新型的n-甲基化亞砜亞胺衍生物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及農藥、有機化工及精細化工領域，特別涉及到一種通過過氧化物作為 甲基化試劑的碳氮鍵形成反應，是一種新型的N-甲基化亞砜亞胺衍生物合成方法。
【背景技術】
[0002] 甲基基團作為一類十分重要的官能團，廣泛的存在于諸多的藥物分子和天然產物 的分子當中。甲基基團的引入，可以明顯改善分子的溶解性及生理活性。傳統(tǒng)的甲基化的 方法主要集中在利用碘甲烷或者甲基硼試劑等為甲基化試劑，但是這些傳統(tǒng)的甲基化試劑 具有著有毒性，易揮發(fā)，不穩(wěn)定或者易造成環(huán)境污染諸多的弊端。近年來，伴隨著自由基 化學的蓬勃發(fā)展，甲基化反應的研究步入了一個新的階段。從2008年Li的課題組報道 了利用過氧化二異丙苯作為甲基化試劑以來[Zhang，Y. ;Feng，J. ;Li，C.-J.J.Am.Chem. Soc. 2008, 130, 2900.]，越來越多的有機化學工作者投身到如何利用通過生成甲基自由基 的方法來實現(xiàn)有機化合物的甲基化反應。
[0003] 亞砜亞胺類化合物是極為重要的農藥殺蟲劑和醫(yī)用藥物分子的核心骨架。同時， 還可以作為配體用于不對稱催化合成以及作為導向基團實現(xiàn)C-H鍵的活化。除此以外，亞 砜亞胺類底物還可以作為構建芳環(huán)骨架的中間體。近年來有著諸多對于這類底物的氮原 子上進行官能團化的報道，但是對于亞砜亞胺化合物氮原子上進行甲基化的報道始終比較 少。目前能夠實現(xiàn)亞砜亞胺類底物氮原子上進行甲基化的方法，主要是利用甲酸、甲醛和硫 酸，在回流的條件下反應超過兩天時間得到甲基化的產物。該種方法，反應時間長，而且利 用到了甲醛這類有毒物質。
[0004] 因此，對于如何尋找一種快速高效，而且無毒，操作簡單的方法實現(xiàn)亞砜亞胺氮原 子的甲基化一直都是有機化學界亟待解救的問題之一。而作為一種近幾年研究十分熱門的 利用過氧化物產生的甲基自由基的方法是否能夠應用到對于亞砜亞胺底物的N-甲基化的 反應中是值得我們關注的。
[0005] 我們的研究就是以二苯基亞砜亞胺為底物，經(jīng)歷自由基過程，一鍋煮，發(fā)生構建碳 氮鍵的反應，得到一系列的N-甲基化亞砜亞胺衍生物。
[0006] 本發(fā)明采用二苯基亞砜亞胺與過氧化物反應，在銅催化的條件下，制備N-甲基化 亞砜亞胺類化合物。與文獻中的制備方法相比，本實驗過程反應時間較短，避免使用有毒的 化學試劑，同時有著比較好的官能團的耐受性；反應效率高；反應條件溫和，自由基引發(fā)劑 (甲基化試劑）價格便宜，分離提純方便，廢棄物排放少，對反應的底物無特殊要求，適用范 圍廣等諸多優(yōu)點，具有很高的應用價值。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明所解決的技術問題是提供一種簡單的利用自由基引發(fā)劑為甲基化試劑形 成N-甲基化亞砜亞胺的途徑。該方法操作簡便，是一種高效的自由基歷程合成N-甲基化 亞砜亞胺衍生物的反應。
[0008]
[0009]本發(fā)明是關于一種N-甲基化亞砜亞胺的制備方法，以二苯基亞砜亞胺及過氧化 物為原料，加入銅催化劑及適量的有機溶劑后，攪拌反應，通過自由基形成碳氮鍵的偶聯(lián)反 應合成N-甲基化亞砜亞胺類化合物。反應條件為：空氣或者是在惰性氣體保護，加熱的條 件下，反應時間為2-20小時。
[0010] 所述的甲基化試劑為常見的叔丁基過氧化氫、過氧化二異丙苯、過氧化苯甲酸叔 丁酯等過氧化物中的一種。
[0011] 所述的自由基引發(fā)劑的用量為二苯基亞砜亞胺摩爾數(shù)的〇. 5-3. 0倍。
[0012] 所述的催化劑摩爾配比為二苯亞砜亞胺：催化劑=1:0. 1。
[0013] 所述的溶劑為乙腈、苯、N，N-二甲基甲酰胺、氟苯、氯苯等。溶劑用量為lOmL/mmol 二苯基亞砜亞胺。
[0014] 所述的原料二苯基亞砜亞胺的兩個芳環(huán)上的取代基可以是甲基、甲氧基、溴、氯、 苯等，都能夠得到相應的產物。
[0015]
[0016]N-甲基化亞砜亞胺類產物可以在上述反應條件下，順利的生成。
[0017] 所述的反應后處理簡便，只需要簡單的柱色譜分離方法，以石油醚與乙酸乙酯的 混合溶劑為洗脫劑就可以得到純凈的N-甲基化亞砜亞胺產物。
[0018] 本發(fā)明優(yōu)于文獻中報道的合成方法，反應時間短，避免使用毒性大的試劑，以過氧 化物為甲基化試劑綠色清潔。。
【具體實施方式】
[0019] 實施例1
[0020] 將二苯亞砜亞胺la(2mmol)、過氧化叔丁醇（4mmol)與氯化銅（0. 2mmol)混合，加 入氯苯20mL為溶劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷4小時。二苯亞砜亞胺的轉化率為 96%，3a的產率為85%。
[0021] 實施例2
[0022] 將4, 4' -二甲基二苯亞砜亞胺lb(2mmol)、過氧化二異丙苯（lmmol)與溴化銅 (0. 2mmol)混合，加入氟苯20mL為溶劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷2小時。lb轉化 率為89 %，3b的產率為77 %。
[0023] 實施例3
[0024]將4, 4' -二氯二苯亞砜亞胺lc(2mmol)、過氧化苯甲酸叔丁酯（6mmol)與氯化銅 (0. 2mmol)混合，加入甲苯20mL為溶劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷16小時。lc的 轉化率為92 %，3c的產率為74 %。
[0025] 實施例4
[0026]將4-甲基二苯亞砜亞胺Id(2mmol)、過氧化二異丙苯（4mmol)與氯化銅 (0. 2mmol)混合，加入乙腈20mL為溶齊I」，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷16小時。Id的 轉化率為92 %，3d的產率為59 %。
[0027] 實施例5
[0028]將4-苯基二苯亞砜亞胺le(2mmol)、過氧化叔丁醇（3mmol)與碘化亞銅 (0. 2mmol)混合，加入苯20mL為溶劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷6小時。le的轉化 率為98 %，3e的產率為87 %。
[0029] 實施例6
[0030] 將4-甲氧基二苯亞砜亞胺If(2mmol)、過氧化二異丙苯（6mmol)與硫酸銅 (0. 2_〇1)混合，加入丙酮20mL為溶劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷9小時。If?的轉 化率為98 %，3f的產率為81%。
[0031] 實施例7
[0032] 將4-溴二苯亞砜亞胺lg(2mmol)、過氧化二叔丁基（lmmol)與氯化銅（0. 2mmol) 混合，加入N，N-二甲基甲酰胺20mL為溶劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷20小時。lg 的轉化率為89 %，3g的產率為59 %。
[0033] 實施例8
[0034] 將4-溴-2' -甲基二苯亞砜亞胺lh(2mmol)、過氧化二異丙苯（6mmol)與氯化銅 (0. 2mmol)混合，加入苯砜20mL為溶劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷8小時。lh的轉 化率為96 %，3h的產率為43 %。
[0035] 實施例9
[0036]將4-乙?；絹嗧縼啺穕i(2mmol)、過氧化叔丁醇（4mmol)與溴化銅 (0. 2_〇1)混合，加入氯苯20mL為溶劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷12小時。li的 轉化率為89%，3i的產率為51%。
[0037] 實施例10
[0038] 將4-甲基-4' -苯基二苯亞砜亞胺1j(2mmol)、過氧化二異丙苯（5mmol)與碘化 亞銅（0. 2mmol)混合，加入氯苯20mL為溶劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷2小時。lj 的轉化率為95 %，3j的產率為62 %。
[0039] 實施例11
[0040] 將4-甲基-4'-溴二苯亞砜亞胺lk(2mmol)、過氧化苯甲酸叔丁酯（6mmol)與硫酸 銅（0. 2mmol)混合，加入乙腈20mL為溶齊I」，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷12小時。lk 的轉化率為99 %，3k的產率為93 %。
[0041] 實施例12
[0042] 將苯基環(huán)己基亞砜亞胺11 (2mmol)、過氧化叔丁醇（6mmol)與氯化銅（0. 2mmol)混 合，加入N，N-二甲基甲酰胺20mL為溶劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷20小時。11的 轉化率為89%，31的產率為73%。
[0043] 實施例13
[0044]將苯基甲基亞砜亞胺lm(2mmol)、過氧化二異丙苯（2mmol)與氯化銅（0. 2mmol)混 合，加入氯苯20mL為溶劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷4小時。lm的轉化率為95%， 3m的產率為65%。
[0045] 實施例14
[0046]將苯基乙基亞砜亞胺In(2mmol)、過氧化苯甲酸叔丁酯（6mmol)與醋酸銅 (0. 2mmol)混合，加入乙腈20mL為溶齊I」，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷8小時。In的轉 化率為86 %，3n的產率為42 %。
[0047] 實施例15
[0048] 將鄰苯二甲酰亞胺lo(2mmol)、過氧化叔丁醇（6mmol)與硫酸銅（0. 2mmol)混合， 加入N，N-二甲基甲酰胺20mL為溶劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷13小時。1〇的轉 化率為51 %，3〇的產率為36%。
[0049] 本發(fā)明的優(yōu)點
[0050] 以往合成N-甲基化亞砜亞胺的方法都是涉及到使用甲醛和甲酸在加熱條件下反 應2至3天，反應效率差，且所用原料有毒而且不符合綠色環(huán)保的理念，同時在酸性條件下 反應對于很多官能團的耐受性也是個比較大的考驗。我們的策略是利用自由基歷程，以過 氧化物為甲基來源，利用便宜的銅催化劑促使碳氮鍵發(fā)生偶聯(lián)反應，實用性強。
【主權項】
1. 一種新型N-甲基化亞砜亞胺衍生物的合成方法，其特征在于反應按照以下步驟進 行：將二苯基亞砜亞胺與過氧化物混合，加入銅催化劑及少量溶劑，在室溫至150°C，空氣 或者是在惰性氣體保護下反應，歷時2-20小時后停止反應，簡單處理即可高產率得到目標 產物N-甲基化亞砜亞胺，產率為36-87%。2. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型N-甲基化亞砜亞胺衍生物的合成方法，其特征在于 其中所述二苯基亞砜亞胺與過氧化物（甲基化試劑）的摩爾量比為1:0. 5-3. 0。3. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型N-甲基化亞砜亞胺衍生物的合成方法，其特征在于 其中所使用的自由基引發(fā)劑（甲基化試劑）可以是過氧化二叔丁基，叔丁基過氧化氫、過氧 化二異丙苯、過氧化苯甲酸叔丁酯等。4. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型N-甲基化亞砜亞胺衍生物的合成方法，其特征在于 所使用的溶劑為乙腈、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、氯苯等。5. 所根據(jù)權利要求1述的催化劑摩爾配比為二苯亞砜亞胺：催化劑=1:0. 1。6. 所根據(jù)權利要求1述的催化劑可以是氯化銅，硫酸銅，溴化銅，碘化亞銅等。7. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型N-甲基化亞砜亞胺衍生物的合成方法，其特征在于 反應的底物適用性較廣，對于含有甲基、甲氧基、氯、溴、苯基等取代基的二芳基亞砜亞胺等 都能夠得到較好的收率。
【專利摘要】發(fā)明一種簡單、清潔、高效制備N-甲基化亞砜亞胺衍生物的方法，涉及農藥、有機化工及精細化工領域。該方法本質上是一種由過氧化物產生甲基自由基與亞砜亞胺類化合物發(fā)生自由基偶聯(lián)形成新的碳氮鍵的有機合成反應。所用原料為二苯基亞砜亞胺與甲基化試劑(過氧化物)在銅的催化作用下，在普通有機溶劑中，加熱條件下，發(fā)生反應得到N-甲基化亞砜亞胺衍生物。使用本發(fā)明提出的方法在加熱攪拌條件下，反應時間為2-20小時。原料摩爾配比為二苯亞砜亞胺：甲基化試劑＝1:0.5-3.0，在加熱條件下反應，再經(jīng)過簡單的后處理，即可以較高的產率得到相應的N-甲基化亞砜亞胺衍生物，產率為36-87％。本發(fā)明開發(fā)了一類新型的基于自由基過程的N-甲基化方法得到一系列的N-甲基亞砜亞胺衍生物，操作簡單，后處理方便。是一種簡單實用的合成該類化合物的方法。
【IPC分類】C07D209/48, C07C381/10
【公開號】CN105130863
【申請?zhí)枴緾N201510437621
【發(fā)明人】于金濤, 滕帆, 成江
【申請人】常州大學
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年7月23日