N-取代苯基丙烯酰胺衍生物及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及N?取代苯基丙烯酰胺衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明提供了一種N?取代苯基丙烯酰胺衍生物，其結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示。本發(fā)明還提供了上述N?取代苯基丙烯酰胺衍生物的制備方法和用途。本發(fā)明提供的N?取代苯基丙烯酰胺衍生物，可以選擇性地抑制JAK3，為治療與之相關(guān)的疾病，如類風濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和腫瘤等提供了新的選擇。
【專利說明】
N-取代苯基丙烯酰胺衍生物及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及N-取代苯基丙烯酰胺衍生物及其制備方法和 用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶由一系列結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶組成，主要負責細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導過程的控制。 通常，蛋白激酶通過影響從核苷三磷酸向參與信號傳導途徑的蛋白受體的磷?；D(zhuǎn)移，而 介導胞內(nèi)信號。這些磷酸化事件起到調(diào)制或調(diào)節(jié)目標蛋白生物功能的分子開關(guān)作用。很多 疾病都與通過上述蛋白激酶介導的事件所引發(fā)的異常細胞反應有關(guān)。
[0003] Janus Kinase(JAK)，包括JAK1，JAK2，JAK3和TYK2，屬于細胞質(zhì)蛋白激酶，與I型和 II型細胞因子受體作用，調(diào)節(jié)細胞因子信號轉(zhuǎn)導。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多種基因表 達，然而JAK3僅在粒細胞中發(fā)揮作用。細胞因子受體的典型功能是作為異二聚體形式存在， 因此通常不是一種IAK激酶與細胞因子受體作用。
[0004] JAK家族的下游底物包括轉(zhuǎn)錄蛋白的信號轉(zhuǎn)導劑和激活劑(STAT) <JAK/STAT信號 轉(zhuǎn)導涉及很多異常免疫反應，如變態(tài)反應，哮喘，自身免疫病如移植排斥，類風濕關(guān)節(jié)炎，肌 肉縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化及實體和血液惡性腫瘤如白血病，淋巴瘤。
[0005] JAK3特異性的作用于γ細胞因子受體鏈，它在IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL- 21等細胞因子受體中存在。JAK3在淋巴細胞生長，增生，變異過程中起到重要作用，發(fā)生異 ?？梢詫е聡乐氐拿庖呷笔??；谄湔{(diào)節(jié)淋巴細胞的作用，JAK3以及JAK3介導的通路用于 調(diào)節(jié)免疫抑制的適應癥。JAK3在很多異常免疫應答的介導中有牽連，如變態(tài)反應，哮喘，自 身免疫疾病如抑制移植排斥，類風濕關(guān)節(jié)炎，肌肉縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化以及實體和 血液惡性腫瘤如白血病，淋巴瘤。
[0006] 綜上所述，迫切需要開發(fā)出可用于蛋白激酶抑制劑的化合物，確切的說，需要開發(fā) 高選擇性JAK3抑制劑的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種Ν-取代苯基丙烯酰胺衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0008]
[0009] 其中，
[0010] Ri為-Η、&~(：8烷基、鹵素、-^^&~心烷氧基、
〖-CON(CH3)2;
[0011] R2、R3獨立為-H、&~(：8烷基、Ci-Cs烷氧基、&~(：8鹵代烷基、C 2~C8烯基、C2~(：8炔 基、
_CN、-〇H、C3~Cs環(huán)烷基、-〇(Ci~Cs烷基)CF3或鹵素；
[0012] R4~R6獨立為-Η、&~(：8烷基、&~(： 8烷氧基、&~(：8鹵代烷基、C2~C8烯基、C 2~(：8炔 基、C3~C8環(huán)烷基或鹵素。
[0013] 作為本發(fā)明優(yōu)選的方案，乂1~乂3、￥1~￥4獨立為(：或11?1為-!1、(： 1~(：8烷基、鹵素、- CN、-OH、&~C8烷氧基、
或-C0N( CH3) 2; R2、R3獨立為-H、&~C8烷基、&~(： 8烷 氧基、Cl~C8鹵代烷基、C2~C8烯基、C2~C8炔基
.01'1、-0!1、〇3~〇8環(huán)烷基、 _ 0(&~(：8烷基)CF3或鹵素;R4~R6獨立為-Η、&~(：8烷基、&~(： 8烷氧基、&~Ο?鹵代烷基、C2~ C8烯基、C2~C8炔基、C3~C8環(huán)基或鹵素。
[0014] 優(yōu)選的，父1~父3、丫1~丫4獨立為(：或11? 1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、-^-〇!1、(：1~〇4烷氧 基、
g -CON (CH3) 2; R2、R3獨立為-H、&~C4烷基、C!~C4烷氧基、C!~C4鹵代 烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基
-CN、-〇H、C3~C6環(huán)烷基、-0((^~(： 8烷基） CF3或鹵素;R4~R6獨立為-H、Ci~C4烷基、&~C4烷氧基、Ci~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C 2~C4 炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0015] 進一步優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、-^(：1~〇4烷氧基、-丨
Χι -狀 " %, ~χ3、Υι~Υ4獨立為C或Ν; R2、R3獨立為-Η、&~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C 2~C4 烯基、C2~C4炔基、
CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (&~(：8烷基）CF3或鹵素；R4 ~R6獨立為-H、&~C4烷基、&~C4烷氧基、Ci~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C 2~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0016] 更進一步優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、-?、-(：1、-^(： 1~〇4烷氧基、
~X3、Yi~Y4獨立為C或N; R2、R3獨立為-H、&~C4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci ~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基
-cn、-oh、c3~c6環(huán)烷基、-〇(&~ C8烷基)CF3或鹵素;R4~R6獨立為烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4鹵代烷基、C 2~〇4烯 基、C2~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0017] 優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C 2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素;Xi~X3、Yi~Y4獨立為C或 ~C4烷氧基、
U~R6獨立為烷基、心~〇4烷氧基、(^~〇4鹵代烷 基、C2~C4烯基、C2~〇4炔基、C3~C6環(huán)基或鹵素。
[0018] 進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、C2~C4烯基、C 2~C4炔基 或鹵素；Χι~Χ3、Υι~Y4獨立為C或心1?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、-^(： 1~〇4烷氧基、
h~R6獨立為-HXi-C*烷基、心~〇4烷氧基、(^~〇4鹵代烷基、C2~〇4烯 基、C2~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0019] 更進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基或鹵素;Χι~Χ3、Υι~Υ4獨
立為C或11?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、-^(：1~〇4烷氧基、 R4~R6獨立為- * H、Ci~C4fei基、Ci~C4fei氧基、Ci~〇4鹵代fei基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C6環(huán)基或齒 素。
[0020] 再進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基、-C1或-BnXpXhYp Y4獨立為C或1心為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、-^(：1~〇4烷氧基
h~R6獨立 為-H、Ci~C4fei基、Ci~C4fei氧基、Ci~〇4鹵代fei基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C6環(huán)基或 鹵素。
[0021] 優(yōu)選的，R4~R6獨立為烷基、&~C4烷氧基、Ci~C4鹵代烷基或C3~C 6環(huán)烷 基；父1~父3、丫1~丫4獨立為(：或11?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、-^(： 1~〇4烷氧基、 R2、R3獨立為-HXi-Ca烷基、(^~〇4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或鹵 素。
[0022] 進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-Η、&~〇4烷基、Ci~C4烷氧基或Ci~C4鹵代烷基;Χι~ X3、Yl~Y4獨立為C或11?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、-^(：1~〇4烷氧基、
：2、 R3獨立為-Η、&~〇4烷基、&~C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或鹵素。
[0023] 更進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H或Ci~C4烷基;Χι~X3、Υι~Y4獨立為C或N;心為- Η、&~〇4烷基、鹵素、-CNA-Ca烷氧基、·
R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、&~ C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或鹵素。
[0024] 優(yōu)選的，乂1~乂3、￥1~￥4獨立為(：或11?1為-!1、(： 1~〇4烷基、鹵素、-^(：1~〇4烷氧基、
.... ，+ R6 R2、R3獨立為-Η、&~C4烷基、C2~C4烯基或鹵素;R4~R 6獨立為-Η或 烷基。
[0025] 最優(yōu)的，)(1~)(3、￥1~￥4獨立為(：或11?1為-!1、甲基、-卩、-(：1、-〇1甲氧基、二甲基氨基 〇 或_1_|一 R2、R3獨立為-H、甲基、乙烯基、-C1或-Br〇 0 .
[0026] 上述Ν-取代苯基丙烯酰胺衍生物，當XjPX3為Ν，Χ2為C，Y 3和Υ4為C時，其結(jié)構(gòu)如式Π 所示：
[0027]
[0028] 其中，Yi、Y2獨立為C或心1?1為-!1、(：1~(：8烷基、鹵素、-^-0!1、(： 1~(：8烷氧基、
或-0^(013)2;1? 2、1?3獨立為-!1、(：1~(：8烷基、(： 1~(：8烷氧基、(：1~(：8鹵代烷 、 - 基、C2~C8烯基、C2~c8炔基
-cn、-oh、c3~C8環(huán)烷基、-0(&~Ο?烷基)CF 3或 、s、 u 、 鹵素;R4~R6獨立為-Η、&~(：8烷基、&~(：8烷氧基、&~Ο?鹵代烷基、C 2~C8烯基、C2~C8炔基、 C3~Cs環(huán)烷基或鹵素。
[0029] 優(yōu)選的，Yi、Y2獨立為C或11?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、-^-〇!1、(： 1~〇4烷氧基、
或-CON (CH3) 2; R2、R3獨立為-H、&~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C 4鹵代烷基、 C2~C4烯基、C2~C4炔基、
-CN、-〇H、C3~C6環(huán)烷基、-0((^~(： 8烷基）CF3或鹵 素;R4~R6獨立為-Η、&~〇4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C 2~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0030] 進一步優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、-^(： 1~〇4烷氧基
Υι、Υ2獨立為C或N;R2、R3獨立為烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C 2~C4烯基、 C2~C4炔基
cn、-oh、c3~C6環(huán)烷基、-(KCfCs烷基）CF 3或鹵素；R4~R6獨 立為-H、Ci~C4fei基、Ci~C4fei氧基、Ci~〇4鹵代基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、(?~Cfi環(huán)丨元基 或鹵素。
[0031] 更進一步優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、4、-(：1、-^(： 1~〇4烷氧基、
Υι、Υ2獨立為C或N;R2、R3獨立為-HXcC*烷基、烷氧基、鹵代 5- 烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基
-cn、-oh、c3~C6環(huán)烷基、-0((^~(： 8烷基） CF3或鹵素;R4~R6獨立為-H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C 2~C4 炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0032] 優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C 2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素;Yi、Y2獨立為C或11? 1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、-^(：1~〇4烷 氧基、
〗4~R6獨立為_H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4鹵代烷基、C2~ C4烯基、C2~C4炔基、C3~C6環(huán)基或鹵素。
[0033] 進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、&~C4烷基、&~C4烷氧基、C2~C4烯基、C 2~C4炔基 或鹵素;Yi、Y2獨立為C或N;辦為-H、Ci~C4烷基、鹵素、-CN、烷氧基.
.. R4~R6獨立為-H、&~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C 2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0034] 更進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~?>庶甚A~甚或鹵素;YLY2獨立為C或 ?'1;1?1為-!1、(]1~〇4烷基、鹵素、_〇1'1、(]1~〇4烷氧基
4~R6獨立為_H、Cl~C4 、R5 或 ? ； fei基、Ci~C4fei氧基、Ci~〇4鹵代基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C6環(huán)基或鹵素 〇
[0035] 再進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、&~C4烷基、C2~C4烯基、-C1或-BrAA獨立為C 或N;Ri為_H、Ci~C4烷基、鹵素、-CN、Ci~C4烷氧基、
4~R6獨立為_H、Ci~ C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0036] 優(yōu)選的，R4~R6獨立為烷基、&~C4烷氧基、Ci~C4鹵代烷基或C3~C 6環(huán)烷 基;Υι、Y2獨立為C或N; &為-!1、烷基、鹵素、-CN、烷氧基、
R2、R3 獨立為_H、Ci~C4fei基、Ci~C4fei氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或鹵素。
[0037] 進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為烷基、&~C4烷氧基或&~C4鹵代烷基;Υι、 Y2獨立為C或N;心為-H、(^~〇4烷基、鹵素、-CN、Ci~C4烷氧基
R2、R3獨立 為-H、Ci~C4fei基、Ci~C4fei氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或鹵素。
[0038] 更進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H或&~C4烷基;Υι、Y2獨立為C或N; 烷基、鹵素 、-CNXi - Cd烷氧基
k、R3獨立為-HXi-C*烷基、Ci~C4烷氧 基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或鹵素。 ,,R4
[0039] 優(yōu)選的，Yi、Y2獨立為C或1&為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、-^(：1~〇4烷氧基、-!-沁 XRS 0 iTRs R2、R3獨立為烷基、C2~C4烯基或鹵素;R4~R6獨立為-Η或烷基。 或〇 ：；
[0040] 最優(yōu)的，Yi、Y2獨立為C或心1^為-!1、甲基、4、-(：1、-0^甲氧基、二甲基氨基或 0 -g- R2、R3獨立為-H、甲基、乙烯基、-C1或-Br〇 0 .
[0041] 上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，當XjPX2為C，X3為N，Yi~Y4為C時，其結(jié)構(gòu)如式m 所示：
[0042]
其中，1?1為-!1、(：1~(：8烷基、鹵素、-^-0!1、(： 1~(：8烷氧3
(013)2;辦、1?3獨立為-!1、&~(：8烷基、(： 1~(：8烷氧基、(：1~(：8鹵代烷基、(：2~(： 8烯基、(：2~(：8炔基、
-CN、-OH、C3~C8環(huán)烷基、-0 (&~C8烷基)CF3或鹵素;R4~R6獨立為-H、&~ C8烷基、&~(：8烷氧基、&~(：8鹵代烷基、C 2~C8烯基、C2~C8炔基、C3~C 8環(huán)烷基或鹵素。
[0044] 優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、-^-〇!1、(：1~〇4烷氧基、
：- 0^(013)2;1?2、1?3獨立為-!1、(： 1~〇4烷基、&~〇4烷氧基、(：1~〇4鹵代烷基、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔 基、
：N、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-〇 (Ci~Cs烷基）CF3或鹵素；R4~R6獨立為_H、 &~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0045] 進一步優(yōu)選的，1?1為_!1、(：1~〇4烷基、鹵素、(：1~〇4烷氧基、
R2、R3獨立為_H、Cl~C4k基、Cl~C4k氧基、Cl~〇4鹵代基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、
-CN、-〇H、C3~C6環(huán)烷基、-〇(Ci~C 8烷基)CF3或鹵素;R4~R6獨立為_H、Ci~ C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0046] 更進一步優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、4、-(：1或&~〇4烷氧基 ;1?2、1?3獨立為-11、(：1~ C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基CN、-OH、 C3~C6環(huán)烷基、_0(&~(：8烷基)CF3或鹵素。
[0047] 優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C 2~C4烯基、C2 ~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素；Rl·為-Η、(^~ε4烷基、鹵素、烷氧基、
3 R4~R6獨立為-Η、&~〇4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、 .· '， C2~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0048] 進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基 或鹵素;Ri為-H、Ci~C4烷基、鹵素、-CN、Ci~C4烷氧基
R4~R6獨立為_H、Ci ~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6環(huán)烷基或鹵素。 [0049] 更進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為_Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基或鹵素;Ri為-Η、&~〇4烷 基、鹵素、-CN、Cl~C4燒氧3
~R6獨立為_H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Ci~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6環(huán)烷基或鹵素。
[0050] 再進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基、-ci或-Β Γ;ΚΑ-Η、&~ C4烷基、鹵素、-CNXi'CA烷氧基
46獨立為-HXi'C*烷基、(^~〇4烷 氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6環(huán)烷基或鹵素。
[0051 ] 優(yōu)選的，R4~R6獨立為烷基、Ci~C4烷氧基或Ci~C4鹵代烷基;Ri為-HX! ~C4烷基、鹵素、-CN、烷氧基、
R2、R3獨立為-H、&~C 4烷基、&~C4烷 氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或鹵素 C3
[0052] 進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H或Ci~C4烷基;Ri為-Η、α~〇4烷基、鹵素、-CNA、
C4烷氧基 R2、R3獨立為_H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4 ·' 炔基或鹵素。
[0053] 優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素或(：1~〇4烷氧基 ；1?2、1?3獨立為-11、(：1~〇4烷基、(：2 ~C4烯基或鹵素。
[0054] 最優(yōu)的，辦為-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3獨立為-H、甲基、乙烯基、-C1或-Br〇
[0055] 上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，當Xi~X3為Gh-Ya為C時，其結(jié)構(gòu)如式IV所示：
[0056]
[0057] 其中，1?1為-!1、(：1~(：8烷基、鹵素、-^-0!1、(： 1~(：8烷氧基、
I⑶N (013)2;辦、1?3獨立為-!1、&~(：8烷基、(： 1~(：8烷氧基、(：1~(：8鹵代烷基、(：2~(： 8烯基、(：2~(：8炔基、
-CN、-〇H、C3~C8環(huán)烷基、-0(&~Ο?烷基)CF 3或鹵素 ;R4~R6獨立為_Η、&~ C8烷基、&~(：8烷氧基、&~(：8鹵代烷基、C 2~C8烯基、C2~C8炔基、C3~C 8環(huán)烷基或鹵素。
[0058] 優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、-^-〇!1、(：1~〇4烷氧基.
0^(013)2;1?2、1?3獨立為-!1、(： 1~〇4烷基、&~〇4烷氧基、(：1~〇4鹵代烷基、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔 基、
_CN、-〇H、C3~C6環(huán)烷基、-〇(Ci~Cs烷基）CF3或鹵素；R4~R6獨立為 _H、 &~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0059] 進一步優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、(：1~〇4烷氧基、 ；R2、R3 ?. 獨立為_H、Cl~C4k基、Cl~C4k氧基、Cl~〇4鹵代基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、
-cn、-oh、c3~C6環(huán)烷基、-0(&~(： 8烷基)CF3或鹵素;R4~R6獨立為-Η、&~ C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0060] 更進一步優(yōu)選的，Ri為-Η、&~〇4烷基、-F、-C1或&~C4烷氧基;R2、R3獨立為_Η、&~ C4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基
-CN、-OH、 C3~C6環(huán)烷基、-0(&~Ο?烷基)CF3或鹵素。
[0061 ] 優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4鹵代烷基、C 2~C4烯基、C2 ~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素；Rl·為-Η、(^~ε4烷基、鹵素、烷氧基、
R4~R6獨立為烷基、心~〇4烷氧基、心~〇4鹵代烷基、C2~〇4烯 基、C2~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0062] 進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、C2~C4烯基、C 2~C4炔基
或鹵素;Ri為-H、Ci~C4烷基、鹵素、-CN、Ci~C4烷氧基 R4~R6獨立為-H、& * ~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0063] 更進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基或鹵素;Ri為-Η、&~〇4烷 基、鹵素、-CN、Cl~C4烷氧基、
R4~R6獨立為_H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Ci~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6環(huán)烷基或鹵素。
[0064] 再進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、C 2~C4烯基、-C1或-ΒΓ;ΚΑ-Η、&~ C4烷基、鹵素、烷氧基、
R6 R4~R6獨立為-HXi-C*烷基、Ci~C4烷 氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6環(huán)烷基或鹵素。
[0065] 優(yōu)選的，R4~R6獨立為-HX^Ca烷基、Ci~C4烷氧基或Ci~C4鹵代烷基;Ri為-HX!
~C4烷基、鹵素、烷氧基. R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、Ci~C4烷 ,- ， 氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或鹵素 C3
[0066] 進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H或Ci~C4烷基;Ri為-Η、α~〇4烷基、鹵素、-CNA、 C4烷氧基 R2、R3獨立為_H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4 炔基或齒糸。
[0067] 優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素或(：1~〇4烷氧基必、1?3獨立為-11、(： 1~〇4烷基、(：2 ~C4烯基或鹵素。
[0068] 最優(yōu)的，辦為-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3獨立為-H、甲基、乙烯基、-Cl或-Br〇
[0069] 上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，當X^C，X2和X3為N，Yi~Y4為C時，其結(jié)構(gòu)如式V 所示：
[0070]
[0071] 其中，1?1為-!1、(：1~(：8烷基、鹵素、-^-0!1、(： 1~(：8烷氧基
或-C0N (013)2;辦、1?3獨立為-!1、&~(：8烷基、(： 1~(：8烷氧基、(：1~(：8鹵代烷基、(：2~(： 8烯基、(：2~(：8炔基、
-CN、-OH、C3~C8環(huán)烷基、-0 (&~C8烷基）CF3或鹵素;R4~R6獨立為-H、&~ C8烷基、&~(：8烷氧基、&~(：8鹵代烷基、C 2~C8烯基、C2~C8炔基、C3~C 8環(huán)烷基或鹵素。
[0072] 優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、-^-〇!1、(： 1~〇4烷氧基.
0^(013)2;1?2、1?3獨立為-!1、(： 1~〇4烷基、&~〇4烷氧基、(：1~〇4鹵代烷基、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔 基
-CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (烷基）CF3或鹵素；R4~R6獨立為-H、 &~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0073] 進一步優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、(：1~〇4烷氧基、
；R2、R3獨立為_H、Ci~C4fei基、Ci~C4fei氧基、Ci~〇4鹵代fei基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、
CN、-〇H、C3~C6環(huán)烷基、-0(&~(： 8烷基)CF3或鹵素;R4~R6獨立為-!!、&~ C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0074] 更進一步優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、4、-(：1或&~〇4烷氧基 ;1?2、1?3獨立為-11、(：1~
C4烷基、&~C4烷氧基、鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基 5 _CN、-〇H、 .、 C3~C6環(huán)烷基、-0(&~Ο?烷基)CF3或鹵素。
[0075] 優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C 2~C4烯基、C2 ~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素；Rl·為-Η、(^~ε4烷基、鹵素、烷氧基、
k R4~R6獨立為烷基、(^~〇4烷氧基、(^~〇4鹵代烷基、C2~〇4烯 .， 基、C2~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0076] 進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、C2~C4烯基、C 2~C4炔基 或鹵素;Ri為-Η、&~〇4烷基、鹵素、-εΝ、&~〇4烷氧基
6 R4~R6獨立為_Η、& ~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0077] 更進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基或鹵素;Ri為-Η、&~〇4烷
-? … ·:?? > 基、鹵素、-CN、Cl~C4烷氧基 k R4~R6獨立為_H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Ci~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6環(huán)烷基或鹵素。
[0078] 再進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、C 2~C4烯基、-cl或-ΒΓ;Κ^-Η、&~ C4烷基、鹵素、-CNXiwCA烷氧基、
R4~R6獨立為 氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6環(huán)烷基或鹵素。
[0079] 優(yōu)選的，R4~R6獨立為-HX^Ca烷基、Ci~C4烷氧基或Ci~C4鹵代烷基;Ri為-HX! ~C4烷基、鹵素、-CN、&~C4烷氧基
辦、R3獨立為-H、&~C4烷基、&~C4烷 氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或鹵素。
[0080] 進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H或Ci~C4烷基;Ri為-Η、&~〇4烷基、鹵素、-0Ν、&~
C4烷氧基. R2、R3獨立為_H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4 ， 炔基或鹵素。
[0081 ] 優(yōu)選的，Ri為烷基、鹵素或Ci~C4烷氧基；R2、R3獨立為烷基、C2 ~C4烯基或鹵素。
[0082] 最優(yōu)的，辦為-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3獨立為-H、甲基、乙烯基、-C1或-Br〇 [0083] 上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，當Χ^Ν，Χ2和X3為為C時，其結(jié)構(gòu)如式VI 所示：
[0084]
[0085] 其中，1?1為-!1、(：1~(：8烷基、鹵素、-^-0!1、(： 1~(：8烷氧基.
&或-〇^ (013)2;辦、1?3獨立為-!1、&~(：8烷基、(： 1~(：8烷氧基、(：1~(：8鹵代烷基、(：2~(： 8烯基、(：2~(：8炔基、
J、-〇H、C3~C8環(huán)烷基、-0(&~Ο?烷基)CF 3或鹵素;R4~R6獨立為_Η、&~ C8烷基、&~(：8烷氧基、&~(：8鹵代烷基、C 2~C8烯基、C2~C8炔基、C3~C 8環(huán)烷基或鹵素。
[0086] 優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、-^-〇!1、(： 1~〇4烷氧基
或-
0^(013)2;1?2、1?3獨立為-!1、(： 1~〇4烷基、&~〇4烷氧基、(：1~〇4鹵代烷基、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔 基 -CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (Ci~C8烷基）CF3或鹵素；R4~R6獨立為-H、 s &~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0087] 進一步優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素、(： 1~〇4烷氧基
R2、R3 獨立為_H、Ci~C4fei基、Ci~C4fei氧基、Ci~〇4鹵代fei基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、
-CN、-〇H、C3~C6環(huán)烷基、-0(&~(： 8烷基)CF3或鹵素;R4~R6獨立為-Η、&~ C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0088] 更進一步優(yōu)選的，烷基、-F、_C1或&~C4燒氫某:心、心妯立為-Η、&~ C4烷基、&~C4烷氧基、Ci~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、 N、_0H、 C3~C6環(huán)烷基、-0(&~Ο?烷基)CF3或鹵素。
[0089] 優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C 2~C4烯基、C2 ~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素；Rl·為-Η、(^~ε4烷基、鹵素、烷氧基、
~R6獨立為烷基、心~〇4烷氧基、心~〇4鹵代烷基、C2~〇4烯 基、C2~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或[if素。
[0090] 進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、C 2~C4烯基、C2~C4炔基 或鹵素;Ri為-H、Ci~C4烷基、鹵素、-CN、Ci~C4烷氧基、
- R6獨立為_H、Ci ~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0091] 更進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基或鹵素;Ri為-Η、&~〇4烷 基、鹵素、-CN、Cl~C4烷氧基.
R4~R6獨立為_H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Ci~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6環(huán)烷基或鹵素。
[0092] 再進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、&~C4烷基、C2~C4烯基、-C1或-Br;心為-!1、&~ C4烷基、鹵素、烷氧基
R4~R6獨立為-HXi-CA烷基、(^~〇4烷 氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6環(huán)烷基或鹵素。
[0093] 優(yōu)選的，R4~R6獨立為烷基、Ci~C4烷氧基或Ci~C4鹵代烷基;Ri為-HX! ~C4烷基、鹵素、-CN、Ci~C4烷氧基.
R2、R3獨立為-H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷 氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或[if素。
[0094] 進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-η或Ci~C4烷基;Ri為-H、Ci~C4烷基、鹵素、_CN、&~
C4烷氧基. R2、R3獨立為_H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4 炔基或鹵系：。
[0095] 優(yōu)選的，1?1為-!1、(：1~〇4烷基、鹵素或(：1~〇4烷氧基 ；1?2、1?3獨立為-11、(：1~〇4烷基、(：2 ~C4烯基或鹵素。
[0096] 最優(yōu)的，辦為-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3獨立為-H、甲基、乙烯基、-C1或-Br 〇
[0097] 上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，當XjPX3為C，X2為N，Yi~Y4為C時，其結(jié)構(gòu)如式VH 所示：
[0098]
[0099] 其中，1?1為-!1、(：1~(：8烷基、鹵素、-^-0!1、(： 1~(：8烷氧基、
K-C0N (013)2;辦、1?3獨立為-!1、&~(：8烷基、(： 1~(：8烷氧基、(：1~(：8鹵代烷基、(：2~(： 8烯基、(：2~(：8炔基、
-CN、-〇H、C3~C8環(huán)烷基、_0(&~(： 8烷基)CF3或鹵素;R4~R6獨立為-Η、&~ C8烷基、&~0?烷氧基、&~(：8鹵代烷基、C2~C 8烯基、C2~C8炔基、C3~C8環(huán)烷基或鹵素。
[0100] 優(yōu)選的，Ri為-Η、(^~ε4烷基、鹵素、-^-〇!1、(：1~〇4烷氧基
- 0^(013)2;1?2、1?3獨立為-!1、(： 1~〇4烷基、&~〇4烷氧基、(：1~〇4鹵代烷基、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔 基
CN、-〇H、C3~C6環(huán)烷基、-〇(Ci~Cs烷基）CF3或鹵素；R4~R6獨立為 _Η、 &~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0101] 進一步優(yōu)選的，Ri為-Η、&~〇4烷基、鹵素、Ci~C4烷氧基 R2、R3獨 ·' ? 立為-Η、(^~ε4烷基、Ci~C4烷氧基、(h~C4鹵代烷基、c2~C4烯基、c2~C4炔基、
-CN、-〇H、C3~C6環(huán)烷基、-0(&~(： 8烷基)CF3或鹵素;R4~R6獨立為-Η、&~ C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6環(huán)烷基或鹵素。
[0102] 更進一步優(yōu)選的，Ri為-Η、&~〇4烷基、-F、-C1或&~C4烷氧基;R2、R 3獨立為_Η、&~
C4烷基、&~C4烷氧基、Ci~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、 -CN、-OH、 1 > C3~C6環(huán)烷基、-0(&~Ο?烷基)CF3或鹵素。
[0103] 優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、&~C4烷氧基、&~C4鹵代烷基、C 2~C4烯基、C2 ~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素；Rl·為-Η、(^~ε4烷基、鹵素、烷氧基、
R4~R6獨立為烷基、烷氧基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、 C2~C4炔基、C3~C6環(huán)烷基或鹵素 D
[0104] 進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為烷基、烷氧基、C2~C4烯基、C 2~C4炔基 或鹵素;Ri為-H、Ci~C4烷基、鹵素、-CN、Ci~C4烷氧基
R4~R6獨立為_H、Ci ~C4烷基、烷氧基、鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6環(huán)烷基或鹵素。
[0105] 更進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基或鹵素;Ri為-Η、&~〇4烷 基、鹵素、-CN、Cl~C4烷氧基
WR6獨立為_H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Ci~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6環(huán)烷基或鹵素。
[0106] 再進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、C 2~C4烯基、-cl或-ΒΓ;ΚΑ-Η、&~ C4烷基、鹵素、烷氧基
？4~R6獨立為烷基、烷氧 基、&~C4鹵代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6環(huán)烷基或鹵素。
[0107] 優(yōu)選的，R4~R6獨立為烷基、Ci~C4烷氧基或Ci~C4鹵代烷基;Ri為-HX! ~C4烷基、鹵素、烷氧基、
；R2、R3獨立為-Η、&~〇4烷基、烷 氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或鹵素。
[0108] 進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-Η或Ci~C4烷基;Ri為-Η、&~〇4烷基、鹵素、-0Ν、&~ C4烷氧基、
R2、R3獨立為_H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4 炔基或鹵素。
[0109] 優(yōu)選的，Ri為烷基、鹵素或Ci~C4烷氧基；R2、R3獨立為烷基、C2 ~C4烯基或鹵素。
[0110] 最優(yōu)的，Ri為-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3獨立為-H、甲基、乙烯基、-C1或-Br 〇
[0111] 上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，其結(jié)構(gòu)式為：
[0112]
[0115]
[0116] 本發(fā)明還提供了上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物的制備方法，合成路線為：
[0117]
[0118] 其中，父1~父3、￥1~丫4獨立為(：』或3 ;1?1為-!1、(：1~(：8烷基、鹵素、-^-0!1、(： 1~(：8烷氧 基
或_C0N(CH3 )2; R2、R3獨立為-H、&~(：8烷基、&~(： 8烷氧基、&~(：8鹵代烷 基、C2~C8烯基、C2~C8炔基
-CN、-OH、C3~C8環(huán)烷基、-0 (C!~C8烷基）CF3 或鹵素;R4~R6獨立為-HA-Cs烷基、&~(：8烷氧基、鹵代烷基、C2~C 8烯基、C2~C8炔 基、C3~C8環(huán)烷基或鹵素。
[0119] 本發(fā)明所用原料或試劑英文縮寫的中文含義見表1所示。
[0120] 表1原料或試劑英文縮寫的中文含義
[0121]
[0122]
[0123] 上還N-耿代本趣內(nèi)輝眺妝衍王籾的市I」食力法，保忭步驟刀：
[0124] a、將原料1和對甲基苯磺酸在EtOAc中室溫攪拌，滴加3,4_二氫-2Η-吡喃，將反應 液加熱回流約2h;待反應液接近澄清狀態(tài)，趁熱過濾除去部分原料1，將濾液用水、飽和食鹽 水分別洗滌，收集油層，無水Na2S04干燥油層，除去溶劑得到中間體2;所述原料1、對甲基苯 磺酸、3，4-二氫-2H-吡喃的摩爾比為1:0.02:2;
[0125] b、將中間體2、化合物3、Pd(PPh3)4或PdCl2 (dppf)和K2⑶3，在N2保護下，于PhMe/ Et0H(7/3，v/v)和H20(將Κ2ω3配成2M的量）中加熱回流并過夜；用硅藻土過濾除去不溶物， 收集濾液，旋蒸旋干濾液，用EtOAc和水萃取濾液，收集油層，再用飽和食鹽水洗滌油層3次， 無水Na2S〇4干燥油層，油層除去溶劑后用柱層析純化，得到中間體4;所述中間體2、化合物3、 Pd (PPh3) 4或PdCl 2 (dppf )、K2CO3 的摩爾比為 1:1.1:0.05:3;
[0126] c、將中間體4、10 % Pd/C(中間體2質(zhì)量的0.5 % )和H00CNH4，在MeOH中加熱回流過 夜；用硅藻土過濾除去還原劑Pd/c，旋干濾液得固體，用水洗滌固體并過濾，收集固體即為 中間體5;所述中間體4、H00CNH4的摩爾比為1:3;
[0127] d、將化合物6和除水DCM在室溫下攪拌，再依次加入PyBOP和DIEA，反應30min后，再 加入中間體5，室溫反應過夜。旋干反應液，用EtOAc和水萃取濾液，收集油層，再用飽和食鹽 水洗滌油層3次，無水Na2S04干燥油層，油層除去溶劑后用柱層析純化，得到中間體7;所述化 合物6、PyB0P、DIEA、中間體5的摩爾比為1:1:3:1;
[0128] e、室溫下向中間體7的MeOH溶液中，滴加少許HC1溶液，然后加熱回流約lh，TLC監(jiān) 測原料脫THP完畢，旋干反應液，用PE洗滌固體并過濾，得到式I化合物。
[0129] 本發(fā)明還提供了上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物藥學上可接受的鹽。其中與酸成 鹽是指，通過母體化合物的游離堿與無機酸或有機酸的反應而得。無機酸包括鹽酸、氫溴 酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等。有機酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D) 或(L)蘋果酸、富馬酸、馬來酸、羥基苯甲酸、γ -羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺 酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、琥 珀酸或丙二酸等。
[0130] 本發(fā)明還提供了上述Ν-取代苯基丙烯酰胺衍生物藥學上可接受的水合物。
[0131] -種藥物組合物，是由式I~W所示的Ν-取代苯基丙烯酰胺衍生物、及其鹽或水合 物添加藥學上可以接受的輔助性成分制備而成的。
[0132] 本發(fā)明還提供了上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物、及其鹽或水合物在制備JAK3抑 制劑中的用途。
[0133] 本發(fā)明還提供了上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物、及其鹽或水合物在制備治療類 風濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或腫瘤藥物中的用途。
[0134] 本發(fā)明提供的N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，可以選擇性地抑制JAK3,為治療與之 相關(guān)的疾病，如類風濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和腫瘤等提供了新的選擇。
【具體實施方式】
[0135] N-取代苯基丙烯酰胺衍生物的制備方法，合成路線為：
[0136]
[0137] 其中，父1~父3、丫1~丫4獨立為(：』或3;1? 1為-!1、(：1~(：8烷基、鹵素、-^-0!1、(：1~(： 8烷氧 基
1〇^(013)2;1?2、1?3獨立為-11、(： 1~(：8烷基、(：1~(：8烷氧基、(：1~(： 8鹵代烷 基、C2~C8烯基、C2~C8炔基
N、-OH、C3~C8環(huán)烷基、-0 (C!~C8烷基）CF3 或鹵素;R4~R6獨立為-HXi-Cs烷基、&~(：8烷氧基、鹵代烷基、C 2~C8烯基、C2~(：8炔 基、C3~C8環(huán)烷基或鹵素。
[0138] 上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物的制備方法，操作步驟為：
[0139] a、將原料1和對甲基苯磺酸在EtOAc中室溫攪拌，滴加3,4_二氫-2H-吡喃，將反應 液加熱回流約2h;待反應液接近澄清狀態(tài)，趁熱過濾除去部分原料1，將濾液用水、飽和食鹽 水分別洗滌，收集油層，無水Na2S04干燥油層，除去溶劑得到中間體2;所述原料1、對甲基苯 磺酸、3，4-二氫-2H-吡喃的摩爾比為1:0.02:2;
[0140] b、將中間體2、化合物3、Pd(PPh3)4或PdCl2 (dppf)和K2⑶3，在N2保護下，于PhMe/ Et0H(7/3，v/v)和H20(將Κ2ω3配成2M的量）中加熱回流并過夜；用硅藻土過濾除去不溶物， 收集濾液，旋蒸旋干濾液，用EtOAc和水萃取濾液，收集油層，再用飽和食鹽水洗滌油層3次， 無水Na2S〇4干燥油層，油層除去溶劑后用柱層析純化，得到中間體4;所述中間體2、化合物3、 Pd (PPh3) 4或PdCl 2 (dppf )、K2CO3 的摩爾比為 1:1.1:0.05:3;
[0141] c、將中間體4、10 %Pd/C(中間體2質(zhì)量的0.5 % )和H00CNH4，在MeOH中加熱回流過 夜；用硅藻土過濾除去還原劑Pd/c，旋干濾液得固體，用水洗滌固體并過濾，收集固體即為 中間體5;所述中間體4、H00CNH4的摩爾比為1:3;
[0142] d、將化合物6和除水DCM在室溫下攪拌，再依次加入PyBOP和DIEA，反應30min后，再 加入中間體5，室溫反應過夜。旋干反應液，用EtOAc和水萃取濾液，收集油層，再用飽和食鹽 水洗滌油層3次，無水Na2S04干燥油層，油層除去溶劑后用柱層析純化，得到中間體7;所述化 合物6、PyB0P、DIEA、中間體5的摩爾比為1:1:3:1;
[0143] e、室溫下向中間體7的MeOH溶液中，滴加少許HC1溶液，然后加熱回流約lh，TLC監(jiān) 測原料脫THP完畢，旋干反應液，用PE洗滌固體并過濾，得到式I化合物。
[0144] 實施例1 N-(3_(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-1)的制備
[0145]
[0146] 原料1為6-氯嘌呤，化合物3為間硝基苯硼酸，化合物6為酰氯丙烯。
[0147] a、將6-氯噪呤（1，7.7g，50mmo 1)和對甲基苯磺酸（172mg，lmmo 1)在EtOAc中室溫攪 拌，滴加3，4-二氫-2H-吡喃(8.4g，lOOmmol)，將反應液加熱回流約2h;待反應液接近澄清狀 態(tài)，趁熱過濾除去部分原料1，將濾液用水、飽和食鹽水分別洗滌，收集油層，無水Na2S〇4干燥 油層，除去溶劑得到6-氯-9-(四氫化-2H-2-吡喃-2-基)-9H-嘌呤（中間體2，11.3g);
[0148] b、將6-氯-9-(四氫化-2H-2-吡喃-2-基)-9H-嘌呤（中間體2，2 · 38g，10mmo 1)、對硝 基苯棚酸（3，1 · 84g，1 lmmol)、Pd(PPh3)4(578mg，0 · 5mmol)或PdCl2(dppf) (366mg，0 · 5mmol) 和K2C〇3(4 · 14g，30mmol)，在N2保護下，于PhMe/Et0H(7/3，v/v，35ml/15ml)和H20( 15ml)中加 熱回流并過夜；用硅藻土過濾除去不溶物，收集濾液，旋蒸旋干濾液，用EtOAc和水萃取濾 液，收集油層，再用飽和食鹽水洗滌油層3次，無水Na2S〇4干燥油層，油層除去溶劑后用柱層 析純化，得到6-(3-硝基苯基)-9-(四氫化-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤（中間體4,1.78g);
[0149] c、將6-(3-硝基苯基）-9-(四氫化-2H-吡喃-2-基）-9H-嘌呤（中間體4，1.78g)、 10%Pd/C(89mg)和H00CNH4(1.0g，16.4mmol)，在MeOH中加熱回流過夜；用硅藻土過濾除去 還原劑Pd/C，旋干濾液得固體，用水洗滌固體并過濾，收集固體即為3-(9-(四氫化-2H-吡 喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯胺（中間體5，1.2g);
[0150] d、將3-(9-(四氫化-2H-吡喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）苯胺（中間體5，118mg， 0.4mmol)和除水DMF在室溫下攪拌，加入DIEA(155mg，1.2mmol)，反應30min后，再加入丙稀 酰氯(6，36.2mg，0.4mmol)，室溫反應過夜。用EtOAc和水萃取濾液，收集油層，再用飽和食鹽 水洗滌油層3次，無水Na2S04干燥油層，油層除去溶劑后用柱層析純化，得到N-(3-(9-(四氫 化-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺（中間體7，85mg);
[0151] e、室溫下向N-(3-(9-(四氫化-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺（中 間體7，85mg)的MeOH溶液中，滴加少許HC1溶液，然后加熱回流約lh，TLC監(jiān)測原料脫THP完 畢，旋干反應液，用PE洗滌固體并過濾，得到化合物II-l (43mg)。
[0152] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH)a0.49(s,lH),8.99(s,2H),8.71(s,lH), 8.58(d ,J = 6.7Hz,lH),8.00(d ,J = 7.3Hz,lH),7.56(t ,J = 7.7Hz,lH),6.53(dd ,J=16.4, 9.8Hz,lH),6.31(d ,J = 16.7Hz,lH),5.79(d ,J = 9.9Hz,lH)〇MS(ESI),m/z:266.20[M+H] + 〇
[0153] 實施例2 N-(2-甲基5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-2)的制備
[0154]
I!
[0155] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為4-甲基-3-硝基苯硼 酸，化合物6為酰氯丙烯。
[0156] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.49(s,lH),8.99(s,2H),8.71(s,lH), 8.53(d ,J = 6.7Hz,lH) ,7.92(d ,J = 7.3Hz , 1H), 6.53(dd ,J= 16.4,9.8Hz , 1H) ,6.31(d ,J = 16.7Hz,lH),5.79(d,J=9.9Hz,lH),2.21(s,3H)〇MS(ESI),m/z:280.20[M+H] +〇
[0157] 實施例3 N-(2_甲基-3_(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-3)的制備
[0158]
[0159] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為2-甲基-3-硝基苯硼 酸，化合物6為酰氯丙烯。
[0160] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.49(s,lH),8.99(s,lH),8.71(s,lH), 8.58(d ,J = 6.7Hz,lH) ,8.00(d ,J = 7.3Hz , 1H), 7.56(t ,J = 7.7Hz , 1H), 6.53(dd ,J= 16.4, 9.8Hz,lH) ,6.31 (d,J= 16.7Hz, 1H) ,5.79(d,J = 9.9Hz, 1H) ,2.47( s,3H)〇MS(ESI) ,m/z: 280.20[M+H]+〇
[0161] 實施例4N-(2-氯-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-4)的制備
[0162] 、Η
[0163]制備方法與化合物ΙΙ-1相同，原料1為6-氯噪呤，化合物3為4-氯-3-硝基苯硼酸， 化合物6為酰氯丙烯。
[0164] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.49(s,lH),8.99(s,2H),8.71(s,lH), 8.63(d ,J = 6.7Hz,lH) ,8.10(d ,J = 7.3Hz , 1H), 6.53(dd ,J= 16.4,9.8Hz , 1H) ,6.31(d ,J = 16.7Hz,lH),5.79(d ,J = 9.9Hz,lH)〇MS(ESI),m/z:300.20[M+H] + 〇
[0165] 實施例5 N-(2-氟-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-5)的制備
[0166]
[0167] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為4-氟-3-硝基苯硼酸， 化合物6為酰氯丙烯。
[0168] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.49(s,lH),8.99(s,2H),8.71(s,lH), 8.61(d ,J = 6.7Hz,lH) ,8.04(d ,J = 7.3Hz , 1H), 6.53(dd ,J= 16.4,9.8Hz , 1H) ,6.31(d ,J = 16.7Hz,lH),5.79(d,J=9.9Hz,lH),2.47(s,3H)〇MS(ESI),m/z:284.20[M+H] +〇
[0169] 實施例6 N-(2-甲氧基-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-6)的制備
[0170] Π
[0171 ]制備方法與化合物11_1相同，原料1為6_氯噪呤，化合物3為2_甲氧基_3_硝基苯硼 酸，化合物6為酰氯丙烯。
[0172] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.49(s,lH),8.99(s,2H),8.71(s,lH), 8.52(d ,J = 6.7Hz,lH) ,7.92(d ,J = 7.3Hz , 1H), 6.53(dd ,J= 16.4,9.8Hz , 1H) ,6.31(d ,J = 16.7Hz,lH),5.79(d,J=9.9Hz,lH),3.97(s,3H)〇MS(ESI),m/z:296.20[M+H] +〇
[0173] 實施例7 N-(4_氟-3_(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-7)的制備
[0174] Μ
[0175] 制備方法與化合物ΙΙ-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為2-氟-5-硝基苯硼酸， 化合物6為酰氯丙烯。
[0176] MS(ESI),m/z:284.20[M+H]+〇
[0177] 實施例8 N-(2_氟-3_(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-8)的制備
[0178]
[0179]制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為2-氟-3-硝基苯硼酸， 化合物6酰氯丙烯。
[0180] MS(ESI),m/z:284.20[M+H]+〇
[0181] 實施例9 N-(3-氟-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-9)的制備
[0182]
[0183]制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為3-氟-5-硝基苯硼酸， 化合物6為酰氯丙烯。
[0184] MS(ESI),m/z:284.20[M+H]+〇
[0185] 實施例10 N-(3_氰基-5_(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物11-10)的制備
[0186]
[0187] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為3-氰基-5-硝基苯硼 酸，化合物6為酰氯丙烯。
[0188] MS(ESI),m/z:291.20[M+H]+〇
[0189] 實施例11 N-(3_甲基-5_(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物11-11)的制備
[0190]
[0191] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為3-甲基-5-硝基苯硼 酸，化合物6為酰氯丙烯。
[0192] MS(ESI),m/z:280.20[M+H]+〇
[0193] 實施例12 N-(2-氰基-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物11-12)的制備
[0194] II
[0195] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為4-氰基-3-硝基苯硼 酸，化合物6為酰氯丙烯。
[0196] MS(ESI),m/z:291.20[M+H]+〇
[0197] 實施例13 N-(2_甲磺?；?5_(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物11-13)的制 備
[0198]
[0199] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為4-甲磺基-3-硝基苯硼 酸，化合物6為酰氯丙烯。
[0200] MS(ESI),m/z:344.20[M+H]+〇
[0201] 實施例14 N-(2-二甲氨基甲基-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物11-14) 的制備
[0202: ~Η
[0203] 制備方法與化合物ΙΙ-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為4-二甲氨基甲基-3-硝 基苯硼酸，化合物6為酰氯丙烯。
[0204] MS(ESI),m/z:323.20[M+H]+〇
[0205] 實施例15 N-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基-2-基)氟丙烯酰胺(化合物11-15)的制備
[0206]
[0207] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為對硝基苯硼酸，化合物 6為2-氟酰氯丙烯。
[0208] MS(ESI),m/z:284.20[M+H]+〇
[0209] 實施例16 2-氟-N-(2氟-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)氟丙烯酰胺(化合物11-16)的制 備
[0210]
[0211]制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為4-氟-3-硝基苯硼酸， 化合物6為2-氟酰氯丙烯。
[0212] 實施例17 N-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基-2-基)氯丙烯酰胺(化合物11-17)的制備
[0213]
[0214] 制備方法與化合物II-1相同。
[0215] MS(ESI),m/z:302.20[M+H]+〇
[0216] 實施例18 N-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基-2-基)溴丙烯酰胺(化合物11-18)的制備 [0217]
[0218] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為3-硝基苯硼酸，化合物 6為2-溴丙烯酰氯。
[0219] MS(ESI),m/z:344.20[M+H]+〇
[0220] 實施例19 N-(5-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物11-19)的制備
[0221]
[0222] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為5-硝基-3-吡啶硼酸， 化合物6為丙烯酰氯。
[0223] MS(ESI),m/z:267.20[M+H]+〇
[0224] 實施例20 N-(4-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(化合物11-20)的制備
[0225]
[0226] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為2-硝基-4-吡啶硼酸， 化合物6為丙烯酰氯。
[0227] MS(ESI),m/z:267.20[M+H]+〇
[0228] 實施例21 N-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-21)的制備
[0229]
[0230]制爸萬法與化合物11-1相同，原料1為6-氯嘌呤，原料3為間硝基苯硼酸，原料6為 甲基丙烯酰氯。
[0231] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.07(s,lH),9.01(s,lH),8.99(s,lH), 8.72(s,lH) ,8.59(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.92(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.55(t,J = 7.9Hz,lH) ,5.90 (s,lH),5.56(s,lH),1.99(s,3H)〇MS(ESI),m/z:280.20[M+H]+〇
[0232] 實施例22 N-(2-甲基5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-22)的制 備
[0233]
[0234] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，原料3為4-甲基-3-硝基苯硼酸， 原料6為甲基丙烯酰氯。
[0235] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.07(s,lH),9.01(s,lH),8.99(s,lH), 8.72(s,lH) ,8.59(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.92(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.55(t,J = 7.9Hz,lH) ,5.90 (s,lH),5.56(s,lH),2.21(s,3H),1.99(s,3H)〇MS(ESI),m/z:280.20[M+H] +〇
[0236] 實施例23 N-(2_甲基-3_(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺
[0237] η
[0238] 制備方法與化合物ΙΙ-1相同，原料1為6-氯嘌呤，原料3為2-甲基-3-硝基苯硼酸， 原料6為甲基丙烯酰氯。
[0239] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.07(s,lH),8.99(s,lH),8.72(s,lH), 8.59(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.92(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.55(t,J = 7.9Hz,lH) ,5.90(s,lH) ,5.56 (s,lH),2.47(s,3H),1.99(s,3H)〇MS(ESI),m/z:294.20[M+H]+〇
[0240] 實施例24N-(2-氯-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-24)的制備
[0241]
[0242] 制備方法與化合物11_1相同，原料1為6_氯噪呤，原料3為4_氯_3_硝基苯硼酸，原 料6為甲基丙烯酰氯。
[0243] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.07(s,lH),9.01(s,lH),8.99(s,lH), 8.72(s,lH) ,8.59(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.92(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.55(t,J = 7.9Hz,lH) ,5.90 (s,lH),5.56(s,lH),2.21(s,3H),1.99(s,3H)〇MS(ESI),m/z:314.20[M+H] +〇
[0244] 實施例25 N-(2-氟-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-25)的制備
[0245]
[0246] 制備方法與化合物11_1相同，原料1為6_氯噪呤，原料3為4_氣_3_硝基苯硼酸，原 料6為甲基丙烯酰氯。
[0247] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.07(s,lH),9.01(s,lH),8.99(s,lH), 8.72(s,lH) ,8.59(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.92(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.55(t,J = 7.9Hz,lH) ,5.90 (s,lH),5.56(s,lH),2.21(s,3H),1.99(s,3H)〇MS(ESI),m/z:298.20[M+H] +〇
[0248] 實施例26 N-(2-甲氧基-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-26)的 制備
[0249]
[0250] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，原料3為4-甲氧基-3-硝基苯硼 酸，原料6為甲基丙烯酰氯。
[0251] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.07(s,lH),9.01(s,lH),8.99(s,lH), 8.72(s,lH) ,8.59(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.92(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.55(t,J = 7.9Hz,lH) ,5.90 (s,lH),5.56(s,lH),3.97(s,3H),1.99(s,3H)〇MS(ESI),m/z:310.20[M+H] +〇
[0252] 實施例27 N-(4-氟-3-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-27)的制備
[0253] I :S
[0254] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯噪呤，化合物3為2-氟-5-硝基苯硼酸， 化合物6為甲基丙烯酰氯。
[0255] MS(ESI),m/z:298.20[M+H]+〇
[0256] 走偷徹1?N-O-氬U9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-28)的制備
[0257] η
[0258] 制備方法與化合物ΙΙ-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為2-氟-3-硝基苯硼酸， 化合物6為甲基丙烯酰氯。
[0259] MS(ESI),m/z:298.20[M+H]+〇
[0260] 實施例29 N-(3-氟-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-29)的制備
[0261]
[0262]制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為3-氟-5-硝基苯硼酸， 化合物6為甲基丙烯酰氯。
[0263] MS(ESI),m/z:305.20[M+H]+〇
[0264] 實施例30 N-(3-氰基-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-30)的制 備
[0265]
[0266] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為3-氰基-5-硝基苯硼 酸，化合物6為甲基丙烯酰氯。
[0267] MS(ESI),m/z:298.20[M+H]+〇
[0268] 實施例31 N-(2-氰基-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-31)的制 備
[0269] " II
[0270] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為4-氰基-3-硝基苯硼 酸，化合物6為甲基丙烯酰氯。
[0271] MS(ESI),m/z:305.20[M+H]+〇
[0272] 實施例32 N-(3-甲基-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-32)的制 備
[0273]
[0274] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為3-甲基-5-硝基苯硼 酸，化合物6為甲基丙烯酰氯。
[0275] MS(ESI),m/z:294.20[M+H]+〇
[0276] 實施例33 N-(2-甲磺?；?5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-33) 的制備
[0277]
[0278] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為4-甲磺基-3-硝基苯硼 酸，化合物6為甲基丙烯酰氯。
[0279] MS(ESI),m/z:358.20[M+H]+〇
[0280] 實施例34 N-(2-二甲氨基甲基-5-(9H-嘌呤-6-基）苯基）甲基丙烯酰胺（化合物 II-34)的制備
[0281]
[0282] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為4-二甲氨基甲基-3-硝 基苯硼酸，化合物6為甲基丙烯酰氯。
[0283] MS(ESI),m/z:337.20[M+H]+〇
[0284] 實施例35 N-(5-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-3-基）甲基丙烯酰胺(化合物11-35)的制備
[0285] '' II
[0286] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，化合物3為5-硝基-3-吡啶硼酸， 化合物6為甲基丙烯酰氯。
[0287] MS(ESI),m/z:281.20[M+H]+〇
[0288] 實施例36 N-(4-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基）甲基丙烯酰胺(化合物11-36)的制備
[0289]
[0290] p」食/η衣mig"切imH同，原料1為6-氯噪呤，化合物3為2-硝基-4-吡啶硼酸， 化合物6為甲基丙烯酰氯。
[0291] MS(ESI),m/z:281.20[M+H]+〇
[0292] 實施例37 N-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基)-2-氯乙酰胺(化合物11-37)的制備
[0293] '、Μ
[0294] 制備方法與化合物ΙΙ-1相同，原料1為6-氯嘌呤，原料3為間硝基苯硼酸，原料6為 氯乙酰氯。
[0295] 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δ: 13 · 66(s，1Η)，10 · 57(s，1Η)，8·97(s，2Η)，8·67(s，1Η)， 8.63(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.89(d,J = 8. ΙΗζ,ΙΗ),7.56(t,J = 8.0Hz,lH) ,4.31(s,2H)〇MS (ESI),m/z:288.20[M+H]+〇
[0296] 實施例38 N-(2-甲基5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)-2-氯乙酰胺(化合物11-38)的制備
[0297]
[0298] 制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，原料3為4-甲基-3-硝基苯硼酸， 原料6為氯乙酰氯。
[0299] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.57(s,lH),8.97(s,2H),8.67(s,lH), 8.63(d ,J = 7.6Hz,lH) ,7.89(d ,J = 8.1Hz,lH) ,4.31 (s , 2H), 2.21 (s , 3H) 〇MS(ESI) ,m/z : 288.20[M+H]+〇
[0300] 實施例39 N-(2-甲基-3-(9H-嘌呤-6-基)苯基)-2-氯乙酰胺(化合物11-39)的制 備
[0301]
[0302]制備方法與化合物II-1相同，原料1為6-氯嘌呤，原料3為2-甲基-3-硝基苯硼酸， 原料6為氯乙酰氯。
[0303] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.57(s,lH),8.97(s,lH),8.67(s,lH), 8.63(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.89(d,J = 8. ΙΗζ,ΙΗ) ,7.56(t,J = 8.0Hz,lH) ,4.31(s,2H) ,2.47 (s,3H)〇MS(ESI),m/z:288.20[M+H]+〇
[0304] 實施例40 N-(2-氯-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)-2-氯乙酰胺(化合物11-40)的制備
[0305]
[0306]制備方法與化合物11_1相同，原料1為6-氯噪呤，原料3為4-氯-3-硝基苯硼酸，原 料6為氯乙酰氯。
[0307] 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δ: 13 · 66(s，1H)，10 · 57(s，1H)，8·97(s，2H)，8·67(s，1H)， 8.61(d ,J = 7.6Hz,lH) ,7.86(d ,J = 8.1Hz,lH) ,4.31 (s , 2H), 2.21 (s , 3H) 〇MS(ESI) ,m/z : 322.20[M+H]+〇
[0308] 實施例41 N-(2-氟-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)-2-氯乙酰胺(化合物11-41)的制備
[0309]
[0310]制備方法與化合物11_1相同，原料1為6-氯噪呤，原料3為4-氯-3-硝基苯硼酸，原 料6為氯乙酰氯。
[0311] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.57(s,lH),8.97(s,2H),8.67(s,lH), 8.62(d ,J = 7.6Hz,lH) ,7.86(d ,J = 8.1Hz,lH) ,4.31 (s , 2H), 2.21 (s , 3H) 〇MS(ESI) ,m/z : 306.20[M+H]+〇
[0312] 實施例42 N-(2-甲氧基-5-(9H-噪呤-6-基）苯基)-2-氯乙酰胺(化合物11-42)的 制備
[0313]
[0314]制備方法與化合物11_1相同，原料1為6-氯噪呤，原料3為4-氯_3_硝基苯硼酸，原 料6為氯乙酰氯。
[0315] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.57(s,lH),8.97(s,2H),8.67(s,lH), 8.61(d ,J = 7.6Hz,lH) ,7.86(d ,J = 8.1Hz,lH) ,4.31 (s , 2H), 3.97( s , 3H) 〇MS(ESI) ,m/z : 318.20[M+H]+〇
[0316] 實施例43化合物11-43~11-52的制備
[0317] 制備方法與化合物II-1相同，采用相應的原料，制備得到化合物11-43~11-52,見 表2所示。
[0318] 表 2 化合物 11-43 ~11-52
[0319]
[0320]
[0321] 實施例44化合物III-1~III-15的制備
[0322] 制備方法與化合物ΙΙ-1相同，采用相應的原料，制備得到化合物ΙΙΙ-1~111-15， 見表3所示。
[0323] 表 3 化合物 ΙΙΙ-1 ~ΙΙΙ-15
[0326]
[0327] 實施例44化合物IV-1~IV-15的制備
[0328] 制備方法與化合物II-1相同，采用相應的原料，制備得到化合物IV-1~IV-15,見 表4所示。
[0329] 表 4 化合物 IV-1 ~IV-15
[0330]
[0331]
[0332]
[0333] 實施例45化合物V-1~V-15的制備
[0334] 制備方法與化合物II-1相同，采用相應的原料制備得到化合物V-1~V-15,見表4 所示。
[0335] 表5化合物V-1~V-15
[0338]
[0339] 實施例46化合物VI-1~VI-15的制備
[0340] 制備方法與化合物II-1相同，采用相應的原料，制備得到化合物VI-1~VI-15,見 表4所示。
[0341] 表 6 化合物 VI-1 ~VI-15
[0342]
[0344]
[0345」 買施例47化合物VII-1~VII-15的制備
[0346] 制備方法與化合物II-1相同，采用相應的原料，制備得到化合物VII-1~VII-15， 見表4所示。
[0347] 表 7 化合物 VII-1 ~VII-15
[0348]
[0349]
[0350] 實施例48藥理活性篩選實驗
[0351]材料:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶(購自 Carna公司）；多肽FAM-P22和多肽FAM-P30 (購自GL Bi〇chem公司）；ATP (三磷酸腺苷）、DMS0 (二甲基亞砜）和EDTA(乙二胺四乙酸）（購 自Sigma公司）；96孔板(購自Corning公司），陽性對照Staurosporine(購自Sigma公司）。 [0352]其中，Staurosporine (星形孢菌素）的結(jié)構(gòu)式為：
[0353]
[0354] 方法：
[0355] 1、配備lx激酶的堿緩沖液和終止緩沖液。
[0356] 1)JAK1和JAK3的lx激酶堿緩沖液包含50mM HETOS(4-羥乙基哌嗪乙磺酸），Ph 7.5;0.0015%Brij-35(布里杰35);10mM MgCl2;2mM DTT(二硫代蘇糖醇）。
[0357] 2)JAK2和TYK2的lx激酶堿緩沖液包含25mM HEPES，Ph 7.5;0.001%Brij-35; 0.01%Triton(2,4,6-三硝基甲苯）；0.5mM EGTA(乙二醇雙（2-氨基乙基醚）四乙酸）；10mM MgCl2;2mM DTT。
[0358] 3)終止緩沖液包含 100mM HEPES，Ph 7.5;0.015%Brij-35;0.2%Coating Reagent(涂膜試劑）#3; 50mM EDTA。
[0359] 2、化合物的配制。
[0360] 1)用100%的DMS0將受試化合物配置成最高測試濃度的50倍。轉(zhuǎn)移100yL化合物稀 釋液到孔板里。
[0361] 2)增加100yL的100%DMS0至丨」2個孔里，并將該板記為原始板。從原始板上轉(zhuǎn)移10yL 化合物到一塊新的96孔板并記為中間板，往中間板的每個孔中加入90yL的1X激酶堿緩沖 液，并將板子置于搖床上使化合物溶液與lx激酶堿緩沖液混合均勻。再從中間板上各取5yL 混合物到384孔板上形成復孔，并將該板記為檢測板。
[0362] 3、酶反應。
[0363] 1)配備2.5x酶溶液，將激酶加入到lx的激酶堿緩沖液中。
[0364] 2)配備2.5x多肽緩沖液，將FAM-標志多肽和ATP加入到lx的激酶堿緩沖液中。
[0365] 3)轉(zhuǎn)移2.5x酶溶液到檢測板中。檢測板的每個孔裝有5yL包含10%DMS0的化合物 溶液，再加入1 〇yL的2.5x酶溶液，于25 °C孵育1 Omin。
[0366] 4)往檢測板的每個孔中加入2.5x多肽溶液，于28°C孵育適宜時長后加入25yL的終 止緩沖液以終止酶反應。
[0367] 4、讀出并記錄每孔的原始數(shù)據(jù)，并對原始數(shù)據(jù)進行相應的轉(zhuǎn)換。
[0368] 1)抑制率=(最大值-化合物轉(zhuǎn)換值)/(最大值-最小值)*100,其中，最大值為DMS0 控制組數(shù)據(jù)，最小值為沒有加入酶的空白值。
[0369] 2)計算半數(shù)抑制濃度IC 5 〇值，以1 〇 g [給藥濃度]為橫坐標，抑制率為縱坐標，在 Graphpad Prism 5中擬合出一條劑量反應曲線，得出其50%抑制率時的藥物濃度，即為此 化合物在激酶水平上的IC5〇值。
[0370] 表8提供了本發(fā)明化合物關(guān)于從1(1、從1(2、從1(3和1￥1(2的平均1(：5()范圍，其中，1"表 示IC50值小于ΙΟηΜ，"B"表示IC50值在ΙΟηΜ與ΙΟΟηΜ之間，"C"表示IC50值在ΙΟΟηΜ與ΙΟΟΟηΜ之 間，"D"表示IC5〇值大于ΙΟΟΟηΜ。
[0371] 表8本發(fā)明化合物關(guān)于JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的平均IC5Q范圍
[0372]
[0373]
[0374]
[0375]
[0376] 本發(fā)明提供的N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，可以選擇性地抑制JAK3,為治療與之 相關(guān)的疾病，如類風濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和腫瘤等提供了新的選擇。
【主權(quán)項】
1. N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I所示：其中，Xi~Χ3、Υι~Y4獨立為C、N或S; 化為-H、Ci~C8烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~C8烷氧基、或-CON(C出)2; R2、R3獨立為-H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、C2~C8締基、C2~C8烘基、-CN、-OH、C3~C8環(huán)烷基、-0 (Cl~C8烷基)CF3或面素； R4~Rs獨立為-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、C3 ~C8環(huán)烷基或面素。2. 權(quán)利要求1所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于： Xi~Χ3、Υι~Y4獨立為C或N;Ri為-H、Ci~C8烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~C8烷氧基、或-C0N(C出)2 ; R2、R3獨立為-H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、 C2~C8締基、C2~C8烘基-CN、-OH、C3~C8環(huán)烷基、-0 (。~C8烷基)CF3或面 素;R4~R6獨立為-H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、C2~C8締基、C2~C8烘基、C3 ~C8環(huán)烷基或面素； 優(yōu)選的，沿~Χ3、Υι~Y4獨立為C或N;Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~C4烷氧基、或-C0N(C出）2;R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代燒 基、C2~C4締基、C2~C4烘基-CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (Cl~C8烷基）CF3 或面素;R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘 基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 進一步優(yōu)選的，町為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基Xi~X3、 Yl~Υ4獨立為C或N;R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、打~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基. -CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (。~C8烷基)CF3或面素;R4~R6獨 、 立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基 或面素； 更進一步優(yōu)選的瓜為-H、Ci~C4烷基、-F、-Cl、-CN、Cl~C4烷氧基Xi ~X3、Yl~Y4獨立為C或N; R2、化獨立為-Η、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4 締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (。~C8烷基)CF3或面素;R4 ~Rs獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs 環(huán)烷基或面素； 優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4 烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素;&~Χ3、Υι~Y4獨立為C或N;Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4 烷氧基R4~R6獨立為-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2 ~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素； 進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面 素；Xi~Χ3、Υι~Y4獨立為C或N;Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締 基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 更進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素;&~Χ3、Υ?~Y4獨立為C 或N;Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基R4~Rs獨立為-H、Ci~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 再進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Ci~C4烷基、C2~C4締基、-C1或-Br;Xi~Χ3、Υι~Y4獨立為C或Ν;化為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、 R4~Rs獨立為-H、Ci ~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基或C3~C6環(huán)烷基;Xl ~Χ3、Υι~Y4獨立為C或N;Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R2、Rb獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面素； 進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或Cl~C4面代烷基;)(l~Χ3、Υ? ~Υ4獨立為C或Ν; Ri為-Η、Cl~C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R2、Rs獨 立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面素； 更進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H或Cl~C4烷基;&~Χ3、Υι~Y4獨立為C或N;化為-H、Ci~ C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4燒氧 基、C2~C4締基、C2~〔4烘基或面素；優(yōu)選的，Xi~Χ3、Υι~Y4獨立為C或N;Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素;R4~R6獨立為-H或Cl~C4 烷基； 最優(yōu)的，Xi~Χ3、Υι~Y4獨立為C或N;Ri為-H、甲基、-F、-C1、-CN、甲氧基、二甲基氨基或R2、R3獨立為-H、甲基、乙締基、-C1或-化。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于：當Xi和X3為N，X2 為C，Y3和Y4為C時，其結(jié)構(gòu)如式Π 所示：其中，Υι、Υ2獨立為C或N; 化為-H、Ci~C8烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~C8烷氧基、或-CON(C出)2;R2、R3獨立為-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、 -CN、-OH、C3~C8環(huán)烷基、-0 (Cl~C8烷基）C的或面素； 、 R4~Rs獨立為-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、C3 ~Cs環(huán)烷基或面素。4. 權(quán)利要求3所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于： Yi、Υ2獨立為C或N; Ri為-Η、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、Cl~C4烷氧基、或-C0N(C出)2;R2、R3獨立為-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~ C4烘基、-CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-〇(Ci~C8烷基）CF3或面素；R4~R6獨立 為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或 面素； 進一步優(yōu)選的，Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基（1、&獨 立為C或N;化、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘 基-CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-〇(Ci~C8烷基）CF3或面素；R4~R6獨立為-H、 Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 更進一步優(yōu)選的，町為-H、Cl~C4烷基、-F、-C1、-CN、打~C4烷氧基-Y2獨立為C或N;R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~ C4烘基--CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (Cl~C8烷基）CF3或面素；R4~R6獨立 為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或 面素； 優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4 烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素;Υι、&獨立為C或N;化為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締 基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面 素;Υι、Υ2獨立為C或N;Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~ R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán) 烷基或面素； 更進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素;Yl、Y2獨立為C或N ; Rl 為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6獨立為-H、Ci~C4烷基、 Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 再進一步優(yōu)選的，R2、化獨立為-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基、-C1或-Br; Yi、&獨立為C或N; Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6獨立為-H、Ci~C4燒 基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素； 優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基或C3~C6環(huán)烷基； Υι、Υ2獨立為C或N;Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基.R2、R3獨 立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面素； 進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或Cl~C4面代烷基;Υ?、Υ2獨立 為C或Ν; Ri為-Η、Cl~C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基R2、Rs獨立為-H、Ci ~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面素； 更進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H或Cl~C4烷基;Yi、Y2獨立為C或N; Ri為-H、Ci~C4烷基、 面素、-CN、Cl~C4烷氧基、、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~ C4締基、C2~C4烘基或面素； 優(yōu)選的，Υι、Υ2獨立為C或N;Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基.R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素;R4~R6獨立為-H或Cl~C4烷基； 或最優(yōu)的，Yi、Y2獨立為C或N;化為-H、甲基、-F、-C1、-CN、甲氧基、二甲基氨基 Rs、 過 R3獨立為-H、甲基、乙締基、-C1或-Br。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于：當Xi和X2為C，X3 為N，Yi~Y4為別寸，其結(jié)構(gòu)如式虹所示：其中，Ri為-H、Ci~Cs烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~Cs烷氧基、 -CON 或 畑3)2; R2、R3獨立為-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、-CN、-OH、C3~C8環(huán)烷基、-0 (Cl~C8烷基）C的或面素； R4~Rs獨立為-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、C3 ~Cs環(huán)烷基或面素。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于： 化為-H、Cl~C4烷基、面素 、-CN、-OH、Cl~C4烷氧基；6或-CON (C出）2; R2、Rs 獨立為-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (。~Cs烷基)CF3或面素;R4~R6獨立為-H、Cl~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素； 進一步優(yōu)選的，Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、Cl~C4烷氧基、R2、R3獨立為- H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、 -CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (。~C8烷基)CF減面素;R4~R6獨立為-H、Cl~ > C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素； 更進一步優(yōu)選的瓜為-H、Ci~C4烷基、-F、-C1或Cl~C4烷氧基;R2、R3獨立為-H、Ci~C4燒 基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基"CN、-OH、Cs ~C6環(huán)烷基、-ο (Cl~Cs烷基)c的或面素； 優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4 烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素；Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締 基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素； 進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面 素;町為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R4~R6獨立為-H、Cl~C4 烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 更進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素北為-H、Cl~C4烷基、 面素、-CN、Cl~〔4烷氧基、R4~Rs獨立為-H、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、Cl ~C4因代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Ce環(huán)烷基或因素； 再進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Ci~C4烷基、C2~C4締基、-C1或-Br;Ri為-H、Ci~C4焼 基、因素、-CN、Ci~〔4烷氧基R4~Re獨立為-H、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、 Cl~C4因代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或因素； 優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或Cl~C4因代烷基;Rl為-H、Cl~C4焼基、因素、-CN、Cl~C4烷氧基、 R2、R3獨立為-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 ? 〇2~C4締基、C2~C4烘基或面素； 進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-Η或Cl~C4烷基瓜為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4燒氧基 R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基 ? ? 或面素； 優(yōu)選的瓜為-H、Cl~C4烷基、面素或Cl~C4烷氧基;R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、C2~C4締 基或面素； 最優(yōu)的，虹為-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3獨立為-H、甲基、乙締基、-C1或-化。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于：當Xi~X3為C，Yi ~Y4為C時，其結(jié)構(gòu)如式IV所示：其中，Ri為-H、Ci~Cs烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~Cs烷氧基、畑3)2; R2、R3獨立為-H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、C2~C8締基、C2~C8烘基、-CN、-OH、C3~C8環(huán)烷基、-0 (Cl~C8烷基）C的或面素； R4~R6獨立為-H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、C2~C8締基、C2~C8烘基、C3 ~Cs環(huán)烷基或面素。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于： Ri 為-H、Cl ~C4 烷基、面素 、-CN、-OH、Cl ~C4 烷氧基、或-CON (C也）2; R2、Rs 獨立為-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-〇(Ci~C8烷基）C的或面素；R4~R6獨立為-H、Ci~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4因代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或因素；進一步優(yōu)選的，Ri為-H、Ci~C4烷基、因素、Cl~C4烷氧基、 R2、R3獨立 為-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (。~C8烷基)CF減面素;R4~R6獨立為-H、Cl~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4因代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或因素； 更進一步優(yōu)選的，R功-H、Ci~C4烷基、-F、-C1或Cl~C4烷氧基;R2、R3獨立為-H、Ci~C4焼基、Cl~〔4烷氧基、Cl~〔4因代烷基、〔2~〔4締基、〔2~〔4烘基、 -〔Ν、-〇Η、〔3 Λ ~C6環(huán)烷基、-0 (Cl~Cs烷基)肌或面素； 優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4 烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素；Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締 基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素； 進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面 素;町為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R4~R6獨立為-H、Cl~C4 烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 更進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素北為-H、Cl~C4烷基、 面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R4~R6獨立為-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl ~C4因代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Ce環(huán)烷基或因素； 再進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Ci~C4烷基、C2~C4締基、-C1或-Br;Ri為-H、Ci~C4焼 基、因素、-CN、Cl~C4烷氧基~R6獨立為-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Cl~C4因代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或因素； 優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或Cl~C4因代烷基;Rl為-H、Cl~C4焼 基、因素、-CN、Cl~C4烷氧基R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 。~C4締基、C2~C4烘基或因素；進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H或Cl~C4烷基；Rl為-H、Ci~C4烷基、因素、-CN、Ci~C4焼 氧基、 民2、民3獨立為-H、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、。~〔4締基、〔2~〔4烘基 或面素； 優(yōu)選的瓜為-H、Cl~C4烷基、面素或Cl~C4烷氧基;R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、C2~C4締 基或面素； 最優(yōu)的，虹為-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3獨立為-H、甲基、乙締基、-C1或-化。9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于：當Xi為C，X2和X3 為N，Yi~Y4為別寸，其結(jié)構(gòu)如式V所示：其中，Ri為-H、Ci~Cs烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~Cs烷氧基、 -CON 費 畑3)2; R2、R3獨立為-H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、C2~C8締基、C2~C8烘基、-CN、-OH、C3~C8環(huán)烷基、-0 (Cl~C8烷基)CF3或面素； R4~Rs獨立為-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、C3 ~Cs環(huán)烷基或面素。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于： Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~C4烷氧基或-C0N(C也）2池、尺3 獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-〇(Ci~C8烷基)CF3或面素;R4~R6獨立為-H、Ci~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 進一步優(yōu)選的，Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、Cl~C4烷氧基.R2、R3獨立 為-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (。~C8烷基)CF減面素;R4~R6獨立為-H、Cl~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 更進一步優(yōu)選的瓜為-H、Ci~C4烷基、-F、-C1或Cl~C4烷氧基;R2、R3獨立為-H、Ci~C4燒 基、Cl~〔4烷氧基、Cl~〔4面代烷基、〔2~〔4締基、〔2~〔4烘基、-CN、-OH、〔3 ~C6環(huán)烷基、-0 ( Cl~C8烷基)肌或面素； 優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4 烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素；Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締 基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面 素;Ri為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R4~Rs獨立為-H、Ci~C4 烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 更進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素北為-H、Cl~C4烷基、 面素、-CN、Cl~C4烷氧基R4~R6獨立為-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl ~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 再進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Ci~C4烷基、C2~C4締基、-C1或-Br;Ri為-H、Ci~C4燒 基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、？4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素； 優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或Cl~C4面代烷基;Rl為-H、Cl~C4燒 基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 〇2~C4締基、C2~C4烘基或面素；進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H或Cl~C4烷基瓜為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4燒 氧基、 R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基 ? 或面素； 優(yōu)選的瓜為-H、Cl~C4烷基、面素或Cl~C4烷氧基;R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、C2~C4締 基或面素； 最優(yōu)的，Rl為-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3獨立為-H、甲基、乙締基、-C1或-化。11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于：當Xi為N，X2和 X3為C，Yi~￥4為別寸，其結(jié)構(gòu)如式VI所示：其中，Ri為-H、Ci~Cs烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~Cs烷氧基、變-CON 畑3)2; R2、R3獨立為-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、-CN、-OH、C3~Cs環(huán)烷基、-0 (Cl~Cs烷基)CF3或面素； R4~R6獨立為-H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、C2~C8締基、C2~C8烘基、C3 ~Cs環(huán)烷基或面素。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于： 化為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、Cl~C4烷氧基-或-C0N( C曲）2; R2、Rs 獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (。~C8烷基)CF3或面素;R4~R6獨立為-H、Cl~ 〔4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 進一步優(yōu)選的，Ri為-H、Cl~C4烷基、面素、Cl~C4烷氧基、R2、R3獨立 為-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、I; -CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (Cl~C8烷基)CF3或面素;R4~R6獨立為-H、Cl~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 更進一步優(yōu)選的瓜為-H、Ci~C4烷基、-F、-C1或Cl~C4烷氧基;R2、R3獨立為-H、Ci~C4燒 基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、〔3 ~C6環(huán)烷基、-0 (Cl~Cs烷基)C的或面素； 優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4 烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素；Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、:4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締 基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素； 進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面 素;Ri為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基R4~R6獨立為-H、Cl~C4 烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素； 更進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素北為-H、Cl~C4烷基、 面素、-CN、Cl~C4烷氧基R4~R6獨立為-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl ~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 再進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Ci~C4烷基、C2~C4締基、-C1或-Br;Ri為-H、Ci~C4燒 基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~Rs獨立為-H、Ci~C4烷基、Cl~〇4烷氧基、 。~。面代烷基、。~C4締基、。~。烘基、。~Cs環(huán)烷基或面素； 優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或Cl~C4面代烷基;Rl為-H、Cl~C4燒基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基 R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 ? 〇2~C4締基、C2~〔4烘基或面素； 進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-Η或Cl~C4烷基瓜為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4燒 氧基;2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基 或面素； 優(yōu)選的瓜為-H、Cl~C4烷基、面素或Cl~C4烷氧基;R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、C2~C4締 基或面素； 最優(yōu)的，虹為-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3獨立為-H、甲基、乙締基、-C1或-化。13.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于：當Xi和X3為C， X2為N，Yi~Y4為C時，其結(jié)構(gòu)如式W所示：其中，Ri為-H、Ci~Cs烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~Cs烷氧基、或-CON 畑3)2; R2、R3獨立為-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、-CN、-OH、C3~C8環(huán)烷基、-0 (Cl~C8烷基）C的或面素； R4~Rs獨立為-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、C3 ~Cs環(huán)烷基或面素。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于： Ri 為-H、Cl ~C4 烷基、面素、-CN、-OH、Cl ~C4 烷氧基、柔-C0N( C也）2; R2、Rs 獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-〇(Ci~C8烷基）C的或面素；R4~R6獨立為-H、Ci~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素； 進一步優(yōu)選的，Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、Cl~C4烷氧基、；2、R3獨立為- H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、 -CN、-OH、C3~C6環(huán)烷基、-0 (。~C8烷基)CF3或面素;R4~R6獨立為-H、Cl~ > C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素； 更進一步優(yōu)選的瓜為-H、Ci~C4烷基、-F、-C1或Cl~C4烷氧基;R2、R3獨立為-H、Ci~C4燒 基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、"CN、-OH、Cs ~C6環(huán)烷基、-ο (Cl~Cs烷基)c的或面素； 優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4 烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素；Ri為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締 基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素； 進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面 素;町為-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R4~R6獨立為-H、Cl~C4 烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 更進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素北為-H、Cl~C4烷基、 面素、-CN、Cl~〔4烷氧基R4~Rs獨立為-H、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、Cl ~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs環(huán)烷基或面素； 再進一步優(yōu)選的，R2、R3獨立為-H、Ci~C4烷基、C2~C4締基、-C1或-Br;Ri為-H、Ci~C4燒 基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、打~C4烷氧基、 Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6環(huán)烷基或面素； 優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或Cl~C4面代烷基;Rl為-H、Cl~C4燒基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、 R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 〇2~C4締基、C2~〔4烘基或面素； 進一步優(yōu)選的，R4~R6獨立為-H或Cl~C4烷基瓜為-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4燒 氧基、；2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基 或面素； 優(yōu)選的瓜為-H、Cl~C4烷基、面素或Cl~C4烷氧基;R2、R3獨立為-H、Cl~C4烷基、C2~C4締 基或面素； 最優(yōu)的，Rl為-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3獨立為-H、甲基、乙締基、-C1或-化。 15. N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其結(jié)構(gòu)式為：16. 權(quán)利要求1~15任一項所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物藥學上可接受的鹽。17. 權(quán)利要求1~15任一項所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物藥學上可接受的水合物。18. -種藥物組合物，是由權(quán)利要求1~15任一項所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物、 權(quán)利要求16所述的鹽或權(quán)利要求17所述的水合物添加藥學上可W接受的輔助性成分制備 而成的。19. 權(quán)利要求1~15任一項所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物、權(quán)利要求16所述的鹽或 權(quán)利要求17所述的水合物在制備JAK3抑制劑中的用途。20. 權(quán)利要求1~15任一項所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物、權(quán)利要求16所述的鹽或 權(quán)利要求17所述的水合物在制備治療類風濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或腫瘤藥物 中的用途。
【文檔編號】A61P29/00GK105837572SQ201610051840
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年1月26日
【發(fā)明人】陳俐娟, 魏于全
【申請人】四川大學