蒸去溶劑，殘液經(jīng)洗滌，萃取，干燥，得通式（I) 3-芳甲?；愣顾匮苌锎制?。
[0010] 取代香豆素和芳香醛的摩爾比選1:2~1:4,優(yōu)選1:3。
[0011]催化劑鐵鹽選擇Fe(N03) 3,Fe2 (S04) 3,FeCl3,FeCl2,FeS04，優(yōu)選FeCl2作為催化劑， 加入的量為取代香豆素摩爾量的10%。
[0012] 氧化劑選：過氧叔丁醇（t-Bu00H)，加入的量為取代香豆素摩爾量的3倍。
[0013] 有機(jī)溶劑選擇DMF、氯苯、二氧六環(huán)、1，2_二氯乙烷、DMS0和乙腈中等中一種或多 種作為溶劑，優(yōu)選氯苯為溶劑。優(yōu)選采用120°C為最佳的反應(yīng)溫度，最佳的反應(yīng)時(shí)間為10h。
[0015] 式中R、Ri、R2和X表述同上。
[0016] 分離和純化3-芳甲?；愣顾匮苌锎制?，例如，將粗品通過硅膠柱層析進(jìn)行分 離得3-芳甲?；愣顾匮苌铮↖)或（II)，使其獲得更好的應(yīng)用。另外，可以通過在（I) 或（II)的乙酸乙酯溶液中加入適量的石油醚，使⑴或（II)結(jié)晶析出。該類衍生物在材 料、化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用。
[0017] 本發(fā)明所用試劑均市售可得。
[0018] 本發(fā)明原理在于：過氧叔丁醇首先在Fe2+作用下產(chǎn)生叔丁氧基自由基，同時(shí)Fe2+ 轉(zhuǎn)化為Fe3+，叔丁氧基自由基奪取芳香醛醛基中的H自由基，產(chǎn)生了芳甲?；杂苫蝗缓?芳甲?；杂苫M(jìn)攻香豆素的3位碳，就形成了碳（Csp2)自由基，F(xiàn)e3+得到一個(gè)電子轉(zhuǎn)變成 Fe2+，就形成了 3-芳甲?；湎愣顾靥颊x子；最后脫去一個(gè)質(zhì)子形成目標(biāo)產(chǎn)物3-芳甲 ?；愣顾匮苌?。該反應(yīng)的原理是在Fe2+催化下的自由基取代反應(yīng)。
[0020] 本發(fā)明有益效果在于：本發(fā)明3-芳甲?；愣顾匮苌锏暮铣煞椒ㄔ狭畠r(jià)易 得，通過一步反應(yīng)得到目標(biāo)物，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、合成產(chǎn)率高，達(dá)60%以上，非常有 利于工業(yè)化生產(chǎn)，為制備具有抗菌抗炎、抗癌、抗凝血等活性的3-芳甲?；愣顾匮苌?提供了一條新的途徑。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，但并不意味著本發(fā)明的內(nèi)容局限于 實(shí)施例。
[0022] 實(shí)施例1.尺=-〇13，1?1=1?2=-11時(shí)，3-(4-甲基苯甲?；┫愣顾匮苌锏闹苽?br>[0023] 在25mL反應(yīng)瓶中力卩入香豆素（0? 5mmol, 73mg)和對(duì)甲基苯甲醛 (1. 5mmol, 180mg)溶解在 5.OmL氣苯中，然后加入FeCl3 ? 6H20 (0? 05mmol, 13. 5mg)和 t-Bu00H(l. 5mmol，195mg)。在油浴中加熱攪拌下反應(yīng)，反應(yīng)溫度為80°C。通過TLC跟蹤反 應(yīng)過程，反應(yīng)時(shí)間為l〇h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，殘液中加入10mL乙酸乙醋，用20mL飽 和的NaHCCV冼滌二次，再用10mL飽和的食鹽水洗滌一次，有機(jī)相用無水Na2S04干燥，溶液 濃縮后用硅膠柱層析提純（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/10)，得到無色晶體0. 〇79g，產(chǎn) 率 60. 0%。
[0025]熔點(diǎn)：132-133°C?咕NMR(CDC13)S: 8. 05 (s，1H)，7. 78 (d，JH_H = 8. 2Hz，2H)，7. 63 (td，JH_H= 8. 7Hz，JH_H= 1. 5Hz，1H)，7. 60 (dd，JH_H= 7. 8Hz，JH_H = 1. 5Hz，1H)，7. 39 (d，JH_H= 8. 2Hz，2H)，7. 32 (td，JH_H= 8. 2Hz，JH_H= 7. 8Hz，1H)，7. 27 (d，JH_H =8.0Hz，1H)，2.42 (s，JH_H= 2.43, 3H).13C匪R(CDC13) 8:191.2(C= 0)，158.5(C= 0)，154. 7, 145. 1 (CH)，144. 9, 133. 6 (CH)，133. 5, 129. 8 (CH)，129. 4 (CH)，129. 2 (CH)， 127. 2, 124. 9(CH), 118. 2, 116. 9(CH)，21. 8(CH3).IR(KBr)v(cm-1) :1720, 1658(C= 0)，1608, 1567, 1455 (Ar_).ESIMSm/z: 265.1 [M+H]+(calculatedforC17H1303+m/z: 265.0).
[0026] 實(shí)施例2.尺=-0〇13，1?1=1? 2=-11時(shí)，3-(3,4-二甲氧基苯甲?；┫愣顾匮苌?的制備
[0027] 在25mL反應(yīng)瓶中加入香豆素（0. 5mmol，73mg)和3, 4-二甲氧基苯甲醛 (1. 5mmol, 249mg)溶解在 5.OmL乙臆中，然后加入FeCl2 ? 4H20 (0? 05mmol, 9. 9mg)和 t-Bu00H(1.5mmol，195mg)。在油浴中加熱攪拌下反應(yīng)，反應(yīng)溫度為120°C。通過TLC跟蹤 反應(yīng)過程，反應(yīng)時(shí)間為l〇h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，殘液中加入10mL乙酸乙酯，用20mL 飽和的NaHCCV冼滌二次，再用10mL飽和的食鹽水洗滌一次，有機(jī)相用無水Na2S04干燥，溶 液濃縮后用硅膠柱層析提純（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/8)，得到白色固體0. 106g，產(chǎn) 率 69. 0%。
[0029]熔點(diǎn)：190-195°C?屮NMR(CDC13)S: 8. 02 (s，1H)，7. 66-7. 55 (m，3H)，7. 42 (td，JH _H= 8. 8Hz，JH_H= 1. 7Hz，2H)，7. 36 (t，JH_H= 7. 5Hz，1H)，6. 88 (d，JH_H= 8. 4Hz，1H)，3. 96 (s，3H)，3.95(s，3H).13CNMR(CDC13)S:190.0(C = 0)，158.6(C = 0)，154.6，154.2，149. 3, 144. 4 (CH), 133. 3 (CH), 129. 1, 128. 9 (CH), 127. 5, 125. 5 (CH), 124. 9 (CH), 118. 2, 116. 9 (CH), 110. 9 (CH), 109. 9 (CH), 56. 2 (0CH3), 56. 1 (0CH3).IR(KBr)v(cm-1) : 1708, 1654(C= 0), 1592, 1581, 1515, 1454(Ar-).ESIMSm/z: 311. 1 [M+H] +(calculatedforC18H1505+m/ z:311. 0).
[0030] 實(shí)施例3.X=S，#=R2= -H時(shí)，3-(5-甲基噻吩-2-甲?；┫愣顾匮苌锏?制備
[0031] 在25mL反應(yīng)瓶中加入香豆素（0. 5mmol, 73mg)和5-甲基噻吩-2-甲醛 (1. 5mmol, 189mg)溶解在 5.OmLDMF中，然后加入FeCl3 ? 6H20 (0? 05mmol, 13. 5mg)和 t-Bu00H(l. 5mmol，195mg)。在油浴中加熱攪拌下反應(yīng)，反應(yīng)溫度為90°C。通過TLC跟蹤反 應(yīng)過程，反應(yīng)時(shí)間為l〇h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，殘液中加入10mL乙酸乙醋，用20mL飽 和的NaHCCV冼滌二次，再用10mL飽和的食鹽水洗滌一次，有機(jī)相用無水Na2S04干燥，溶液 濃縮后用硅膠柱層析提純（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/8)，得到白色固體0. 092g，產(chǎn)率68. 0%〇
[0033] 熔點(diǎn)：153-154 °C?屮NMR(CDC13) S:8. 06 (s，1H)，7. 65 (td，JH_H= 7. 3Hz，J H_H =1. 2Hz，1H)，7. 58 (d，JH_H= 7. 7Hz，1H)，7. 54 (d，J H_H= 3.8Hz，1H)，7. 40 (d，J