一種達比加群酯中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種達比加群醋中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 達比加群醋是由德國勃林格殷格翰公司開發(fā)出來，于2008年4月在德國和英國率 先上市，是繼華林法之后50年來上市的首個新類別口服抗凝血藥物。
[0003] 關(guān)于其合成有眾多文獻及專利報道，比較常見的有兩種合成路線， 合成路線 1 :專利W02014/12880A1，US6087380ALW02012/77136A2，W02004/14894Al，US2013/30023A1，W02014/192030A2，化urnalofMedicinalChemistry,2002，vol. 45 (9)，p. 1757 - 1766 ;
合成路線 2:W02007/71742Al,US2011/118471Al,EP1609784A1 等；
W上路線的工藝報道中，化合物1均為合成達比加群醋的關(guān)鍵中間體。
[0004]路線1中化合物1的合成是在無水密閉條件下持續(xù)通入氯化氨氣體，使氯基發(fā)生 Pinner反應(yīng)，生成亞氨醋的鹽，再進行氨解從而制得化合物1。氯化氨氣體的使用給生產(chǎn)操 作帶來了較大的不便，存在較大的安全隱患，而且對生產(chǎn)設(shè)備腐蝕性較大。
[000引路線2中化合物1的制備是在Pd/C的催化下，用氨氣進行還原反應(yīng)，存在反應(yīng)周 期長，選擇性較差，所得化合物1純度不高等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種達比加群醋中間體的制備方法。
[0007] 基于上述目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案： 一種達比加群醋中間體（即化合物1)的制備方法，包括如下步驟：
其中，ΜΝΟ?^ζ,Μ=Li，化或K;TMS= (CH3)3Si， 1) 將化合物2溶解于有機溶劑中，-10°C~5°C滴加ΜΝΟ?巧2,滴加完畢后，15-20°C反 應(yīng)，HPLC檢測，化合物2剩余量在1. 0%W下，停止反應(yīng)； 2) 5°CW下，向反應(yīng)液中滴加酸化試劑W調(diào)抑至2~3,加入水和有機酸進行洗涂，分出 水相； 3) 向步驟2)所得水相中加入二氯甲燒，用堿液調(diào)抑至8~10,分出水相和有機相，水相 用二氯甲燒再次進行萃取，合并有機相； 4) 將步驟3)所得有機相干燥后，減壓濃縮即得化合物1。
[0008] 其中，步驟1)中有機溶劑為乙臘、乙酸乙醋、四氨巧喃或乙酸，化合物2與 麗燈Μ巧2的摩爾比1 : (1~2)。
[0009] 步驟2)中的有機酸為甲基叔下基酸，酸化試劑為濃鹽酸、濃硫酸或其水溶液；或 者為乙酸，丙酸和甲橫酸中的一種或兩種W上。
[0010] 步驟3 )中的堿液為40wt%Na0H水溶液。
[0011] 該方法操作簡單，無生產(chǎn)安全隱患，反應(yīng)選擇性好，適合于規(guī)模化生產(chǎn)。式2化 合物可有現(xiàn)W公開的文獻及專利的方法獲得，如W02012/77136A2，W02004/14894A1， JournalofMedicinalQiemistry, 2002,vol. 45 (9)，P.1757-1766 等文獻報道的方 法。
【附圖說明】
[0012] 圖1是實施例制得的化合物1的對甲苯橫酸鹽的iHNMR圖。
【具體實施方式】
[0013]W下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步詳細說明，但本發(fā)明的保護范 圍并不局限于此。
[0014] 實施例1 一種達比加群醋中間體的制備方法，包括如下步驟： (1) 將480g化合物2溶解于2500mL四氨巧喃中（室溫攬拌至全溶)，將反應(yīng)液降溫 到-5°C，緩慢滴加Imol/L的六甲基二娃基胺基裡的四氨巧喃溶液1200mU約50分鐘滴完； (2) 滴加完畢，保持反應(yīng)液溫度在15-20°C，HPLC檢測，化合物2剩余量在1. 0%W下， 停止反應(yīng)(計時反應(yīng)時間約為2小時）； (3) 繼續(xù)降溫到5°CW下，滴加濃鹽酸(密度為1. 179g/cm3)至反應(yīng)液抑在2-3之間， 加入1200血水和800血甲基叔下基酸攬拌混合，分出水相咖濃鹽酸巧W除去生成的堿性 雜質(zhì)，化合物1在酸性條件下溶于水中，甲基叔下基酸分離出弱極性有機雜質(zhì)，整個操作對 化合物1來說是個純化過程）； (4) 所得水相加入1500mL二氯甲燒，攬拌下滴加40wt%氨氧化鋼水溶液至抑為8.5， 分出有機相，水相用1200mL二氯甲燒萃取一次，合并有機相，有機相加無水硫酸鋼干燥后， 減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物475g化合物1，收率95%。
[001引實施例2 將步驟（1)中的Imol/L的六甲基二娃基胺基裡的四氨巧喃溶液換成Imol/L的六甲基 二娃基胺基鋼的四氨巧喃溶液，其他參照實施1，得淡黃色油狀物442g，收率88.6%。
[001引 實施例3 將步驟（1)中的將四氨巧喃換為乙臘，其他參照實施1，得淡黃色油狀物376g，收率 75. 3%0
[0017] 取上述任意實施例所得化合物1油狀物溶于丙酬，加入等摩爾對甲苯橫酸，得 到白色固體粉末，即得化合物1的對甲苯橫酸鹽，其iHNMR(DMSO)見圖l，iHNMR(DMSO， 30°C400MHz) [ppm]δ1. 12 (t, 3H)，δ2. 29 (s, 3H) ,δ2. 68 (t, 2H),δ3. 76 (s, 3H),δ 3. 98 (t,甜)，δ4. 22 (t, 2H)，δ4. 65 (d, 2田，δ6. 86 (m, 2H)，δ6. 90 (m,IH)，δ7. 12 (m, 3H)， δ7. 16 (m,IH)，δ7. 36 (m,IH)，δ7. 40 (m,IH)，δ7. 49 (m, 3H)，δ7. 55 (m,IH)，δ7. 62 (m, 2H) ，δ8. 38 (m, 3H)δ8. 80 (s, 2H)。
【主權(quán)項】
1. 一種達比加群酯中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：其中，MN(TMS)2 M = Li，Na 或 K ;TMS = (CH3)3Si 1) 將化合物2溶解于有機溶劑中，-10°C ~5°C滴加 MN (TMS)2，滴加完畢后，15-20°C反 應(yīng)，HPLC檢測，化合物2剩余量在1. 0%以下，停止反應(yīng)； 2) 5°C以下，向反應(yīng)液中滴加酸化試劑以調(diào)pH至2~3,加入水和有機醚進行洗滌，分出 水相； 3) 向步驟2)所得水相中加入二氯甲烷，用堿液調(diào)pH至8~10,分出水相和有機相，水相 用二氯甲烷再次進行萃取，合并有機相； 4) 將步驟3)所得有機相干燥后，減壓濃縮即得化合物1。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的達比加群酯中間體的制備方法，其特征在于，步驟1)中有機 溶劑為乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃或乙醚，化合物2與麗(TMS)^摩爾比I : (1~2)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的達比加群酯中間體的制備方法，其特征在于，步驟2)中的有 機醚為甲基叔丁基醚；酸化試劑為濃鹽酸、濃硫酸或其水溶液。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的達比加群酯中間體的制備方法，其特征在于，步驟2)中的酸 化試劑為乙酸，丙酸和甲磺酸中的一種或兩種以上。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的達比加群酯中間體的制備方法，其特征在于，步驟3)中的堿 液為40wt%Na0H水溶液。
【專利摘要】一種化合物1的達比加群酯中間體的制備方法：具體制備過程：其中，MN(TMS)2，M=Li，Na或K；TMS=(CH3)3Si，1）將化合物2溶解于有機溶劑中，-10℃~5℃滴加MN(TMS)2，滴加完畢后，15-20℃反應(yīng)結(jié)束；2）5℃以下，向反應(yīng)液中滴加酸化試劑進行酸化，調(diào)pH至2~3，加入水和有機醚進行洗滌，分出水相；3）向步驟2）所得水相中加入二氯甲烷，用堿液調(diào)pH至8~10，分出水相，水相用用二氯甲烷進行萃取，合并有機相；4）將步驟3）所得有機相干燥后，脫除溶劑即得化合物1。該方法操作簡單，無生產(chǎn)安全隱患，反應(yīng)選擇性好，適合于規(guī)?；a(chǎn)。
【IPC分類】C07D401/12
【公開號】CN105348263
【申請?zhí)枴緾N201510933459
【發(fā)明人】李海峰, 劉娜娜, 王振衛(wèi), 張幫浩, 王慶鵬
【申請人】樂普藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2015年12月15日