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一類雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物、其制備方法、藥物組合物及其用圖

文檔序號:9803299閱讀:563來源:國知局
一類雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物、其制備方法、藥物組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和化學(xué)治療領(lǐng)域。具體涉及一類雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生 物、其光學(xué)異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物,其制備方法,藥物組合物及 其在制備酪氨酸激酶抑制劑,特別是酪氨酸激酶ALK選擇性抑制劑中的用途。該類化合物 或其藥物組合物作為酪氨酸激酶抑制劑,特別是作為酪氨酸激酶ALK選擇性抑制劑可用于 預(yù)防和/或治療與漸變性淋巴瘤激酶相關(guān)的細(xì)胞異常增殖、形態(tài)變化或運(yùn)動功能亢進(jìn)等疾 病,或者與血管新生或癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病,尤其是用于治療和/或預(yù)防腫瘤生長或轉(zhuǎn)移等 疾病藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 漸變性淋巴瘤酶(ALK)是一種受體酪氨酸激酶,隸屬于胰島素受體超家族。最早 在漸變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)中發(fā)現(xiàn)了 ALK,約60% -85%的ALCL中有ALK的表達(dá),而正 常的ALK專一表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)中,尤其是新生兒的腦中。人體中ALK基因表達(dá)水平隨著腦 的發(fā)育成熟而下降,成熟腦組織中的量很低,其表達(dá)存在一定的區(qū)域性;其它系統(tǒng)尤其是造 血系統(tǒng)中未發(fā)現(xiàn)ALK的表達(dá)。ALK基因在絕大多數(shù)非造血系統(tǒng)腫瘤和正常組織中缺乏表達(dá), 這表明ALK蛋白的分布范圍是極其狹窄。
[0003] ALK基因位于染色體2p23位點,正常情況下人源的ALK可轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生大小6222bp的 mRNA,由29個外顯子構(gòu)成,編碼1620個氨基酸序列200KDa的I型穿膜蛋白ALK。ALK基 因通常處于休眠狀態(tài),并由于其與其他基因發(fā)生融合而導(dǎo)致細(xì)胞惡化發(fā)展為惡性腫瘤。然 而,能和ALK基因發(fā)生融合的基因有很多,在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中主要是ALK基因與EML4基因(棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4)發(fā)生融合,棘皮動物 微管相關(guān)蛋白樣4 一間變淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因在NSCLC的發(fā)生率為2%~7%。
[0004] 隨著非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)分子生物學(xué)研究的不斷深入,基于分子標(biāo)記物的個體 化治療已經(jīng)從實驗室走到了臨床,并在晚期NSCLC患者的治療上取得了顯著的臨床進(jìn)展。 在理想狀態(tài)下,所有NSCLC患者應(yīng)該在治療前進(jìn)行相關(guān)分子標(biāo)記物的檢測,在充分了解患 者腫瘤分子表達(dá)特征的情況下實施有針對性的治療,提高治療效果。在這樣的背景下,酪氨 酸激酶已成為近年來炙手可熱的分子靶點,其選擇性抑制劑,包括圍繞ALK的多靶點小分 子抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的熱點。
[0005] 目前,Pfizer公司開發(fā)的小分子抑制劑克唑替尼(Crizotinib)已經(jīng)被美國FDA于 2011年8月26日批準(zhǔn)上市,這也是首個上市的ALK小分子抑制劑。但是,隨后的臨床研究 表明,病人對克唑替尼已經(jīng)出現(xiàn)了耐藥性。2014年4月,F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了第二個針對NSCLC的 藥物色瑞替尼(Zykadia,Ceritinib,又名LDK378),對克唑替尼耐藥的Aik陽性的NSCLC病 人有效。色瑞替尼是具有嘧啶母核的靶向ALK的選擇性抑制劑。
[0006] 另一個處于預(yù)注冊階段ALK選擇性抑制劑alectinib (又名CH5424802) (Bioorganic&Medicinal Chemistry 20(2012) 1271 - 1280 ;J.Med.Chem. 2011, 54, 6286 - 6294),其獨特的四環(huán)結(jié)構(gòu)引起廣泛關(guān)注。為了提高alectinib在體內(nèi)的生物利用度及代謝 穩(wěn)定性,并開發(fā)新的ALK抑制劑。本發(fā)明的發(fā)明人設(shè)計在保留其主體骨架的基礎(chǔ)上,針對 alectinib的水溶性區(qū)域進(jìn)行改造,通過在側(cè)鏈部分插入碳原子或氮原子提高分子柔韌性, 獲得了一類具結(jié)構(gòu)新穎的ALK抑制劑,作為潛在的抗腫瘤藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的一個目的是提供一種通式(I)所示的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物、及 其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物。
[0008] 本發(fā)明的另一個目的是提供制備通式(I)所示的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物 的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的又一個目的是提供通式(I)所示的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物、及其 異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物作為ALK選擇性抑制劑的用途,以及在制 備與預(yù)防和/或治療與漸變性淋巴瘤酶相關(guān)疾病的藥物中的用途。
[0010] 本發(fā)明的再一個目的是提供一種藥物組合物,其包含通式(I)所示的雜環(huán)取代的 吲哚并萘酮衍生物、及其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物中的一種或多種; 以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面,提供了一種如下通式I所示的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍 生物或其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑合物:
[0012]
[0013] 其中,
[0014] 環(huán)A為未取代或被C1~C3直鏈或支鏈烷基取代的4-10元飽和或不飽和雜環(huán), 所述雜環(huán)包含選自氧、氮和硫原子中的1-3個雜原子,所述雜環(huán)可以為單環(huán)或雙環(huán),其中, 單環(huán)雜環(huán)可以為例如吡咯環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)、1,2, 3, 6-四氫吡啶環(huán)、四氫吡喃 環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、氧雜環(huán)丁烷環(huán),雙環(huán)雜環(huán)可以為例如8-氧-3-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷 環(huán)、(lS,4S)-2,5-二氮雙環(huán)[2.2. 1]庚烷環(huán)、順式-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯環(huán)、1-氧 雜-8-氮雜-螺[4. 5]癸烷環(huán)、2, 6-二氮雜螺[3, 3]庚烷環(huán)或1,4-二氧雜-8-氮雜-螺 [4.5]癸烷環(huán);優(yōu)選為,吡咯環(huán)、哌嗪環(huán)、1,2,3,6_四氫吡啶環(huán)、(lS,4S)-2,5-二氮雙環(huán) [2. 2. 1]庚烷環(huán)、2, 6-二氮雜螺[3, 3]庚烷環(huán);更優(yōu)選為,吡咯環(huán)、1,2, 3, 6-四氫吡啶環(huán)、 (IS, 4S) -2, 5-二氮雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷環(huán);
[0015] 環(huán)B為含取代基的4-10元飽和或不飽和雜環(huán),所述取代基為羥基、C1~C3的烷氧 基、羥基取代的C1~C3的烷基或氨 1基取代的C1~C3的烷基,所述雜環(huán)包含選自氧、氣和硫 原子中的1-3個雜原子,所述雜環(huán)可以為單環(huán)或雙環(huán),其中,單環(huán)雜環(huán)可以為如吡咯環(huán)、哌 啶環(huán)、哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)、1,2, 3, 6-四氫吡啶環(huán)、四氫吡喃環(huán)、四氫呋喃環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、氧雜 環(huán)丁烷環(huán),雙環(huán)雜環(huán)如8-氧-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷環(huán)、(IS, 4S)-2, 5-二氮雙環(huán)[2. 2. 1] 庚烷環(huán)、順式-六氫吡咯并[3, 4-c]吡咯環(huán)、1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷環(huán)、2, 6-二氮 雜螺[3, 3]庚烷環(huán)或1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷環(huán);優(yōu)選為,取代基為羥基取代 的C1~C3的烷基的氧雜環(huán)丁烷環(huán)、羥基取代的四氫吡喃環(huán)、氧雜環(huán)丁烷環(huán)。
[0016] L為-CH2-、-N(CH3) -、-NR2-或-NH-,其中所述取代基R2為C1~C3的烷基;L更 優(yōu)選為 _CH2-或-N (CH3)-;
[0017] Ri為氫原子、Cl~C6直鏈或支鏈烷基或者鹵素;所述鹵素為氟、氯、溴或碘;Ri優(yōu) 選為H、乙基或Br。
[0018] 所述通式(I)表示的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽非限制 性地包括:無機(jī)酸鹽,如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等;有機(jī)酸鹽,如甲酸 鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽等;烷基 磺酸鹽,如甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽等;芳基磺酸鹽,如苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
[0019] 所述通式(I)表示的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物的藥學(xué)上可接受的溶劑合物 非限制性地包括通式(I)表示的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物與水、乙醇、異丙醇、乙醚、 丙酮等的溶劑合物。
[0020] 在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中,本發(fā)明的通式(I)的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生 物優(yōu)選為如下具體化合物:
[0021]
[0022]
._^_U_j_I_
[0023] 本發(fā)明提供了兩種制備通式(I)表示的雜環(huán)取代的吲哚并萘酮衍生物的方法, [0024] 方法一的合成路線如下:
[0025] IV -
[0026] 方法一具體包括如下步驟:
[0027] (a)化合物i與N-Boc保護(hù)的環(huán)A發(fā)生取代反應(yīng),生成化合物ii ;所述取代反應(yīng)優(yōu) 選在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中進(jìn)行,所述取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為110~140°C,更優(yōu)選 為 120°C ;
[0028] (b)化合物ii在三氟乙酸(TFA)下脫去Boc保護(hù)基,得到化合物iii ;
[0029] (c)化合物iii與鹵代烷 窆生 取代反應(yīng)生成化合物iv ;
[0030] (d)化合物iv經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物V ;所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑 優(yōu)選為鈀類催化劑,更優(yōu)選為Pd2(PPh3) 4 ;所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行,所述 堿優(yōu)選為Na2C03等。
[0031] 方法二的合成路線如下:
[0032] X-D
[0033] 方法二具體包括如下步驟:
[0034] (a)化合物vii-a與N-Boc保護(hù)的雜環(huán)發(fā)生碳-氮或碳-碳偶聯(lián)反應(yīng),生成化合 物viii-a ;所述偶聯(lián)反應(yīng)可以是在催化劑例如四三苯基膦鈀作用下發(fā)生的Suzuki偶聯(lián)反 應(yīng)或在催化劑例如三(二亞芐基丙酮)二鈀作用下發(fā)生的碳氮偶聯(lián)反應(yīng);
[0035] (b)化合物viii-a在三氟乙酸(TFA)下脫去Boc保護(hù)基,得到化合物ix-a ;
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