聚乙二醇修飾的水溶性色胺酮聚合物衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種聚乙二醇修飾的水溶性色胺酮聚合 物衍生物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 天然產(chǎn)物色胺酮（Tryptanthrin，TRYP)來源于靛藍等馬藍屬植物，據(jù)報道其對乳 腺癌MCF-7、肺癌NCI-H460、中央神經(jīng)系統(tǒng)癌SF-268細胞系具有較強的毒性，對肝細胞具有 保護作用，可改善過敏性皮炎，有效治療腸道紊亂及炎癥等疾病。即色胺酮及其一些衍生物 具有如抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗氧化等藥理活性。
[0003] 盡管色胺酮的藥理作用很強，藥用價值很大，但是難溶于水限制了其在體內(nèi)的吸 收，導致生物利用度極低，其在磷酸鹽緩沖溶液中的溶解度為5. 4ymol/L(l. 339μg/mL)， 化合物在水中的溶解度低于100μg/mL時會限制其吸收。
[0004] 目前難溶性藥物增溶的方法分為物理方法和化學結(jié)構(gòu)修飾，其中物理方法包括加 增溶劑、助溶劑，制成可溶性鹽，環(huán)糊精包合，制成脂質(zhì)體等。雖然加入增溶劑、助溶劑等可 以有效增加藥物的溶解度，但有些助劑的加入會影響藥物液體制劑的吸收、生理活性、毒 性等；而制成可溶性鹽的方法僅適用于弱酸性或弱堿性的藥物；物理包封時藥物載藥量偏 低，而且其穩(wěn)定性與所包裹的藥物性質(zhì)有關。有些學者提出以藥物在辛醇/水分配系數(shù)的 對數(shù)logP為指標，l〇gP>4. 5的脂溶性藥物才能形成穩(wěn)定的藥物脂質(zhì)體，而色胺酮logP= 2. 37,故脂質(zhì)體包封亦不可取。
[0005] 目前還未有通過化學方法改善色胺酮水溶性的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服上述現(xiàn)有技術存在的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種聚乙二醇修飾的 水溶性色胺酮聚合物衍生物及其制備方法和應用，該聚乙二醇修飾的水溶性色胺酮聚合物 衍生物溶解性好，制備方法簡單，易操作。
[0007] 本發(fā)明是通過以下技術方案來實現(xiàn)：
[0008] 本發(fā)明公開了一種聚乙二醇修飾的水溶性色胺酮聚合物衍生物，所述聚乙二醇修 飾的水溶性色胺酮聚合物衍生物是通過化學鍵將色胺酮與聚乙二醇相連制得。
[0009] 所述衍生物是將色胺酮與修飾后的聚乙二醇反應后制得，或是將修飾后的色胺酮 與聚乙二醇反應后制得。
[0010] 聚乙二醇修飾的水溶性色胺酮聚合物衍生物的結(jié)構(gòu)式如下：
[0011]
[0016] 其中，η為大于等于2的整數(shù)，R為甲氧基、多肽、DNA片段、RNA片段、紫杉醇、喜樹 堿或阿霉素。
[0017] 本發(fā)明還公開了上述聚乙二醇修飾的水溶性色胺酮聚合物衍生物的制備方法，將 色胺酮與修飾后的聚乙二醇衍生物"R-PEG-Z"系列的中間體反應制得；或者，將修飾后的 色胺酮衍生物"TRYP-NH-Y"系列的中間體與聚乙二醇反應制得。
[0018] 將色胺酮與修飾后的聚乙二醇衍生物R-PEG-Z系列的中間體反應，具體操作為： 將聚乙二醇進行端基修飾，制得"R-PEG-Z"結(jié)構(gòu)中間體，然后再與色胺酮的6位羰基反應， 制得聚乙二醇修飾的水溶性色胺酮聚合物衍生物；
[0019] 將修飾后的色胺酮衍生物"TRYP-NH-Y"系列的中間體與聚乙二醇反應，具體操作 為：將色胺酮與肼反應，使色胺酮的6位羰基反應成腙鍵，制得"TRYP-NH-Y"結(jié)構(gòu)中間體，然 后再與聚乙二醇反應，制得聚乙二醇修飾的水溶性色胺酮聚合物衍生物。
[0020] "R-PEG-Z" 系列的中間體，Z為N2H3-、Boc-NH-、Fmoc-NH-或-0CH2CH2NHNH2; "TRYP-NH-Y" 系列的中間體，Y為H、-NH2、-CH2CH20H、C5H1q02N-或PEG-R。
[0021] 聚乙二醇的分子量為500~10000 ;當色胺酮與PEG的摩爾比例處于1:4~4:1 間，溶于水能夠形成納米膠束。
[0022] 本發(fā)明還公開了由上述的聚乙二醇修飾的水溶性色胺酮聚合物衍生物制得的聚 乙二醇化色胺酮膠束溶液，將聚乙二醇修飾的水溶性色胺酮聚合物衍生物溶于由不良溶劑 與良溶劑組成的混合溶劑中，自組裝成聚乙二醇色胺酮膠束溶液；其中，不良溶劑與良溶劑 的體積比為〇· 1 :1~500 :1。
[0023] 所述的不良溶劑為水；所述的良溶劑為二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、丙酮、四氫呋 喃或乙腈。
[0024] 本發(fā)明還公開了上述的聚乙二醇修飾的水溶性色胺酮聚合物衍生物在制備抗炎 癥或抗腫瘤藥物中的應用。
[0025] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下有益的技術效果：
[0026] 本發(fā)明公開的聚乙二醇修飾的水溶性色胺酮聚合物衍生物，根據(jù)色胺酮C6具有羰 基的特點，并且考慮到腫瘤組織及炎癥微環(huán)境的弱酸性（pH6. 5-6. 8)，故在6位羰基上引 入pH敏感腙鍵，并通過該中間產(chǎn)物，將親水柔性鏈聚乙二醇（PEG)引入色胺酮，改善其水溶 性，進而改善其生物利用度。制得的水溶性色胺酮聚合物衍生物（水溶性色胺酮前藥）能 夠?qū)⑸吠娜芙舛忍岣?00~3000倍，前藥中色胺酮的含量為1 %~90%，且具有酸敏 (酸敏腙鍵斷裂）的特性，能夠在腫瘤及炎癥部位的弱酸環(huán)境下解離出色胺酮，從而發(fā)揮其 抗腫瘤作用。
[0027] 本發(fā)明還公開了聚乙二醇修飾的水溶性色胺酮聚合物衍生物的合成方法，將修飾 后的色胺酮一色胺酮衍生物（TRYP-NH-Y)系列的中間體與PEG反應，或?qū)⑸吠c修飾后 的PEG-PEG衍生物（R-PEG-Z)系列的中間體反應得到。該方法設計合理，操作簡單。
[0028] 本發(fā)明還公開了由上述聚乙二醇修飾的水溶性色胺酮聚合物衍生物制備得到的 聚乙二醇化色胺酮膠束溶液，膠束溶液的納米級結(jié)構(gòu)具有延長體內(nèi)循環(huán)時間及靶向腫瘤組 織的作用，且制備膠束溶液簡單易操作，可以采用透析法、溶劑揮發(fā)法、乳化法等方法。
[0029] 經(jīng)實驗證實，本發(fā)明制得的聚乙二醇修飾的水溶性色胺酮聚合物衍生物作為前 藥，對MCF-7細胞具有明顯的抑制作用，因而在抗腫瘤藥物的制備方面具有廣闊的應用前 景。
【附圖說明】
[0030] 圖1為本發(fā)明制得的TRYP-NNHCH2CH20C0-PEG合成路線圖；
[0031] 圖2為本發(fā)明制得的tryp-nnhch2ch2oco-peg的核磁共振氫譜；
[0032] 圖3為本發(fā)明制得的TRYP-NNHCH2CH20H在不同pH溶液中HPLC圖；其中，（a)為 ρΗ7· 4,t= 15min; (b)為ρΗ5· 0,t= 3min; (c)為ρΗ5· 0,t= 30min;
[0033]圖 4 為TRYP-NNHCH2CH20C0_PEG累積藥物釋放量（ρΗ5· 5, 7· 4,η= 3);
[0034] 圖 5 為不同pH下，TRYP、TRYP-NNHCH2CH20C0_PEG對MCF-7 細胞毒作用；
[0035] 圖6為TRYP-NNHCH2CH20C0-PEG水溶液的透射電鏡圖。
【具體實施方式】
[0036] 下面結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明，所述是對本發(fā)明的解釋而 不是限定。
[0037] 本發(fā)明合成過程是色胺酮與修飾后的PEG反應，或者PEG與修飾后的色胺酮反應， 生成某些中間體。
[0038] 具體可以為色胺酮與含"Y-NH2"結(jié)構(gòu)的化合物反應，形成具有酸敏特征的腙鍵一 色胺酮衍生物（TRYP-NH-Y)系列，并通過該鍵，引入親水PEG鏈，合成PEG化色胺酮。也可 以為對PEG鏈端基修飾，形成某些中間體一PEG衍生物（R-PEG-Z)系列。然后與色胺酮反 應，得到PEG化色胺酮。
[0039] 本發(fā)明得到PEG化色胺酮聚合物衍生物。其結(jié)構(gòu)式可以為：
[0045] 本發(fā)明是通過某些中間體，將PEG鏈引入色胺酮。具體方法為，將修飾后的色胺 酮一色胺酮衍生物（TRYP-NH-Y)系列的中間體與PEG反應，或?qū)⑸吠c修飾后的PEG- PEG衍生物（R-PEG-Z)系列的中間體反應得到。
[0046] 將色胺酮與肼反應，將6位羰基反應成腙鍵，得到"TRYP-NH-Y"結(jié)構(gòu)中間體，然后 與PEG反應，即可得到聚乙二醇修飾的色胺酮衍生物一一PEG化色胺酮。