一種塞來(lái)昔布納米混懸劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及一種塞來(lái)昔布納米混懸劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]塞來(lái)昔布(celecoxib)是一種非甾體抗炎藥(NSAIDs)，能特異性抑制環(huán)氧化酶-2(C0X-2)，阻止炎性前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用。臨床上主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及外周和中樞鎮(zhèn)痛。
[0003]塞來(lái)昔布溶于甲醇、乙醇、二甲亞砜、丙酮等有機(jī)溶劑而難溶于水，水中溶解度僅為3?7yg/mL(pH7，40°C )，屬生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)BCS II類藥物。塞來(lái)昔布水中極低的溶解度直接導(dǎo)致該藥較差的胃腸道吸收及較低的口服生物利用度，極大限制了其臨床應(yīng)用。國(guó)內(nèi)外已有將塞來(lái)昔布制成固體分散體、環(huán)糊精包合物、微球、凝膠等不同劑型以改善其不良特性的相關(guān)研究報(bào)道。中國(guó)專利CN102988296A中公開(kāi)了及一種塞來(lái)昔布固體分散體及其制備方法；中國(guó)專利CN103405782A中公開(kāi)了一種含塞來(lái)昔布的β-環(huán)糊精包合物及其制備方法；中國(guó)專利CN103610649A中公開(kāi)了一種塞來(lái)昔布微球及其制備方法。然而上述制劑的制備過(guò)程均需用到有機(jī)溶劑，且有溶劑殘留、制備過(guò)程復(fù)雜、制備成本較高，均不利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004]納米混懸劑系采用少量表面活性劑穩(wěn)定純藥物粒子所形成的一種亞微米膠體分散體系。研究發(fā)現(xiàn)，納米混懸劑能增加藥物溶出度、提高藥物的生物利用度、增加藥物穩(wěn)定性及提高藥效，這使得溶解性差的抗生素類藥物、抗腫瘤藥物和一些治療窗窄的藥物發(fā)揮更好的作用。納米混懸劑的優(yōu)點(diǎn)在于(I)藥物粒子小、比表面積增大，對(duì)皮膚表面及細(xì)胞膜的黏附性增加；(2)表面活性劑用量少，毒副作用?。?3)可使用冷凍干燥、噴霧干燥等方法，將納米混懸液固化，增加制劑的穩(wěn)定性。(4)制備工藝較為簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。目前制備納米混懸劑的方法主要包括介質(zhì)研磨法、高壓均質(zhì)法、反溶劑沉淀法、乳化法和超臨界流體技術(shù)。近年來(lái)，在上述方法的基礎(chǔ)上衍生出多種組合制備方法，特別是高速剪切聯(lián)合高壓均質(zhì)法，該法操作簡(jiǎn)易、制備過(guò)程無(wú)需有機(jī)溶劑、且不存在研磨介質(zhì)材料的磨損導(dǎo)致產(chǎn)品污染的問(wèn)題，因而特別適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0005]目前，塞來(lái)昔布的上市品種是由輝瑞公司研發(fā)的塞來(lái)昔布膠囊(西樂(lè)葆)，由于膠囊劑型并未改善塞來(lái)昔布生物利用度低，藥物使用劑量大等缺陷，因此仍需要研制出一種塞來(lái)昔布制劑，在克服原料藥性質(zhì)不足的基礎(chǔ)上，顯著提高藥物生物利用度，并盡可能減少輔料的種類和用量，而塞來(lái)昔布納米混懸劑正是這樣一種具有重要應(yīng)用價(jià)值和廣闊市場(chǎng)前景的新型制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種塞來(lái)昔布納米混懸劑及其制備方法，以改善塞來(lái)昔布的水難溶性并提高其生物利用度。
[0007]本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:一種塞來(lái)昔布納米混懸劑，含塞來(lái)昔布與穩(wěn)定劑，塞來(lái)昔布與穩(wěn)定劑的質(zhì)量比為1: 0.1?1: 2。
[0008]作為優(yōu)選，所述穩(wěn)定劑包括下列化合物中的一種或多種:吐溫80、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、D- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
[0009]作為優(yōu)選，所述的納米混懸劑中塞來(lái)昔布的平均粒徑為50?500nm。
[0010]本發(fā)明的塞來(lái)昔布納米混懸劑的制備方法采用高速剪切結(jié)合高壓均質(zhì)法，其制備步驟如下:
[0011](I)將穩(wěn)定劑溶于水中形成水性分散介質(zhì)；
[0012](2)將塞來(lái)昔布粉末緩慢倒入分散介質(zhì)中，置于超聲波清洗機(jī)中超聲5min，使塞來(lái)昔布分散于穩(wěn)定劑水溶液中，并于8000?16000rpm下高速剪切處理I?lOmin，得到粗混懸液；
[0013](3)將上述高速剪切得到的粗混懸液置于高壓均質(zhì)機(jī)中，按一定條件均質(zhì)后，得到所述納米混懸劑。
[0014]作為優(yōu)選，所述步驟(I)分散介質(zhì)中穩(wěn)定劑的質(zhì)量體積濃度為0.02?2%;所述步驟(2)分散介質(zhì)中藥物的質(zhì)量體積濃度為0.1?5%;所述步驟(3)高壓均質(zhì)條件為200?300bar下循環(huán)2?5次，500?100bar下循環(huán)8?15次。
[0015]本發(fā)明還提供一種塞來(lái)昔布納米混懸劑的應(yīng)用，將所述塞來(lái)昔布納米混懸劑經(jīng)冷凍干燥得到塞來(lái)昔布納米混懸劑凍干粉末。
[0016]作為優(yōu)選，所述凍干保護(hù)劑選自:甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、山梨醇、蔗糖中一種或幾種的組合。
[0017]本發(fā)明經(jīng)過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)，將塞來(lái)昔布制備成納米混懸劑，具有良好的粒徑分布和溶出速率，可供口服、注射和透皮給藥方式用于疾病的治療。
[0018]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:
[0019](I)本發(fā)明的塞來(lái)昔布納米混懸劑，處方及工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定劑用量少，制備過(guò)程無(wú)需使用有機(jī)溶劑，所得制劑安全有效，成本較低，易于產(chǎn)業(yè)化。
[0020](2)該納米混懸劑粒徑小，分布窄，穩(wěn)定性好，能有效增加藥物的溶解性和溶出速率，體內(nèi)生物利用度也明顯提高。
[0021](3)本發(fā)明的塞來(lái)昔布納米混懸劑可通過(guò)冷凍干燥技術(shù)進(jìn)一步固化，有效提高了貯藏及運(yùn)輸過(guò)程中的穩(wěn)定性。冷凍干燥工藝能較好保持物料自身的化學(xué)組成及物理性質(zhì)，凍干保護(hù)劑的加入能防止凍干過(guò)程中粒子的長(zhǎng)大和聚集，因而復(fù)溶的納米混懸劑凍干粉仍能保持納米混懸液原有的良好性質(zhì)。
【附圖說(shuō)明】
[0022]圖1塞來(lái)昔布納米混懸劑的粒徑分布圖
[0023]圖2塞來(lái)昔布納米混懸劑的透射電鏡圖
[0024]圖3塞來(lái)昔布納米混懸劑、物理混合物及塞來(lái)昔布原料藥的溶出曲線
[0025]圖4塞來(lái)昔布及其納米混懸劑在大鼠體內(nèi)平均血藥濃度-時(shí)間曲線(η = 5)
【具體實(shí)施方式】
[0026]下面將通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但需要指出的是，以下實(shí)施例不能構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何限制。
[0027]實(shí)施例1
[0028]稱取0.25g羥丙甲纖維素，加入10mL純水使其溶解完全，稱取0.5g的塞來(lái)昔布原料藥，在攪拌下緩慢倒入含有羥丙甲纖維素的水溶液中，置于超聲波清洗機(jī)中超聲5min，使塞來(lái)昔布分散于穩(wěn)定劑水溶液中，高速剪切機(jī)1000rpm剪切5min，得初混懸液。將所得初混懸液傾入高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)料口，200bar循環(huán)5次，800bar循環(huán)15次，得塞來(lái)昔布納米混懸劑。該法制備的塞來(lái)昔布納米混懸劑的平均粒徑為382.2nm，PI為0.15，放置48h后的沉降比為95.7%。
[0029]實(shí)施例2
[0030]稱取0.25g泊洛沙姆188，加入10mL純水使其溶解完全，稱取0.5g的塞來(lái)昔布原料藥，在攪拌下緩慢倒入含有泊洛沙姆188的水溶液中，置于超聲波清洗機(jī)中超聲5min，使塞來(lái)昔布分散于穩(wěn)定劑水溶液中，高速剪切機(jī)1000rpm剪切5min，得初混懸液。將所得初混懸液傾入高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)料口，200bar循環(huán)5次，800bar循環(huán)15次，得塞來(lái)昔布納米混懸劑。該法制備的塞來(lái)昔布納米混懸劑的平均粒徑為251.3nm，PI為0.30，放置48h后的沉降比為92.5%。
[0031]實(shí)施例3
[0032]稱取0.25g聚乙烯吡咯烷酮K30，加入10mL純水使其溶解完全，稱取0.5g的塞來(lái)昔布原料藥，在攪拌下緩慢倒入含有聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液中，置于超聲波清洗機(jī)中超聲5min，使塞來(lái)昔布分散于穩(wěn)定劑水溶液中，高速剪切機(jī)1000rpm剪切5min，得初混懸液。將所得初混懸液傾入高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)料口，200bar循環(huán)5次，800bar循環(huán)15次，得塞來(lái)昔布納米混懸劑。該法制備的塞來(lái)昔布納米混懸劑的平均粒徑為265.3nm，PI為0.29，放置48h后的沉降比為96.2%。
[0033]實(shí)施例4
[0034]稱取0.25gD- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，加入10mL純水使其溶解完全，稱取0.5g的塞來(lái)昔布原料藥，在攪拌下緩慢倒入含有D- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)的水溶液中，置于超聲波清洗機(jī)中超聲5min，使塞來(lái)昔布分散于穩(wěn)定劑水溶液中，高速剪切機(jī)1000rpm剪切5min，得初混懸液。將所得初混懸液傾入高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)料口，200bar循環(huán)5次，800bar循環(huán)15次，得塞來(lái)昔布納米混懸劑。該法制備的塞來(lái)昔布納米混懸劑的平均粒徑為215nm，PI為0.25，放置48h后的沉降比為98.1%。
[0035]實(shí)施例5
[0036]稱取0.05gD- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，加入10mL純水使其溶解完全，稱取0.5g的塞來(lái)昔布原料藥，在攪拌下緩慢倒入含有D- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)的水溶液中，置于超聲波清洗機(jī)中超聲5min，使塞來(lái)昔布分散于穩(wěn)定劑水溶液中，高速剪切機(jī)1000rpm剪切5min，得初混懸液。將所得初混懸液傾入高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)料口，200bar循環(huán)5次，800bar循環(huán)15次，得塞來(lái)昔布納米混懸劑。該法制備的塞來(lái)昔布納米混懸劑的平均粒徑為50.3nm，PI為0.26，放置48h后的沉降比為92.2%。
[0037]實(shí)施例6
[0038]稱取0.125gD_a -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，加入10mL純水使其溶解完全，稱取0.5g的塞來(lái)昔布原料藥，在攪拌下緩慢倒入含有D- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)的水溶液中，置于超聲波清洗機(jī)中超聲5min，使塞來(lái)昔布分散于穩(wěn)定劑水溶液中，高速剪切機(jī)1000rpm剪切5min，得初混懸液。將所得初混懸液傾入高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)料口，200bar循環(huán)5次，800bar循環(huán)15次，得塞來(lái)昔布納米混懸劑。該法制備的塞來(lái)昔布納米混懸劑的平均粒徑為192.9nm(圖1)，PI為0.2，放置48h后的沉降比為97.4%。
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