一種1,5-取代-1,2,3-三氮唑類化合物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1,5?取代?1,2,3?三氮唑類化合物的合成方法，屬于三氮唑類化合物的合成技術領域。本發(fā)明的技術方案要點為：一種1,5?取代?1,2,3?三氮唑類化合物的合成方法，以疊氮類化合物和膦酯類化合物為底物，以四甲基胍為催化劑，以乙腈為溶劑，于50?80℃攪拌反應制得1,5?取代?1,2,3?三氮唑類化合物。本發(fā)明的合成方法具有高度專一的選擇性，能夠高效合成含有不同官能團的1,5?取代?1,2,3?三氮唑類化合物，反應條件溫和，底物使用范圍廣，合成方法中使用有機小分子作為催化劑，避免了傳統(tǒng)click反應中金屬銅鹽催化劑的使用，有效避免了痕量金屬離子對產物的污染，在藥物合成領域具有較好的應用前景。
【專利說明】
一種1 ,5-取代-1 ,2,3-三氮唑類化合物的合成方法
技術領域
[0001 ]本發(fā)明屬于三氮唑類化合物的合成技術領域，具體涉及一種1，5-取代-1，2，3-三 氮唑類化合物的合成方法。
【背景技術】
[0002] 近年來，含1，2，3-三氮唑的分子被廣泛應用于生物活性分子的設計合成。1，2，3-三氮唑作為一類具有潛在生物活性的重要化合物，在有機合成、藥物設計、植物保護及材料 領域有著廣泛的用途。例如蛋白酶抑制劑、抗腫瘤抑制劑和非核苷逆轉錄酶抑制劑 等都含有1，2，3-三氮唑結構。目前1，5-二取代的-1，2，3-三氮唑已經是一個非常重要的藥 效基團，具有相當廣泛的生物應用。但是文獻報道的合成1，5-取代-1，2，3-三氮唑化合物的 方法中常用到價格昂貴的重金屬、復雜的配體并且反應條件相對苛刻，而且痕量金屬離子 的存在會對目標產物在藥物合成領域中的應用產生嚴重的影響。因此，若能夠用無金屬催 化的反應來實現1，2,3_三氮唑1，5_位基團的引入，將會為這類化合物的制備提供新的合成 策略，并大大提高其在藥物發(fā)現領域中的安全性。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明解決的技術問題是提供了一種原料豐富、廉價易得、無金屬催化且環(huán)境友 好的1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物的合成方法。
[0004] 本發(fā)明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種1，5_取代-1，2,3-三氮唑類 化合物的合成方法，其特征在于：以疊氮類化合物和膦酯類化合物為底物，以四甲基胍為催 化劑，以乙腈為溶劑，于50-80°C攪拌反應制得1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物，其中疊氮 類化合物為對氨基苯甲酸甲酯疊氮或
，取代基R為氫、氟、氯、溴、甲基、氨基、硝基、三 氟甲基或甲氧基中的一種或多種，取代基R為苯環(huán)上的鄰位、間位或對位，膦酯類化合物為
取代基R1為氫、甲基、乙基、氟 或溴，四甲基胍的結構式
[0005] 進一步優(yōu)選，所述的疊氮類化合物、膦酯類化合物和四甲基胍的摩爾比為1:1:3。
[0006] 進一步優(yōu)選，所述的溶劑乙腈的用量為lmmol膦酯類化合物對應乙腈的體積為 15mL〇
[0007]進一步優(yōu)選，所述的1,5-取代-1,2,3-三氮挫類化合物的合成方法的具體合成步 驟為:在反應容器中依次加入膦酯類化合物、四甲基胍和疊氮類化合物，于80°C攪拌反應至 TLC檢測原料反應完全，反應的粗產物依次經水和乙酸乙酯萃取、無水硫酸鎂干燥和硅膠柱 層析色譜分離制得1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物。
[0008] 本法發(fā)明所述的1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物的合成方法中的具體反應方程 式為：
[0009] 本發(fā)明與現有技術相比具有以下優(yōu)點： 1、 本發(fā)明的合成方法具有高度專一的選擇性，能夠高效合成含有不同官能團的1，5_取 代-1，2,3-三氮唑類化合物； 2、 本發(fā)明的合成方法反應條件溫和，底物使用范圍廣； 3、 本發(fā)明的合成方法中使用有機小分子作為催化劑，避免了傳統(tǒng)click反應中金屬銅 鹽催化劑的使用，有效避免了痕量金屬離子對產物的污染，在藥物合成領域具有較好的應 用前景。
【具體實施方式】
[0010] 以下通過實施例對本發(fā)明的上述內容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內容實現的技術均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0011] 實施例1 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮(0 · lmmo 1)，再加入四甲基胍(0 · 3mmo 1)，攪 拌均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌反應12h，整個反應過程 用TLC檢測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再 經硅膠柱層分離得到純品，產率為92%。
[0012] 實施例2 在圓底燒瓶中先加入4-溴苯基疊氮(0. lmmo 1)，再加入四甲基胍(0.3mmo 1 )，攪拌均勾， 然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌反應16h，整個反應過程用TLC檢 測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經硅膠 柱層分離得到純品，產率為91%。
[0013] 實施例3 在圓底燒瓶中先加入4-甲氧基苯基疊氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪拌 均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌反應24h，整個反應過程用 TLC檢測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經 硅膠柱層分離得到純品，產率為63%。
[0014] 實施例4 在圓底燒瓶中先加入4-硝基苯基疊氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪拌均 勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在50°C攪拌反應12.5h，整個反應過程用 TLC檢測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經 硅膠柱層分離得到純品，產率為91%。
[0015] 實施例5 在在圓底燒瓶中先加入3-硝基苯基疊氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪拌 均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，之后在80°C攪拌反應12h，整個反應過程用 TLC檢測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經 硅膠柱層分離得到純品，產率為86%。
[0016] 實施例6 在圓底燒瓶中先加入2-氯苯基疊氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪拌均勾， 然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌反應22h，整個反應過程用TLC檢 測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經硅膠 柱層分離得到純品，產率為70%。
[0017] 實施例7 在圓底燒瓶中先加入對氨基苯甲酸甲酯疊氮(〇. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)， 攪拌均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(〇. lmmol)，之后在80°C攪拌反應12h，整個反應過 程用TLC檢測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥， 再經硅膠柱層分離得到純品，產率為91%。
[0018] 實施例8 在圓底燒瓶中先加入4-甲基苯基疊氮(0· lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪拌均 勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯（0. lmmol)，之后在80°C攪拌反應24h，整個反應過程用 TLC檢測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經 硅膠柱層分離得到純品，產率為83%。
[0019] 實施例9 在圓底燒瓶中先加入苯基疊氮(〇. 1_〇1)，再加入四甲基胍(0.3_〇1)，攪拌均勾，然后 再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，之后在80°C攪拌反應12h，整個反應過程用TLC檢測， 直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經硅膠柱層 分離得到純品，產率為90%。
[0020] 實施例10 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮(0 · lmmo 1)，再加入四甲基胍(0 · 3mmo 1)，攪 拌均勻，然后再加入(2-氧代-2-苯基-乙基)-膦酸二乙酯(0. lmmol)，之后在80°C攪拌反應 23h，整個反應過程用TLC檢測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃取，用 無水硫酸鎂干燥，再經硅膠柱層分離得到純品，產率為51%。
[0021] 實施例11 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮(Ο · lmmo 1)，再加入四甲基胍(Ο · 3mmo 1)，攪 拌均勻，然后再加入(2-氧代-2-對甲苯基-乙基)-膦酸二乙酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌 反應22h，整個反應過程用TLC檢測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃 取，用無水硫酸鎂干燥，再經硅膠柱層分離得到純品，產率為40%。
[0022] 實施例12 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮(0 · lmmo 1)，再加入四甲基胍(0 · 3mmo 1)，攪 拌均勻，然后再加入(2-氧代-2-對乙苯基-乙基)-膦酸二乙酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌 反應24h，整個反應過程用TLC檢測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃 取，用無水硫酸鎂干燥，再經硅膠柱層分離得到純品，產率為71%。
[0023] 實施例13 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮(0 · lmmo 1)，再加入四甲基胍(0 · 3mmo 1)，攪 拌均勻，然后再加入(2-氧代-2-對溴苯基-乙基)-膦酸二乙酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌 反應16h，整個反應過程用TLC檢測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃 取，用無水硫酸鎂干燥，再經硅膠柱層分離得到純品，產率為68%。
[0024] 實施例14 在圓底燒瓶中先加入3-三氟甲基苯基疊氮(0 · lmmo 1)，再加入四甲基胍(0 · 3mmo 1)，攪 拌均勻，然后再加入(2-氧代-2-對氟苯基-乙基)-膦酸二乙酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌 反應12h，整個反應過程用TLC檢測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃 取，用無水硫酸鎂干燥，再經硅膠柱層分離得到純品，產率為61%。
[0025] 實施例15 在圓底燒瓶中先加入對氨基苯甲酸甲酯疊氮(〇. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)， 攪拌均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(O.lmmol)，之后在80°C攪拌反應14h，整個反應過 程用TLC檢測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥， 再經硅膠柱層分離得到純品，產率為82%。
[0026] 實施例16 在圓底燒瓶中先加入2,5-二甲基苯基疊氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪 拌均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，之后在80°C攪拌反應24h，整個反應過程 用TLC檢測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再 經硅膠柱層分離得到純品，產率為68%。
[0027] 實施例17 在圓底燒瓶中先加入2,4-二甲基苯基疊氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪 拌均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，之后在80°C攪拌反應24h，整個反應過程 用TLC檢測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再 經硅膠柱層分離得到純品，產率為65%。
[0028] 實施例18 在圓底燒瓶中先加入3-甲氧基苯基疊氮(0. lmmol)，再加入四甲基胍(0.3mmol)，攪拌 均勻，然后再加入丙酮基膦酸二甲酯(0. lmmol)，之后在80°C攪拌反應24h，整個反應過程用 TLC檢測，直至反應結束。最后將粗產品用水和乙酸乙酯進行萃取，用無水硫酸鎂干燥，再經 硅膠柱層分離得到純品，產率為63%。
[0029]以上實施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點，本行業(yè)的技術人員應該 了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原 理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進均落入 本發(fā)明保護的范圍內。
【主權項】
1. 一種1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物的合成方法，其特征在于:以疊氮類化合物和膦酯 類化合物為底物，以四甲基胍為催化劑，以乙腈為溶劑，于50-80°C攪拌反應制得1，5-取代- 1，2，3-三氮唑類化合物，其中疊氮類化合物為對氨基苯甲酸甲酯疊氮或，取代基R為 氫、氟、氯、溴、甲基、氨基、硝基、三氟甲基或甲氧基中的一種或多種，取代基R為苯環(huán)上的鄰 位、間位或對位，膦酯類化合物為..Q \-/ 代基R1為氫、甲基、乙基、氟或溴，，四甲基胍的結構式為2. 根據權利要求1所述的1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物的合成方法，其特征在于： 所述的疊氮類化合物、膦酯類化合物和四甲基胍的摩爾比為1:1: 3。3. 根據權利要求1所述的1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物的合成方法，其特征在于： 所述的溶劑乙腈的用量為lmmol膦酯類化合物對應乙腈的體積為15mL。4. 根據權利要求1-3中任意一項所述的1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物的合成方法， 其特征在于具體合成步驟為:在反應容器中依次加入膦酯類化合物、四甲基胍和疊氮類化 合物，于80°C攪拌反應至TLC檢測原料反應完全，反應的粗產物依次經水和乙酸乙酯萃取、 無水硫酸鎂干燥和硅膠柱層析分離制得1，5-取代-1，2，3-三氮唑類化合物。
【文檔編號】C07D249/06GK105949136SQ201610314179
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月13日
【發(fā)明人】李凌君, 申玉坦, 羅子佳, 朱安蓮
【申請人】河南師范大學