2-烷氧基-4-((1e,6e)-7-(4-氧代苯基)-3,5-二氧-1,6-庚二烯-1-基)苯酚金屬鹽衍生物 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了2-烷氧基-4-((1E，6E)-7-(4-氧代苯基)-3，5-二氧-1，6-庚二烯-1-基)苯酚金屬鹽衍生物及其用途，它的結(jié)構(gòu)式為：或其中，R1＝(CH2)nCH3，n＝0-4，或R1為總碳原子不超過5的支鏈烷基，包括異丙基、異丁基、叔丁基、2-烯丙基、2-烯丁基或2-烯戊基；R2＝CH(CH2)s-1，s＝3-6，R2為環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基與環(huán)己基；M包括但不限于Li、Na、K。本發(fā)明具有更好的抗腫瘤作用，用于治療腫瘤疾病，特別利于治療膠質(zhì)瘤。
【專利說明】
院氧基((1E，6E) (4-氧代苯基）-3,5-二氧 Η， 6-庚二烯-1-基）苯酚金屬鹽衍生物及其用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療腫瘤的藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種對去甲氧基姜黃素進行甲 氧基結(jié)構(gòu)修飾的烷氧基 -4_ ((1Ε，6Ε) -7- (4-氧代苯基）-3, 5-二氧-1，6-庚二烯-1-基） 苯酚金屬鹽衍生物及用途，臨床上用于膠質(zhì)瘤的治療。
【背景技術(shù)】
[0002] 姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的一種色素，也存在其它姜科植物中。現(xiàn)代研究 發(fā)現(xiàn)姜黃素可以抑制炎癥反應、抗氧化、抗類風濕的作用。美國VITY維他命雜志報道："姜 黃素的主要藥理作用有抗氧化、抗炎、抗凝、降脂、抗動脈粥樣硬化、抗衰老消除自由基及抑 制腫瘤生長等"。2006年，新加坡國立大學研究人員發(fā)現(xiàn)，咖喔中的姜黃素含抗氧化作用，可 抑制類淀粉斑塊在腦部形成，從而減低患老年癡呆癥的機會。這或可解釋為何印度人患老 年癡呆癥的比率較西方低。2012年8月，美國喬治梅森大學研究人員發(fā)現(xiàn)，姜黃素是一種廣 譜的阻止一系列病毒感染健康細胞的抑制劑。
[0003] 去甲氧基姜黃素及雙去甲氧基姜黃素被證明是廣泛存在于姜科植物中，且是姜黃 素的天然穩(wěn)定劑。韓剛、畢瑞等人在去甲氧基姜黃素對姜黃素穩(wěn)定作用的研究中以pH = 8 的緩沖溶液為反應介質(zhì)，將去甲氧基姜黃素定量加入到姜黃素中，高效液相色譜法測定姜 黃素濃度的變化，采用動力學方法建立姜黃素降解速率方程。結(jié)果表明：去甲氧基姜黃素、 姜黃醇提取物都有助于姜黃素半衰期延長，且隨著加入量的增加，姜黃素降解半衰期延長。 結(jié)論：去甲氧基姜黃素在中藥姜黃中對姜黃素產(chǎn)生穩(wěn)定作用，為姜黃素天然穩(wěn)定劑，在研制 姜黃素制劑時，加入去甲氧基姜黃素或姜黃醇提取物，可提高姜黃素的穩(wěn)定性。
[0004] 去甲氧基姜黃素與姜黃素一樣有著廣泛而顯著的生物活性，甚至活性更高。杜志 云、徐學濤等人在姜黃素類化合物及姜黃素衍生物對酪氨酸酶抑制作用的研究指出從中藥 姜黃的提取物中分離了姜黃素、單去甲氧基姜黃素及雙去甲氧基姜黃素，并測試了這些化 合物對酪氨酸酶的抑制活性。結(jié)果表明，天然姜黃素類化合物中單去甲氧基姜黃素的活性 最強，IC51為0. 076mmol/L ;抑制動力學研究表明，單去甲氧基姜黃素姜黃素衍生物對釀氨 酸酶的抑制均屬于非競爭性抑制類型。
[0005] 韓婷的姜黃的化學成分及藥理活性研究進展中表明，姜黃素鈉鹽同樣具有利膽作 用。靜脈注射時，可減少犬固體成分的含量而增加膽汁分泌量。但在其整個膽汁分泌周期 中，膽鹽、膽紅素、膽留醇排泄的絕對總量增加，脂肪酸成分保持恒定。
[0006] 目前對姜黃素結(jié)構(gòu)修飾化合物研究較多，但缺乏對去甲氧基姜黃素類似物及金屬 鹽類化合物的研究，去甲氧基姜黃素除具有姜黃素本身特性活性外，其穩(wěn)定性和對酪氨酸 酶的抑制活性更高，但曾永篪在姜黃的化學成分及去甲氧基姜黃素大鼠體內(nèi)代謝研究中發(fā) 現(xiàn)，口服姜黃素類成分體內(nèi)血藥濃度和生物利用度較低。
[0007] 姜黃素通過誘導惡性腫瘤細胞分化、誘導腫瘤細胞凋亡及對腫瘤生長各期的抑制 效應來發(fā)揮其抗癌作用，臨床應用十分廣泛，如夏元平的姜黃素類似物誘導兩種腫瘤細胞 凋亡的實驗研究等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于通過改造修飾去甲氧基姜黃素，并制備成相應鈉鹽，改善去甲 氧基姜黃素的藥效和生物利用度，從而得到臨床上活性更高的抗腫瘤藥物，以解決上述背 景技術(shù)中提出的問題。
[0009] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0010] 2-烷氧基((1E，6E)(4-氧代苯基）-3,5 --氧 _1，6-庚-稀 _1_ 基） 苯酚金屬鹽衍生物，它的結(jié)構(gòu)式為：
或
其中，R1= (〇1丄〇13，11 = 0-4，或1?1為總碳 原子不超過5的支鏈烷基，包括甲基、乙基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、2-烯 丙基、2-烯丁基或2-烯戊基；R2= CH(CH2)S p s = 3-6,私為環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基與環(huán)己基；含Μ化合物為去甲氧基姜黃素類似物中酚羥基與無機或有機堿合成的藥 學上可接受的鹽，Μ包括但不限于Li、Na、Κ。
[0011] 作為本發(fā)明進一步的方案：所述2-烷氧基-4-( (1E，6E)-7-(4-氧 代苯基）-3,5-二氧-1,6-庚二烯-1-基）苯酸金屬鹽衍生物中，其中
[0012] 作為本發(fā)明進一步的方案：所述2-烷氧基-4-((1Ε，6Ε)-7-(4-氧代苯基）_3， 5-二氧-1,6-庚二烯-1-基）苯酉分金屬鹽衍生物中，s = 5
或s = 6,即R2 =
[0013] 作為本發(fā)明進一步的方案：所述2-烷氧基-4-((1Ε，6Ε)-7-(4-氧代苯基）_3， 5-二氧-1，6-庚二烯-1-基）苯酚金屬鹽衍生物用于治療腫瘤疾病。
[0014] 作為本發(fā)明進一步的方案：所述2-烷氧基-4-((1Ε，6Ε)-7-(4-氧代苯基）_3， 5-二氧-1，6-庚二烯-1-基）苯酚金屬鹽衍生物用于治療膠質(zhì)瘤。
[0015] 所述 2-烷氧基-4- ((1E，6E) -7- (4-氧代苯基）-3, 5-二氧-1，6-庚二烯-1-基） 苯酚金屬鹽衍生物的制備方法，具體步驟為：
[0016] 1)以3-烷氧基-4-羥基苯甲醛（烷氧基以R1結(jié)構(gòu)而定）為起始物料，與乙酰丙 酮反應，在硼酸酐和正丁酯存在下，經(jīng)正丁胺催化，攪拌反應，反應溫度：50°C -80°C;反應時 間4h-20h，投料摩爾比：3-烷氧基-4-羥基苯甲醛：乙酰丙酮=2-3 : 1，乙酰丙酮：硼酸 酐=1 : 5-6 ;再經(jīng)鹽酸酸化處理得中間體1粗產(chǎn)物；
[0017] 反應生成的中間體1粗產(chǎn)物在甲醇存在下打漿，再經(jīng)由甲苯打漿得到中間體1純 品；打漿的溶劑量為物料的5-10倍，溫度為20-30°C ;
[0018] 2)中間體1與對羥基苯甲醛，在硼酸酐和正丁酯存在下，經(jīng)正丁胺催化，攪拌反 應，物料摩爾比為：中間體1 :對羥基苯甲醛=1 : 1-2,對羥基苯甲醛：硼酸酐=1 : 2-3， 反應溫度50°C，反應時間6h-13h，再經(jīng)鹽酸酸化處理得中間體2粗產(chǎn)物；
[0019] 反應生成的中間體2粗產(chǎn)物在異丙醚存在下打漿，得到中間體2純品；打漿的溶劑 量為物料的5-10倍，溫度為20-30°C ;
[0020] 3)中間體2經(jīng)由堿水溶液或有機溶劑存在下制備得到目標產(chǎn)物；反應溫度 20-30°C，投料比：中間體2 :堿=1 : 1-1.5，攪拌時間27-3311^11。堿水溶液可以是無機弱 堿，如碳酸鈉，碳酸氫鈉，也可以是無機強堿，如氫氧化鈉，或有機堿，甲醇鈉、叔丁醇鈉等。
[0021] 產(chǎn)品成鹽不需要特別精制，即可得到純品。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明具有更好的抗腫瘤作用，可以用于 進一步制備抗腫瘤藥物。特別利于治療膠質(zhì)瘤，包括給與需要這種治療的患者一種治療有 效量的上式的化合物。
[0023] 本發(fā)明中使用的烷基和低級烷基包括(^-(：5的烷基，其可以是直鏈或總碳數(shù)不超 過5的支鏈的，以及飽和或不飽和的，如烯丙基、烯丁基等。本發(fā)明中使用的環(huán)烷基通常是 指(： 3、(：4、(：5或(：6的環(huán)烷基。本發(fā)明中使用的治療是指任何類型的治療，給予被疾病困擾的 患者的一種益處，包括患者狀況的改善，延遲疾病的發(fā)展等。本發(fā)明中使用的藥學上可接受 的鹽是指：它們保持母體化合物的理想的生物活性，并且沒有給予不希望的毒理學作用。這 樣的鹽的例子包括母體分子中酚羥基與無機或有機堿形成的鹽，如Li、Na、K鹽等。
【附圖說明】
[0024] 圖 1 是 2-烷氧基-4- ((1E，6E) -7- (4-氧代苯基）-3, 5-二氧-1，6-庚二烯-1-基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，η = 0, M = Na ;
[0025] 圖 2 是 2-烷氧基((1E，6E) (4-氧代苯基） -3, 5--氧 _1，6-庚-稀 _1_ 基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，η = 1，M = Na ;
[0026] 圖 3 是 2-烷氧基((1E，6E) (4-氧代苯基） -3, 5--氧 _1，6-庚-稀 _1_ 基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，η = 2, M = Na ;
[0027] 圖 4 是 2-烷氧基-4- ((1E，6E) -7- (4-氧代苯基）-3, 5-二氧-1，6-庚二烯-1-基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，η = 2, M = Na ;
[0028] 圖 5 是 2-烷氧基((1E，6E) (4-氧代苯基） -3, 5--氧 _1，6-庚-稀 _1_ 基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，η = 3, Μ = Na ;
[0029] 圖 6 是 2-烷氧基((1E，6E) (4-氧代苯基） -3, 5--氧 _1，6-庚-稀 _1_ 基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，η = 4, M = Na ;
[0030] 圖 7 是 2-烷氧基((1E，6E) (4-氧代苯基） -3, 5- 一氧 _1，6-庚一稀 _1_ 基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，η = 4, M = Na ;
[0031 ]圖 8 是 2-烷氧基((1E，6E) (4-氧代苯基）-3, 5- 一氧 _1，6-庚一稀 _1_ 基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，η = 4, M = Na ;
[0032] 圖 9 是 2-烷氧基((1E，6E) (4-氧代苯基） -3, 5--氧 _1，6-庚-稀 _1_ 基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，η = 4, M = Na ;
[0033] 圖 10 是 2-烷氧基((1E，6E) (4-氧代苯基） -3, 5--氧 _1，6-庚-稀 _1_ 基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，η = 2, M = Na ;
[0034] 圖 11 是 2-烷氧基((1E，6E) (4-氧代苯基） -3, 5-一氧 _1，6-庚一稀 _1_ 基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，η = 3, M = Na ;
[0035] 圖 12 是 2-烷氧基((1E，6E) (4-氧代苯基） -3, 5--氧 _1，6-庚-稀 _1_基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，η = 4, M = Na ;
[0036] 圖 13 是 2-烷氧基((1E，6E) (4-氧代苯基） -3, 5--氧 _1，6-庚-稀 _1_基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，η = 3, M = Na ;
[0037] 圖 14 是 2-烷氧基((1E，6E) (4-氧代苯基） -3, 5--氧 _1，6-庚-稀 _1_ 基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，η = 4, M = Na ;
[0038] 圖 15 是 2-烷氧基((1E，6E) (4-氧代苯基） -3, 5--氧 _1，6-庚-稀 _1_基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，η = 4, M = Na ;
[0039] 圖 16 是 2-烷氧基((1E，6E) (4-氧代苯基） -3, 5--氧 _1，6-庚-稀 _1_ 基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，s = 3, M = Na ;
[0040] 圖 17 是 2-烷氧基-4- ((IE，6E) -7- (4-氧代苯基）-3，5-二氧-1，6-庚二烯-1-基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，s = 4, M = Na ;
[0041] 圖 18 是 2-烷氧基-4- ((1E，6E) -7- (4-氧代苯基）-3，5-二氧-1，6-庚二烯-1-基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，s = 5, M = Na ;
[0042] 圖 19 是 2-烷氧基-4- ((1E，6E) -7- (4-氧代苯基）-3，5-二氧-1，6-庚二烯-1-基） 苯酉分金屬鹽衍生物的結(jié)構(gòu)式，s = 6, M = Na。
【具體實施方式】
[0043] 下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述， 顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的 實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都 屬于本發(fā)明保護的范圍。
[0044] 實施例1
[0045] 本發(fā)明實施例中，2-乙氧基-4- ((1E，6E) -7- (4-氧代苯基）-3, 5-二氧-1，6-庚二 烯-1-基）苯酌鈉的制備：
[0046]
[0047] 以4-羥基-3-乙氧基苯甲酸為起始物料，參考http://www. mdpi. com/1420-3049/16/2/1888的合成方法，制備得到（1E，6E)-1-(4-羥基-3-乙氧苯 基）-7- (4-羥基苯基）-1，6-庚二烯-3, 5-二酮20g。
[0048] 成鹽：將所得母體溶于二氯甲烷中，室溫下，加入30%甲醇鈉溶液20g，立即有固 體析出，滴加完畢繼續(xù)攪拌lh，抽濾，烘干，得紅褐色粉末（目標產(chǎn)物）12g，成鹽收率54%。 iHMOUCDCl^SOOMHzW. 92(d，2H)，7. 55(d，2H)，7. 12(s，1H)，6. 77(s，1H)，7. 64(s，2H)， 6.95(s，2H)，5.3(s，2H)，4.04(m，2H)，1.88(t，3H) ;ESI-MS m/z:396.09。
[0049] 實施例2
[0050] 本發(fā)明實施例中，2-丙氧基-4- ((1E，6E) -7- (4-氧代苯基）-3, 5-二氧-1，6-庚二 烯-1-基）苯酌鈉的制備：
[0051]
[0052] 按實施例1的方法制備得到（1E，6E)-1-(4-羥基-3-丙氧苯基）-7_ (4-羥基苯 基）-1，6-庚二烯-3, 5-二酮 30g。
[0053] 成鹽：將所得母體溶于300ml丙酮中，室溫下，滴加10 %氫氧化鈉溶液60g，立即 有固體析出，滴加完畢繼續(xù)攪拌2h，抽濾，烘干，得紅褐色粉末（目標產(chǎn)物）19g，成鹽收率 57 %。4匪1?(0)(：13,3001抱）6· 92(d，2H)，7. 55(d，2H)，7. 12(s，1H)，6. 77(s，1H)，7. 64(s， 2H)，6· 95(s，2H)，5· 3(s，2H)，4· 04(t，2H)，1. 92(m，2H)，0· 93(t，3H) ;ESI-MS m/z :410. 11。
[0054] 實施例3
[0055] 本發(fā)明實施例中，2-異丁氧基-4- ((1E，6E) -7- (4-氧代苯基）-3, 5-二氧-1，6-庚 二烯-1-基）苯酌鈉的制備：
[0056]
[0057] 按實施例1的方法制備得到（1E，6E) -1- (4-羥基-3-異丁氧苯基）-7- (4-羥基苯 基）-1，6-庚二烯-3, 5-二酮 28g。
[0058] 成鹽：將所得母體溶于280ml丙酮中，室溫下，滴加30 %碳酸氫鈉溶液28g，立即 有固體析出，滴加完畢繼續(xù)攪拌2h，抽濾，烘干，得紅褐色粉末（目標產(chǎn)物）16g，成鹽收率 59 %。4匪1?(0)(：13,3001抱）6· 92(d，2H)，7. 55(d，2H)，7. 12(s，1H)，6. 77(s，1H)，7. 64(s， 2H)，6.95(s，2H)，5.3(s，2H)，4.81(m，lH)，1.87(d，6H) ;ESI-MS m/z :410. 11。
[0059] 實施例4
[0060] 本發(fā)明實施例中，2-叔丁氧基-4- ((IE，6E) -7- (4-氧代苯基）-3, 5-二氧-1，6-庚 二烯-1-基）苯酌鈉的制備：
[0061]
[0062] 按實施例1的方法制備得到（1E，6E) -1- (4-羥基-3-叔丁氧苯基）-7- (4-羥基苯 基）-1，6-庚二烯-3，5-二酮 24g.
[0063] 成鹽：將所得母體溶于240ml乙醇中，室溫下，滴加10%氫氧化鈉溶液48g，溶液澄 清無變化，滴加完畢繼續(xù)攪拌lh，向母液中滴加異丙醚480ml，溶液渾濁，滴加完畢，0-5°C 繼續(xù)攪拌3h，大量固體析出，抽濾，烘干，得紅褐色粉末（目標產(chǎn)物）10g，成鹽收率50%。 iHMOUCDCl^SOOMHzW. 92(d，2H)，7. 55(d，2H)，7. 12(s，1H)，6. 77(s，1H)，7. 64(s，2H)， 6. 95(s，2H)，5· 3(s，2H)，1. 85(s，9H) ;ESI-MS m/z :424. 13。
[0064] 實施例5
[0065] 本發(fā)明實施例中，2-烯丙氧基-4- ((1E，6E) -7- (4-氧代苯基）-3, 5-二氧-1，6-庚 二烯-1-基）苯酌鈉的制備：
[0066]
[0067] 按實施例1的方法制備得到（1E，6E)-1-(4-羥基-3-烯丙氧苯基）-7_ (4-羥基苯 基）-1，6-庚二烯-3, 5-二酮 33g。
[0068] 成鹽：將所得母體溶于330ml丙酮中，室溫下，滴加 15 %碳酸鈉溶液21g，立即 有固體析出，滴加完畢繼續(xù)攪拌2h，抽濾，烘干，得紅褐色粉末（目標產(chǎn)物）17g，成鹽收率 52 %。4匪1?(0)(：13,3001抱）6· 92(d，2H)，7. 55(d，2H)，7. 12(s，1H)，6. 77(s，1H)，7. 64(s， 2H)，6.95(s，2H)，5.3(s，2H)，5.91(d，2H)，6.26(t，lH) ;5.43(d，2H) ;ESI-MS m/z :408.99。
[0069] 實施例6
[0070] 本發(fā)明實施例中，2- (cis-2-烯丁氧基）-4- ((1E，6E) -7- (4-氧代苯基）-3, 5-二 氧_1，6-庚二烯-1-基）苯酌鈉的制備：
[0071]
[0072] 按實施例1的方法制備得到（1E，6E)-1_(4-羥基-3-(cis_2-烯丁氧苯 基））-7- (4-羥基苯基）-1，6-庚二烯-3, 5-二酮 38g。
[0073] 成鹽：將所得母體溶于380ml二氯甲烷中，室溫下，滴加 10 %乙醇鈉乙醇溶液76g， 立即有固體析出，滴加完畢繼續(xù)攪拌3h，抽濾，烘干，得紅褐色粉末（目標產(chǎn)物）12g，成鹽收 率 44%。4匪1?(0)(：13,3001抱）6· 92(d，2H)，7. 55(d，2H)，7. 12(s，1H)，6. 77(s，1H)，7. 64(s， 2H)，6· 95 (s，2H)，5· 3 (s，2H)，5· 97 (d，1H)，6· 20 (t，1H) ;5· 56 (s，1H) ;2· 14 (s，3H) ;ESI-MS m/z :422. 11。
[0074] 實施例7
[0075] 本發(fā)明實施例中，2-環(huán)戊氧基-4- ((1E，6E) -7- (4-氧代苯基）-3, 5-二氧-1，6-庚 二烯-1-基）苯酌鈉的制備：
[0076]
[0077] 按實施例1的方法制備得到（1E，6E) -1- (4-羥基-3-環(huán)戊氧苯基）-7- (4-羥基苯 基）-1，6-庚二烯-3, 5-二酮 42g。
[0078] 成鹽：將所得母體溶于420ml甲醇中，室溫下，滴加10%甲醇鈉溶液83g，滴加完 畢繼續(xù)攪拌2h，向反應液中滴加異丙醚，直至溶液渾濁為止，控溫-5°C -0°C繼續(xù)攪拌過夜， 抽濾，烘干，得紅褐色粉末（目標產(chǎn)物）26g，成鹽收率57%。iNMR (⑶Cl3,300MHz)6.92(d， 2H) ,7. 55(d,2H) ,7. 12 (s, 1H), 6. 77 (s, 1H), 7. 64(s,2H) ,6. 95(s,2H) ,5. 3(s,2H) ,3. 71 (m, 1H), 1. 99(m,4H), 1. 52(m,4H) ；ESI-MS m/z ：436. 13〇
[0079] 實施例8
[0080] 本發(fā)明實施例中，2-環(huán)己氧基-4- ((1E，6E) -7- (4-氧代苯基）-3，5-二氧-1，6-庚 二烯-1-基）苯酌鈉的制備：
[0081]
[0082] 按實施例1的方法制備得到（1E，6E)-1_(4-羥基-3-環(huán)己氧苯基）-7-(4-羥基苯 基）-1，6-庚二烯-3, 5-二酮 16g。
[0083] 成鹽：將所得母體溶于160ml丙酮中，室溫下，滴加30 %碳酸氫鈉溶液16g，溶液 立即有固體析出，滴加完畢繼續(xù)攪拌2h，抽濾，烘干，得紅褐色粉末（目標產(chǎn)物）4g，成鹽收 率 37%。4匪1?(0)(：13,3001抱）6· 92(d，2H)，7. 55(d，2H)，7. 12(s，1H)，6. 77(s，1H)，7. 64(s， 2H)，6· 95 (s，2H)，5· 3 (s，2H)，3· 71 (m，1H)，1· 99 (m，4H)，1· 52 (m，4H)，1· 37 (m，2H) ;ESI-MS m/z :450. 14。
[0084] 通過藥理試驗證明，本發(fā)明的去甲氧基結(jié)構(gòu)修飾的2-烷氧基-4_((1E， 6E) -7- (4-氧代苯基）-3, 5-二氧-1，6-庚二烯-1-基）苯酚金屬鹽衍生物具有更好的抗腫 瘤作用，可以用于進一步制備抗腫瘤藥物。優(yōu)選治療的腫瘤疾病是膠質(zhì)瘤。
[0085] 第一部分：本發(fā)明部分化合物的體外抗人類腫瘤增殖活性的藥理實驗結(jié)果，選擇 的腫瘤細胞包括膠質(zhì)瘤U87, U251，SHG44細胞。
[0086] 實驗方法：
[0087] 細胞消化、計數(shù)、制成濃度為5 X104個/mL的細胞懸液，96孔板中每孔加入100 μ 1 細胞懸液，每孔5 X 103個細胞；96孔板置于37°C，5% C0 2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h ;用完全培養(yǎng)基 稀釋藥物至所需濃度，每孔加入100 μ L相應的含藥培養(yǎng)基；96孔板置于37°C，5% 0)2培養(yǎng) 箱中培養(yǎng)72h ;
[0088] MTT 法：
[0089] 1)將96孔板進行MTT染色，λ = 490nm，測定0D值。
[0090] 2)每孔加入20 μ L MTT，MTT的濃度為5mg/mL，在培養(yǎng)箱繼續(xù)培養(yǎng)4h ;
[0091] 3)棄去培養(yǎng)基，每孔加入150 μ L DMS0溶解，搖床lOmin輕輕混勻；λ = 490nm， 酶標儀讀出每孔的〇D值。
[0092] 6.計算抑制率。
[0093] 細胞抑制率％=(陰性對照組0D值-化合物組0D值）/陰性對照組0D值*100%。
[0094] 實驗結(jié)果如表1所示。
[0095] 表1各劑量下實施例對U87抗增殖活性的IC5。值（μ M)

[0097]
[0098] 第二部分：本發(fā)明部分化合物的體內(nèi)抗人類腫瘤生長的藥理實驗結(jié)果，選擇的腫 瘤細胞包括膠質(zhì)瘤U87、U251、SHG44細胞。
[0099] 實驗方法：
[0100] 取對數(shù)生長期膠質(zhì)瘤1]87，1]251，3邪44細胞，用0.25%胰蛋酶消化用？83洗2 遍，離心，留細胞沉淀，接種于裸鼠靠近右大腿皮下，待可見30mm 3實體腫瘤后，將裸鼠分成 對照組（等體積生理鹽水）和單去甲氧基姜黃素及其結(jié)構(gòu)修飾的2-烷氧基金屬鹽衍生物 (10mg/Kg)處理組，每組30只裸鼠，雌雄各半。每天尾靜脈注射給藥一次，連續(xù)給藥10天， 于末次給藥24h后取出腫瘤稱重，計算各組藥物抑瘤率。
[0101] 實驗結(jié)果
[0102] 表2單去甲氧基姜黃素及其結(jié)構(gòu)修飾的2-烷氧基金屬鹽衍生物對膠質(zhì)瘤U87、 U25USHG44細胞抑瘤率
[0103]
[0104] 對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實施例的細節(jié)，而且在 不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論 從哪一點來看，均應將實施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán) 利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有 變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。
[0105] 此外，應當理解，雖然本說明書按照實施方式加以描述，但并非每個實施方式僅包 含一個獨立的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應當 將說明書作為一個整體，各實施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員 可以理解的其他實施方式。
【主權(quán)項】
1. 2-烷氧基((1E，6E)(4-氧代苯基）-3, 5- 一 氧 _1，6-庚一稀 _1_ 基） 苯酚金屬鹽衍生物，它的結(jié)構(gòu)式為或 ? 其中，R1= (CH2)nCH3, η = 0-4,或 R1 為總碳 UU , ； 原子不超過5的支鏈烷基，包括甲基、乙基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、2-烯 丙基、2-烯丁基或2-烯戊基；R2= CH(CH2)s ρ s = 3-6,私為環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基與環(huán)己基；M包括但不限于Li、Na、K。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-烷氧基-4-((1Ε，6Ε)-7-(4-氧代苯基）-3， 5_二氧-1，6-庚二烯-1-基）苯酚金屬鹽衍生物，其特征在于，它的結(jié)構(gòu)式中 M 為 Na03. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-烷氧基-4- ((1E，6E) -7- (4-氧代苯基）-3, 5-二氧-1， 6_庚二烯-1-基）苯酸金屬鹽衍生物，其特征在于，它的結(jié)構(gòu)式中s = 5, g或s =6,即M 為 Na。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的2-烷氧基-4- ((1E，6E) -7- (4-氧代苯基）-3, 5-二 氧-1，6-庚二烯-1-基）苯酚金屬鹽衍生物，其特征在于，用于治療腫瘤疾病。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-烷氧基-4- ((1E，6E) -7- (4-氧代苯基）-3, 5-二氧-1， 6_庚二烯-1-基）苯酚金屬鹽衍生物，其特征在于，用于治療膠質(zhì)瘤。
【文檔編號】A61P35/00GK105884597SQ201410740513
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年12月3日
【發(fā)明人】石磊, 王之敏
【申請人】石磊, 王之敏