本發(fā)明涉及動物保健和獸藥技術領域，特別涉及一種高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物及其制備方法。

背景技術：

氟苯尼考是一種專門用于動物保健市場的新型氯霉素類抗生素，其最大的特點是抗菌譜廣，吸收良好，體內(nèi)分布廣泛，特別是無潛在致再生障礙性貧血作用對敏感菌所致的動物疾病療效顯著,是治療傷寒桿菌、副傷寒桿菌、沙門桿菌引起的各種感染的首選藥。由于氯霉素有嚴重致再生障礙性貧血的不良反應,已禁用于食品動物,因此,在食品動物疾病防治上,氟苯尼考具有廣闊的應用前景。

在國內(nèi)，氟苯尼考已被批準用于豬、牛、禽、魚等多種動物,應用制劑主要為預混劑、注射劑和可溶性粉等。不同制劑的應用目的各異，療效也有一定差異。氟苯尼考預混劑、可溶性粉和注射劑對雞大腸桿菌病的有效率分別為70％、90％和93.3％，氟苯尼考飲水劑和注射劑可有效控制重癥大腸桿菌病，預混劑可作為預防用藥或早期輕度感染的治療。

氟苯尼考自身的水溶性很差，口服生物利用度很低；現(xiàn)有技術中，為了解決氟苯尼考水溶性、增加氟苯尼考的溶解性的問題，一種方法是通過分子修飾來達到此目的，如采用氟苯尼考磷酸酯等方法增加氟苯尼考的水溶性，另一種方法是將氟苯尼考制成PEG固體分散體、PVP固體分散體和β-環(huán)糊精包合物等；這兩種方法均在一定程度上較藥物混懸液的水溶性增強，但是生物利用度仍不高。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術問題是提供一種水溶性好、吸收快的高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物；

相應的本發(fā)明要解決的另一個技術問題是提供一種水溶性好、吸收快的高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物的制備方法。

為了解決上述技術問題，本發(fā)明的技術方案為：

一種高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物，包括以下組分，以重量百分比計：

氟苯尼考或氟苯尼考藥學上可以接受的鹽：5～15份；

氟苯尼考吸附載體：20～60份；

吸收促進劑：1～2份；

氟苯尼考助溶劑：10～30份；

所述氟苯尼考吸附載體為羥丙基-磺丁基-β-環(huán)糊精，乙二胺基-β-環(huán)糊精，磺丁基-β-環(huán)糊精的一種或幾種；

所述吸收促進劑為甲基纖維素、羥丙基纖維素、吐溫-80、乙二胺四乙酸二鈉鹽、十二烷基硫酸鈉鹽的一種或幾種；

所述氟苯尼考助溶劑為泊洛沙姆，聚乙烯吡咯烷酮，水楊酸鈉，對氨基苯甲酸鈉的一種或幾種。

作為進一步的技術方案，氟苯尼考藥學上可以接受的鹽選自氟苯尼考琥珀酸鈉或氟苯尼考磷酸酯鈉。

作為優(yōu)選的技術方案，氟苯尼考藥學上可以接受的鹽為氟苯尼考琥珀酸鈉。

作為進一步的技術方案，氟苯尼考吸附載體、吸收促進劑及氟苯尼考助溶劑為上述化合物中的幾種時，各化合物重量百分比均等份。

作為優(yōu)選的技術方案，包括以下重量份的組分：氟苯尼考或氟苯尼考藥學上可以接受的鹽：10～15份；氟苯尼考吸附載體：20～30份；吸收促進劑：1～2份；氟苯尼考助溶劑：20～30份。

本發(fā)明要解決上述問題的制備方法，包括如下步驟：

步驟1，將重量份的氟苯尼考吸附載體、吸收促進劑及氟苯尼考助溶劑，加入至60～80℃的水中攪拌使其溶解，得到混合物1；

步驟2，將混合物1置于60～80℃水浴中，緩慢加入氟苯尼考或氟苯尼考藥學上可以接受的鹽，快速攪拌30～60分鐘，至形成均勻的無色溶液，得到混合物2；

步驟3，繼續(xù)控溫攪拌，保溫3～5小時；

步驟4，保溫結束，將混合物2通過噴霧干燥或凍干的方式制備成粉末，即得到氟苯尼考包合物。

作為進一步的技術方案，還包括步驟5，將氟苯尼考包合物與純化水、填充劑混合，通過噴霧干燥制粒制得可溶性氟苯尼考顆粒，過篩，取10目篩與80目篩之間的顆粒，得到氟苯尼考包合物顆粒成品。

作為進一步的技術方案，步驟4中，混合物2通過噴霧干燥的方式制備成粉末。

作為進一步的技術方案，噴霧干燥條件為：進風溫度為160℃，出風溫度為40℃，噴霧壓力為0.6Mpa，真空度為0～10Kpa。

本發(fā)明提供的藥物包合物，可以通過口服、非腸道、吸入式噴霧等多種方式給藥，優(yōu)選的是口服給藥?？诜玫乃幬锇衔?，可以是任一種可以接受的制劑，包括但不限于：可溶性粉、水溶液、片劑、膠囊等。口服用藥物包合物，可以選用的藥學上可以接受的輔料，包括無水葡萄糖、元明粉、乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素等，優(yōu)選的是無水葡萄糖。

本發(fā)明具有的技術效果和優(yōu)點：

本發(fā)明采用羥丙基-磺丁基-β-環(huán)糊精、乙二胺基-β-環(huán)糊精，磺丁基-β-環(huán)糊精作為載體對氟苯尼考進行包合，羥丙基-磺丁基-β-環(huán)糊精、乙二胺基-β-環(huán)糊精，磺丁基-β-環(huán)糊精具有溶血性小，毒性低，溶解性好，能夠很好的包合氟苯尼考，形成非共價復合物，有效提高氟苯尼考的溶解性，改善其生物利用度，緩和藥物溶血性，控制藥物釋放速率，掩蓋不良氣味等。

選用甲基纖維素、羥丙基纖維素、吐溫-80、乙二胺四乙酸二鈉鹽、十二烷基硫酸鈉鹽作為促吸收劑，泊洛沙姆，聚乙烯吡咯烷酮，水楊酸鈉，對氨基苯甲酸鈉作為助溶劑，既可克服氟苯尼考不宜溶于水的缺點，同時又可大大提高其口服生物利用度；在制備氟苯尼考包合物的工藝操作中，節(jié)省了大量的時間和人力，制備過程不用使用有機溶劑，使得制備方法安全可靠、無污染，工藝簡單，容易實現(xiàn)。

本發(fā)明為采用動物抗菌藥氟苯尼考或氟苯尼考藥學上可以接受的鹽，通過對氟苯尼考或氟苯尼考藥學上可以接受的鹽進行包合、促進、助溶，使該藥物分散度高，吸收速率更快，從而有效降低了成本；本發(fā)明提供的氟苯尼考包合物對于飼養(yǎng)的家畜，能夠有效治療由大腸桿菌、嗜血桿菌、沙門氏菌等多種引起消化系統(tǒng)疾病的病菌，治療效果好，見效快。

高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物口服給藥后，經(jīng)藥動學考察，證實氟苯尼考能夠長時間保持理想的血藥濃度。

為考察本發(fā)明的高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物的水溶性，進行了批量動物實驗，實驗過程如下：

試驗用動物：20日齡的健康豬

試驗用藥物：氟苯尼考包合物

試驗方法：將25頭20日齡健康豬隨機均等分成5組，實驗前禁食一夜，然后分別給高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物拌料內(nèi)服，每1kg體重用0.3g，一日2次，連用6日。最后一次給藥后于0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、14h取豬耳靜脈血約5ml，置于試管中，血樣經(jīng)處理后采用高效液相色譜(HPLC)法檢測其中氟苯尼考的血藥濃度。

試驗結果：氟苯尼考包合物服后的血藥濃度-時間關系見下述表1。高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物的主要藥代參數(shù)中，氟苯尼考在豬體內(nèi)達到最大血藥濃度的時間為(Tmax)約為2.5h，藥峰濃度(Cmax)為4.9-5.8ug/ml，藥物的半衰期為(T1/2)約為10h。

試驗結論：口服高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物后，氟苯尼考能夠長時間保持理想的血藥濃度，可見高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物的水溶性高、速溶效果好。

附圖說明

圖1為氟苯尼考包合物釋放百分率-釋放時間數(shù)據(jù)曲線圖；

圖2為氟苯尼考包合物服后的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)表圖；

圖3為氟苯尼考包合物服后的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)曲線圖。

具體實施方式

下面結合附圖對本發(fā)明的具體實施方式作進一步說明。在此需要說明的是，對于這些實施方式的說明用于幫助理解本發(fā)明，但并不構成對本發(fā)明的限定。此外，下面所描述的本發(fā)明各個實施方式中所涉及的技術特征只要彼此之間未構成沖突就可以相互組合。

實施例1

氟苯尼考包合物的制備

稱取羥丙基-磺丁基-β-環(huán)糊精2.0kg，甲基纖維素0.05kg，羥丙基纖維素0.05kg，泊洛沙姆0.05kg，聚乙烯吡咯烷酮0.05kg，加入至60℃的5L水中持續(xù)攪拌使其溶解，得到混合物1；將混合物1置于60℃水浴中，緩慢加入0.5kg氟苯尼考，快速攪拌30分鐘，至形成均勻的無色溶液，得到混合物2；繼續(xù)控溫攪拌，保溫3小時，保溫結束，將混合物2通過凍干的方式制備成粉末，即得到氟苯尼考包合物1，冷凍干燥條件為：將混合物3分批次放入至冰箱冷凍，冷凍時間為24小時，然后置于真空冷凍干燥機中，抽真空至約1.3pa，持續(xù)干燥18小時。

實施例2

氟苯尼考包合物的制備

稱取羥丙基-磺丁基-β-環(huán)糊精1.0kg，乙二胺基-β-環(huán)糊精1.0kg，吐溫-80 0.05kg、乙二胺四乙酸二鈉鹽0.05kg，水楊酸鈉0.05kg，對氨基苯甲酸鈉0.05kg，加入至60℃的5L水中持續(xù)攪拌使其溶解，得到混合物1；將混合物1置于60℃水浴中，緩慢加入0.5kg氟苯尼考琥珀酸鈉，快速攪拌30分鐘，至形成均勻的無色溶液，得到混合物2；繼續(xù)控溫攪拌，保溫3小時，保溫結束，將混合物2通過噴霧干燥方式制備成粉末，即得到氟苯尼考包合物2，噴霧干燥條件為：進風溫度為160℃，出風溫度為40℃，噴霧壓力為0.6Mpa，真空度為0～10Kpa。

實施例3

氟苯尼考包合物的制備

稱取乙二胺基-β-環(huán)糊精1.0kg，磺丁基-β-環(huán)糊精1.0kg，甲基纖維素0.05kg，十二烷基硫酸鈉鹽0.05kg，聚乙烯吡咯烷酮0.05kg，水楊酸鈉0.05kg，加入至60℃的5L水中持續(xù)攪拌使其溶解，得到混合物1；將混合物1置于60℃水浴中，緩慢加入0.5kg氟苯尼考磷酸酯鈉，快速攪拌30分鐘，至形成均勻的無色溶液，得到混合物2；繼續(xù)控溫攪拌，保溫3小時，保溫結束，將混合物2通過噴霧干燥方式制備成粉末，即得到氟苯尼考包合物3，噴霧干燥條件為：進風溫度為160℃，出風溫度為40℃，噴霧壓力為0.6Mpa，真空度為0～10Kpa。

實施例4

氟苯尼考包合物的制備

稱取羥丙基-磺丁基-β-環(huán)糊精1.0kg，乙二胺基-β-環(huán)糊精1.0kg，磺丁基-β-環(huán)糊精1.0kg， 甲基纖維素0.05kg，羥丙基纖維素0.05kg，吐溫-80 0.05kg、乙二胺四乙酸二鈉鹽0.05kg，泊洛沙姆0.1kg，聚乙烯吡咯烷酮0.1kg，水楊酸鈉0.1kg，加入至70℃的10L水中持續(xù)攪拌使其溶解，得到混合物1；將混合物1置于70℃水浴中，緩慢加入1.0kg氟苯尼考琥珀酸鈉，快速攪拌50分鐘，至形成均勻的無色溶液，得到混合物2；繼續(xù)控溫攪拌，保溫4小時，保溫結束，將混合物2通過噴霧干燥或凍干的方式制備成粉末，即得到氟苯尼考包合物4，噴霧干燥條件為：進風溫度為160℃，出風溫度為40℃，噴霧壓力為0.6Mpa，真空度為0～10Kpa。

實施例5

氟苯尼考包合物的制備

稱取羥丙基-磺丁基-β-環(huán)糊精2.0kg，乙二胺基-β-環(huán)糊精2.0kg，磺丁基-β-環(huán)糊精2.0kg，甲基纖維素0.04kg，羥丙基纖維素0.04kg，吐溫-80 0.04kg、乙二胺四乙酸二鈉鹽0.04kg、十二烷基硫酸鈉鹽0.04kg，泊洛沙姆0.05kg，聚乙烯吡咯烷酮0.05kg，水楊酸鈉0.05kg，對氨基苯甲酸鈉0.05kg，加入至80℃的15L水中持續(xù)攪拌使其溶解，得到混合物1；將混合物1置于80℃水浴中，緩慢加入1.5kg氟苯尼考琥珀酸鈉，快速攪拌60分鐘，至形成均勻的無色溶液，得到混合物2；繼續(xù)控溫攪拌，保溫5小時，保溫結束，將混合物2通過噴霧干燥或凍干的方式制備成粉末，即得到氟苯尼考包合物5，噴霧干燥條件為：進風溫度為160℃，出風溫度為40℃，噴霧壓力為0.6Mpa，真空度為0～10Kpa。

實施例6

氟苯尼考包合物成劑的制備

將上述實施例中制備的氟苯尼考包合物與純化水、填充劑加入到混合機中混合30分鐘，通過噴霧干燥制粒制得氟苯尼考包合物顆粒，噴霧干燥條件為：進風溫度為160℃，出風溫度為40℃，噴霧壓力為0.6Mpa，真空度為0～10Kpa；然后，過篩，取10目篩與80目篩之間的顆粒，得到氟苯尼考包合物顆粒成品。

實施例7

體外釋放實驗

分別取上述實施例制備的氟苯尼考包合物1、氟苯尼考包合物2、氟苯尼考包合物3、氟苯尼考包合物4、氟苯尼考包合物5，按照常規(guī)方法進行體外釋放，用氟苯尼考原料作對照實驗，以新鮮的蒸餾水為釋放介質，HPLC法測定藥物含量，計算各時間點釋放百分率，結果如圖1所示。

從圖1中可以看出，將本發(fā)明的氟苯尼考包合物進行體外溶出研究時，本發(fā)明的氟苯尼考包合物在5min溶出度可達到90％以上，溶出后，無聚集，含量保持穩(wěn)定，而作為對比的氟苯尼考原料僅釋放5％左右，可見本發(fā)明的水溶性氟苯尼考包合物的水溶性和速溶效果均顯著的提高。

實施例8

動物實驗

試驗用動物：20日齡的健康豬

試驗用藥物：氟苯尼考包合物

試驗方法：將25頭20日齡健康豬隨機均等分成5組，實驗前禁食一夜，然后分別給氟苯尼考包合物1、氟苯尼考包合物2、氟苯尼考包合物3、氟苯尼考包合物4、氟苯尼考包合物5拌料內(nèi)服，每1kg體重用0.3g，一日2次，連用6日。最后一次給藥后于0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、14h取豬耳靜脈血約5ml，置于試管中，血樣經(jīng)處理后采用高效液相色譜(HPLC)法檢測其中氟苯尼考的血藥濃度。

試驗結果：氟苯尼考包合物服后的血藥濃度-時間關系見附圖1和附圖2。

附圖中的實驗數(shù)據(jù)每組實施例的血藥濃度為該組數(shù)據(jù)的平均值，實驗表明，高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物的主要藥代參數(shù)中，氟苯尼考在豬體內(nèi)達到最大血藥濃度的時間為(Tmax)約為2.5h，藥峰濃度(Cmax)為4.9～5.8ug/ml，藥物的半衰期為(T1/2)約為10h。

試驗結論：口服高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物后，氟苯尼考能夠長時間保持理想的血藥濃度，可見高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物的水溶性高、速溶效果好。以上結合附圖對本發(fā)明的實施方式作了詳細說明，但本發(fā)明不限于所描述的實施方式。對于本領域的技術人員而言，在不脫離本發(fā)明原理和精神的情況下，對這些實施方式進行多種變化、修改、替換和變型，仍落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。