一種銀杏酮酯自微乳制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種銀杏酮酯自微乳制劑，它是由銀杏酮酯、中鏈油、聚氧乙烯蓖麻油-EL35和聚乙二醇400組成，各組分之間的質量比為1:0.5～2:1.5～2.25:1.5～2.25。銀杏酮酯自微乳制劑可以制成微乳液、軟膠囊劑型或者作為粘合劑制備成顆粒劑、片劑、微丸等劑型。銀杏酮酯自微乳制劑不僅提高了銀杏酮酯的溶解度，還增大了其體外溶出度。比格犬體內的藥動學研究表明，與市售制劑相比，銀杏酮酯自微乳制劑的相對生物利用度是160.24％，有效的提高了銀杏酮酯的口服生物利用度。
【專利說明】一種銀杏酮酯自微乳制劑及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及銀杏酮酯自微乳制劑及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 銀杏酮酯（GBE50)為銀杏的第五代提取物，臨床上主要用于預防和治療心血管疾 病。銀杏酮酯水溶性不高，口服生物利用度低，市售制劑有銀杏酮酯片劑、顆粒劑及滴丸，均 需每天服藥多次，導致患者的順應性低，從而限制銀杏酮酯的經濟效益和社會效益。
[0003] 近期有關GBE50新劑型及新技術研究主要集中在增大溶解度、提高銀杏酮酯的口 服生物利用度，如磷脂復合物、脂質體、β -環(huán)糊精包合物等[參見：賴樂，賴春麗，趙建彬， 等.銀杏酮酯磷脂復合物的制備與理化性質的研究[J].中藥材，2010, 33(10) : 1624-1624 ; 趙建彬，陳建海.銀杏酮酯-羥丙基-β_環(huán)糊精包合物的質量標準研究[J].中南藥 學，2011，9 (002): 107-110;李娟，何婕，王廣基.銀杏酮酯口服前體脂質體的制備及其理 化性質[J].中國天然藥物，2007, 5 (3) : 201-206]。
[0004] 自微乳給藥系統(tǒng)（Self-Micoemulsying Drug Delivery System，SMEDDS)是由藥 物、油相、乳化劑、助乳化劑所組成的多相分散體系，在輕微的物理攪拌或胃腸道蠕動下 可自發(fā)均勻分散形成粒徑小于l〇〇nm的微乳顆粒，是提高藥物生物利用度的口服微粒給 藥系統(tǒng)[參見 Date A A, Desai N, Dixit R, et al. Self-nanoemulsifying drug delivery systems:Formulation insights, applications and advances[J]. Nanomedicine, 2010, 5(1 0) : 1595-1616。自微乳制劑在胃腸道的內腔中形成微小的乳粒，能增強藥物的溶解度，并能 調節(jié)藥物的分布。
[0005] 影響自微乳給藥系統(tǒng)形成的因素有很多，但關鍵在于其組成各部分的物理化學和 生物理化性質，如油相、乳化劑、助乳化劑的種類選擇、油相與乳化劑之間的比例以及藥物 的油水分配系數、藥物的極性等，其中影響較大的還是油相、乳化劑、助乳化劑這三個成分 的選擇[參見Bajaj H，Bisht S，Yadav M，et al. Self emulsifying drug delivery system:An approach to enhance bioavailability[J]. International Journal of Pharma Research and Development, 2011，3(1):59-75]。
[0006] 油相在自微乳給藥系統(tǒng)中具有重要的作用，不僅能溶解難溶性藥物，增大藥 物的溶解度和提高藥物的細胞膜滲透性，還能促進藥物在胃腸道系統(tǒng)中的轉運。通 常，選擇中鏈/長鏈的飽和、不飽和或局部飽和的碳氫化合物作為油相，包括植物油、 礦物油、脂肪酸等[參見 Kohli K, Chopra S, Dhar D, et al· Self-emulsifying drug delivery systems:An approach to enhance oral bioavailability[J]. Drug Discovery Today, 2010, 15(21):958-965] 〇
[0007] 乳化劑的選擇也是形成自微乳的關鍵，因為乳化劑的特性如親水/親油平衡值 (HLB)、濁點、粘度、與油相的親和力、乳化劑在自微乳體系中的比例，這些性質極大影響到 自微乳體系的形成及自微乳滴的粒徑大小。一般，選擇HLB較高的非離子型乳化劑，如聚 氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫、司盤、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉（SLS)、磷脂、膽固醇、十二烷 基苯橫酸鈉（Lab)等。[參見 Anton N，Vandamme T F. The universality of low-energy nano-emulsification [J]. International Journal of Pharmaceutics, 2009, 377 (1) : 142-14 7]。
[0008] 助乳化劑能輔助溶解藥物，嵌入乳化劑分子中，兩者形成微乳的界面膜，增大 界面膜流動性，從而提高載藥量，調節(jié)自微乳體系的乳化時間，控制自微乳液滴形成大 小。常用的助乳化劑有乙醇、丙二醇、異丙醇、聚乙二醇、甘油、乙二醇單乙醚等物質[參 見 Basalious E B, Shawky N, Badr-Eldin S M. Snedds containing bioenhancers for improvement of dissolution and oral absorption of lacidipine. I:Development and optimization[J]· International journal of pharmaceutics, 2010, 391 (1) :203-211]〇


【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種銀杏酮酯自微乳制劑，將水溶性差的銀杏酮酯制備成 自微乳制劑，增大銀杏酮酯的溶解度，提高銀杏酮酯的口服生物利用度。
[0010] 本發(fā)明的另一目的在于提供這種銀杏酮酯自微乳制劑的制備方法。
[0011] 為實現上述目的，本發(fā)明采用的技術方案如下：
[0012] 一種銀杏酮酯自微乳制劑，它是由銀杏酮酯、中鏈油、聚氧乙烯蓖麻油-EL35、聚乙 二醇400組成，各組分之間的質量比為銀杏酮酯：中鏈油：聚氧乙烯蓖麻油-EL35:聚乙二 醇 400 = 1:0. 5 ?2:1. 5 ?2. 25:1. 5 ?2. 25。
[0013] 一種上述的銀杏酮酯自微乳制劑的制備方法，其特征包括以下制備步驟：
[0014] (1)、按上述的處方組成及比例，稱取聚氧乙烯蓖麻油-EL35、聚乙二醇400,在 37°C水浴、攪拌下混合均勻；
[0015] (2)、在步驟1制得的混合乳化劑中慢慢加入處方量的中鏈油，在37°C水浴、攪拌 下混合均勻，得空白自微乳液；
[0016] (3)、最后加入處方量的銀杏酮酯原料藥，在（37±2)°C水浴、攪拌下混合均勻，得 銀杏酮酯自微乳制劑。
[0017] 上述的銀杏酮酯自微乳制劑可以制成微乳液或軟膠囊劑型，或者作為粘合劑制備 成顆粒劑、片劑或微丸劑型。
[0018] 有益效果
[0019] 1、銀杏酮酯自微乳制劑提高了銀杏酮酯在0. lmol · PHCl溶液、pH5. 0PBS溶液和 蒸餾水中的溶解度，增大倍數分別為40. 36、34. 90和42. 95。
[0020] 2、銀杏酮酯自微乳制劑在0. lmol · PHCl溶液、pH5. 0PBS溶液和蒸餾水中累計釋 放量，在30min均達到85%，顯著改善GBE50的體外釋放行為，明顯提高了 GBE50的體外累 計釋放量。
[0021] 3、比格犬體內藥動學研究表明，與市售制劑相比，銀杏酮酯自微乳制劑的相對生 物利用度是市售制劑的160. 24%，有效提高了銀杏酮酯的口服生物利用度。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0022] 圖1為實施例六制備的銀杏酮酯自微乳制劑的透射電鏡圖（X400k)。
[0023] 圖2為實施例六制備的銀杏酮酯自微乳制劑和銀杏酮酯原料藥，在三種不同溶出 介質中的體外釋藥曲線圖。
[0024] 圖3為實施例六制備的銀杏酮酯自微乳制劑和市售制劑杏靈顆粒的血藥濃度-時 間曲線圖。

【具體實施方式】
[0025] 以下所列實施例有助于本領域技術人員更好地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制 本發(fā)明。
[0026] 以下實施例所用主要儀器和材料
[0027] 實驗材料：中鏈油（鐵嶺北亞藥用油有限公司）；聚氧乙烯蓖麻油-EL35 (BASF公 司）；PEG400(國藥集團化學試劑有限公司）。
[0028] 實驗儀器：ZRS-8G智能溶出儀（天津大學無線電廠）；BI-9100高濃度激光粒度儀 (美國布魯克海文儀器公司）；液相色譜儀（包括LC-20AT泵，Hypersil C18柱，STO-20A紫 外檢測器）（日本島津公司）；ClimaCell穩(wěn)定性試驗箱（德國MMM公司）
[0029] 實施例1
[0030] (1)、稱取0· 9g聚氧乙烯蓖麻油-EL35、0. 9g聚乙二醇400,在37°C水浴、磁力攪拌 作用下混合均勻。
[0031] (2)、在步驟1制得的混合乳化劑中慢慢加入0. 2g中鏈油，在37°C水浴、磁力攪拌 作用下混合均勻，得空白自微乳液。
[0032] (3)、最后加入0. 4g銀杏酮酯原料藥，在37°C水浴、磁力攪拌作用下，混合均勻，得 銀杏酮酯自微乳制劑。
[0033] 實施例2
[0034] (1)、稱取0· 875g聚氧乙烯蓖麻油EL35、0. 875g聚乙二醇400,在37°C水浴、磁力 攪拌作用下混合均勻。
[0035] (2)、在步驟1制得的混合乳化劑中慢慢加入0.25g中鏈油，在37°C水浴、磁力攪拌 作用下混合均勻，得空白自微乳液。
[0036] (3)、最后加入0. 4g銀杏酮酯原料藥，在37°C水浴、磁力攪拌作用下，混合均勻，得 銀杏酮酯自微乳制劑。
[0037] 實施例3
[0038] (1)、稱取0· 85g聚氧乙烯蓖麻油EL35、0. 85g聚乙二醇400,在37°C水浴、磁力攪 拌作用下混合均勻。
[0039] (2)、在步驟1制得的混合乳化劑中慢慢加入0. 3g中鏈油，在37°C水浴、磁力攪拌 作用下混合均勻，得空白自微乳液。
[0040] (3)、最后加入0. 4g銀杏酮酯原料藥，在37°C水浴、磁力攪拌作用下，混合均勻，得 銀杏酮酯自微乳制劑。
[0041] 實施例4
[0042] (1)、稱取0· 7g聚氧乙烯蓖麻油EL35、0. 7g聚乙二醇400,在37°C水浴、磁力攪拌 作用下混合均勻。
[0043] (2)、在步驟1制得的混合乳化劑中慢慢加入0. 6g中鏈油，在37°C水浴、磁力攪拌 作用下混合均勻，得空白自微乳液。
[0044] (3)、最后加入0. 4g銀杏酮酯原料藥，在37°C水浴、磁力攪拌作用下，混合均勻，得 銀杏酮酯自微乳制劑。
[0045] 實施例5
[0046] (1)、稱取0· 6g聚氧乙烯蓖麻油EL35、0. 6g聚乙二醇400,在37°C水浴、磁力攪拌 作用下混合均勻。
[0047] (2)、在步驟1制得的混合乳化劑中慢慢加入0. 8g中鏈油，在37°C水浴、磁力攪拌 作用下混合均勻，得空白自微乳液。
[0048] (3)、最后加入0. 4g銀杏酮酯原料藥，在37°C水浴、磁力攪拌作用下，混合均勻，得 銀杏酮酯自微乳制劑。
[0049] 實施例6
[0050] (1)、稱取0· 8g聚氧乙烯蓖麻油EL35、0. 8g聚乙二醇400,在37°C水浴、磁力攪拌 作用下混合均勻。
[0051] (2)、在步驟1制得的混合乳化劑中慢慢加入0. 4g中鏈油，在37°C水浴、磁力攪拌 作用下混合均勻，得空白自微乳液。
[0052] (3)、最后加入0. 4g銀杏酮酯原料藥，在37°C水浴、磁力攪拌作用下，混合均勻，得 銀杏酮酯自微乳制劑。將制得的銀杏酮酯自微乳制劑進行電鏡測定，其結果見圖1。將制備 的銀杏酮酯自微乳制劑和銀杏酮酯原料藥，測定在三種不同溶出介質中的體外釋藥曲線， 其結果見圖2。
[0053] 實施例7制備的銀杏酮酯自微乳制劑的加速穩(wěn)定性試驗
[0054] 取實施例六的三批銀杏酮酯自微乳制劑各10g，置于恒溫恒濕箱內，設定溫度為 (40±2)°C，相對濕度為（75% ±5%)，試驗3個月，分別于0、1、2、3個月取樣，檢測其外觀、 粒徑和載藥量情況，結果如表1。
[0055] 表 1
[0056]

【權利要求】
1. 一種銀杏酮酯自微乳制劑，其特征是：它是由銀杏酮酯、中鏈油、聚氧乙烯蓖麻 油-EL35、聚乙二醇400組成，各組分之間的質量比為銀杏酮酯：中鏈油：聚氧乙烯蓖麻 油-EL35:聚乙二醇 400 = 1:0. 5 ?2:1. 5 ?2. 25:1. 5 ?2. 25。
2. -種權利要求1所述的銀杏酮酯自微乳制劑的制備方法，其特征包括以下制備步 驟： (1) 、按權利要求1所述的處方組成及比例，稱取聚氧乙烯蓖麻油-EL35、聚乙二醇400， 在37°C水浴、攪拌下混合均勻； (2) 、在步驟1制得的混合乳化劑中慢慢加入處方量的中鏈油，在37°C水浴、攪拌下混 合均勻，得空白自微乳液； (3) 、最后加入處方量的銀杏酮酯原料藥，在（37±2) °C水浴攪拌下混合均勻，得銀杏酮 酯自微乳制劑。
3. 權利要求1所述的銀杏酮酯自微乳制劑能制成微乳液或軟膠囊劑型，或者作為粘合 劑制備成顆粒劑、片劑或微丸劑型。
【文檔編號】A61K9/107GK104042644SQ201410295060
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年6月25日 優(yōu)先權日:2014年6月25日
【發(fā)明者】余江南, 石小磊, 朱源, 徐希明, 馮春來 申請人:江蘇大學