一種達(dá)比加群酯甲磺酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種達(dá)比加群酯甲磺酸鹽的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)比加群酯為達(dá)比加群的前體藥物，是由德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司研制的口服 凝血酶抑制劑，2008年3月在歐洲獲批，這是繼華法林之后五十多年來上市的首個(gè)新類別口 服抗凝血藥物，是抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的一項(xiàng)重大進(jìn)展，具有里程 碑意義。
[0003] 達(dá)比加群酯在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群，達(dá)比加群結(jié)合于凝血 酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血網(wǎng)絡(luò)的最 后步驟及血栓形成，達(dá)比加群可以從纖維蛋白-凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作 用。
[0004] 專利EP0966454報(bào)道的達(dá)比加群酯的合成路線如下：以3-[(3_氨基-4-甲基氨基苯 甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4-氰基苯基)-氨基乙酸為起始原料，經(jīng)過縮合、酸解 氨化、取代反應(yīng)得到達(dá)比加群酯。此路線可操作性強(qiáng)，所用起始物料易得，但收率較低，并且 各中間體難以進(jìn)行精制提純，影響了最終產(chǎn)品的質(zhì)量。
[0005]
[0006] 專利W02007071742報(bào)道了另一條合成路線：以3-[(3_氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡 啶-2-基氨基]丙酸乙酯和2-[4-( 1，2，4-噁唑烷基-5-氧-3-基)苯基氨基]乙酸為起始原料， 經(jīng)過縮合、氫化還原、取代得到達(dá)比加群酯。此路線需要使用鈀碳和氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)，成 本較高，同時(shí)在安全性上存有隱患，且鈀碳不易回收，不適合產(chǎn)業(yè)化。
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[0008] 專利US2011275824以3-[(3_氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯 和氯乙酸酐為起始原料，經(jīng)過取代、環(huán)合、縮合等幾步反應(yīng)得到達(dá)比加群酯。
[0009] 此路線所用合成路線較短，收率也較理想，但使用了氯乙酸酐，腐蝕性和毒性較 大，同時(shí)用到了碘化鉀、四丁基碘化銨，成本較高，不適合工業(yè)生產(chǎn)使用。
[0010]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有達(dá)比加群酯合成工藝進(jìn)行的不足，提供一種達(dá)比加群酯的制備方 法。該工藝具有操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)率較高、成本低、產(chǎn)物純度高、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，適于大規(guī)模的 工業(yè)生產(chǎn)。
[0012] 本發(fā)明的目的在于提供一種達(dá)比加群酯甲磺酸鹽的制備方法，該方法包括如下步 驟：
[0013] (1)以3-[(3_氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯（S1)和N-(4-氰 基苯基)氨基乙酸(S2)為起始原料原料，在縮合劑的作用下反應(yīng)，得到中間體S3,反應(yīng)如下：
[0014]
[0015] (2)中間體S3溶解于反應(yīng)溶劑中，在冰醋酸的作用下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到S4粗品，再對(duì) 其進(jìn)行精制后得到中間體S4,反應(yīng)如下：
[0016]
[0017] (3)中間體S4在氯化氫乙醇溶液中進(jìn)行酸解，然后在氨水的作用下經(jīng)氨化反應(yīng)生 成S5粗品，再經(jīng)重結(jié)晶得到中間體S5，反應(yīng)如下：
[nniRi
[0019] (4)中間體S5溶解于反應(yīng)溶劑中，在堿性條件下與氯甲酸正己酯反應(yīng)得到S6粗品， 再對(duì)其進(jìn)行精制后得到中間體S6;
[0020]
[0021 ] (5)中間體S6在丙酮中與甲磺酸進(jìn)行反應(yīng)生成達(dá)比加群酯甲磺酸鹽。
[00221
[0023]優(yōu)選地，所述的方法，包括如下步驟：
[0024] 1)以3-[ (3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰）吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4-氰基苯 基)氨基乙酸為起始原料在縮合劑的作用下反應(yīng)，得到中間體S3;
[0025] 2)將中間體S3溶解于反應(yīng)溶劑中，在冰醋酸的作用下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到S4粗品，再 經(jīng)精制得到中間體S4;
[0026] 3)中間體S4在氯化氫乙醇溶液中進(jìn)行酸解，然后在氨水的作用下經(jīng)氨化反應(yīng)生成 中間體S5粗品，再經(jīng)重結(jié)晶得到中間體S5;
[0027] 4)中間體S5溶解于反應(yīng)溶劑中，在堿性條件下與氯甲酸正己酯反應(yīng)得到中間體S6 粗品，向中間體S6粗品中加入四氫呋喃，升溫至40~45°C攪拌溶解，滴加38°C~40°C純化水 至其中，隨后降溫至〇°C~5°C攪拌析晶，過濾后得到中間體S6;
[0028] 5)中間體S6在丙酮中與甲磺酸進(jìn)行反應(yīng)生成達(dá)比加群酯甲磺酸鹽。
[0029] 優(yōu)選地，步驟1)所述3_[ (3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰）吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、 N-(4-氰基苯基)氨基乙酸和縮合劑的摩爾比為SI :S2:縮合劑=1:1.1:1.3。
[0030] 優(yōu)選地，所述的方法，包括如下步驟：
[0031] 1)以3_[ (3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰）吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4_氰基苯 基)氨基乙酸為起始原料在縮合劑的作用下反應(yīng)，得到中間體S3;所述3-[(3_氨基-4-甲基 氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、N-(4-氰基苯基)氨基乙酸和縮合劑的摩爾比為1: 1.1:1.3；
[0032] 2)將中間體S3溶解于反應(yīng)溶劑中，在冰醋酸的作用下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到S4粗品，再 經(jīng)精制得到中間體S4;
[0033] 3)中間體S4在氯化氫乙醇溶液中進(jìn)行酸解，然后在氨水的作用下經(jīng)氨化反應(yīng)生成 中間體S5粗品，向中間體S5粗品中加入溶劑，加熱至70~75°C，攪拌至全部溶解，隨后逐漸 降溫至0 °C~5 °C攪拌析晶，過濾得到中間體S5;
[0034] 4)中間體S5溶解于反應(yīng)溶劑中，在堿性條件下與氯甲酸正己酯反應(yīng)得到中間體S6 粗品，向中間體S6粗品中加入四氫呋喃，升溫至40~45°C攪拌溶解，滴加38°C~40°C純化水 至其中，隨后降溫至〇°C~5°C攪拌析晶，過濾后得到中間體S6;
[0035] 5)中間體S6在丙酮中與甲磺酸進(jìn)行反應(yīng)生成達(dá)比加群酯甲磺酸鹽。
[0036]優(yōu)選地，步驟1)所述縮合劑，選自二環(huán)己基碳二亞胺和N，N-羰基二咪唑中的一種。 [0037]優(yōu)選地，步驟2)所述反應(yīng)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯中的一種， 更優(yōu)選為乙酸正丁酯。
[0038] 優(yōu)選地，步驟2)所述精制，采用的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或一種以 上的混合物，更優(yōu)選為體積比為5:1的乙醇和甲醇混合溶劑，精制時(shí)析晶溫度為0°C~10°C。
[0039] 優(yōu)選地，步驟3)所述氯化氫乙醇溶液濃度為32%~37% ;更優(yōu)選為35%~37%。
[0040] 優(yōu)選地，步驟3)所述溶劑，為水、乙腈和四氫呋喃中的一種或幾種混合溶劑，更優(yōu) 選為體積比為2:1:1的水、乙腈、四氫呋喃混合溶劑。
[0041] 優(yōu)選地，步驟4)所述反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、丙酮、乙腈中的任意一種與等體積水 的混合物;更優(yōu)選為體積比為1:1的四氫呋喃、水混合溶劑;步驟4)所述析晶，時(shí)間為2h。
[0042] 優(yōu)選地，步驟5)所述中間體S6和甲磺酸的摩爾比為1:0.95-1: 0.98，更優(yōu)選為1: 0.96〇
[0043] 優(yōu)選地，步驟5)所述反應(yīng)，溫度為30°C~35°C。
[0044] 更優(yōu)選地，所述的方法，包括如下步驟：
[0045] 1)以3_[ (3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰）吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4_氰基苯 基)氨基乙酸為起始原料在二環(huán)己基碳二亞胺或N，N_羰基二咪唑的作用下反應(yīng)，得到中間 體S3;所述3-[(3_氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、N-(4-氰基苯基)氨 基乙酸和縮合劑摩爾比依次為1:1.1:1.3;
[0046] 2)將中間體S3溶解于乙酸正丁酯中，在冰醋酸的作用下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到S4粗品， 向S4粗品中加入體積比為5:1的乙醇和甲醇混合溶劑，加熱攪拌后緩慢降溫至0°C~10°C攪 拌析晶，過濾、真空干燥得中間體S4;
[0047] 3)向36%氯化氫乙醇溶液中加入中間體S4進(jìn)行酸解，然后在氨水的作用下經(jīng)氨化 反應(yīng)生成S5粗品，向S5粗品中加入體積比為2:1:1的純化水、乙腈、四氫呋喃的混合溶劑，加 熱至70~75°C，攪拌至全部溶解，隨后降溫至0~5°C攪拌，過濾，真空干燥得中間體S5;
[0048] 4)將中間體S5溶解于等體積的四氫呋喃和純化水的混合溶液中，在堿性條件下與 氯甲酸正己酯反應(yīng)得到中間體S6粗品，向中間體S6粗品中加入四氫呋喃，升溫至40~45°C 攪拌溶解，滴加38°C~40°C純化水至其中，隨后降溫至0°C~5°C攪拌析晶，過濾后得到中間 體S6;
[0049] 5)將中間體S6溶解，然后在30~35 °C下按照中間體S6和甲磺酸的摩爾比為1:0.96 滴加甲磺酸，保持溫度反應(yīng)，得到達(dá)比加群酯甲磺酸鹽。
[0050]最優(yōu)選地，所述的方法，具體步驟如下：
[0051 ] 1)將縮合劑溶解，加入N_(4_氰基苯基)_氨基乙酸，攪拌后加入3_[ (3_氨基_4_甲 基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯，反應(yīng)后經(jīng)減壓濃縮和真空干燥，獲得中間體S3; 所述縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺或N，N-羰基二咪唑;所述3-[(3_氨基-4-甲基氨基苯甲酰） 吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、N-(4-氰基苯基)氨基乙酸和縮合劑摩爾比依次為1:1.1:1.3; [0052] 2)向中間體S3中加入乙酸正丁酯和冰醋酸，升溫反應(yīng)后減壓蒸餾，降至室溫加入 二氯甲烷，然后再加入碳酸鈉溶液，分出二氯甲烷層，水洗、減壓濃縮至粘稠，再加入體積比 為5:1的乙醇、甲醇混合溶劑，