一種高純度達(dá)比加群酯的制備工藝的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，該方法包括：將達(dá)比加群酯游離堿粗品經(jīng)水打漿后得到粗品B；再將粗品B用丙酮和水重結(jié)晶得到粗品C；然后將粗品C用四氫呋喃和乙酸乙酯混合溶劑精制，過(guò)濾、干燥得到達(dá)比加群酯游離堿成品。本發(fā)明所述精制方法可有效去除各種雜質(zhì)且適用于車(chē)間生產(chǎn)，通過(guò)純化水打漿去除了鹽、水溶性有機(jī)雜質(zhì)，通過(guò)丙酮水溶液精制去除極性較高的雜質(zhì)，通過(guò)四氫呋喃和乙酸乙酯混合溶劑精制去除極性較低的雜質(zhì)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種高純度達(dá)比加群酯的制備工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種高純度達(dá)比加群酯的精制方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)比加群酯是由德國(guó)Boehringer Ingelheim公司研發(fā)的一種新型的合成的直接 凝血酶抑制劑，是達(dá)比加群的前體藥物，屬非肽類(lèi)的凝血酶抑制劑。其制劑達(dá)比加群酯膠囊 于2008年3月在歐洲獲得上市許可，成為繼華法林之后，五十多年來(lái)首個(gè)上市的新類(lèi)別口服 抗凝血藥物，其結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 有關(guān)達(dá)比加群酯游離堿的制備方法報(bào)道很多，目前研究最多并用于工業(yè)化制備的 方法是以乙基-3-2-( ((4-甲脒基苯基)胺）甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1Η-苯并[d]咪 唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯鹽酸鹽與氯甲酸正己酯為初始原料(簡(jiǎn)稱(chēng)胺化物鹽酸鹽），在有機(jī) 溶劑中，在堿性試劑作用下?；蛇_(dá)比加群酯游離堿。
[0005] 但由于在制備或儲(chǔ)存過(guò)程中，達(dá)比加群酯游離堿中容易出現(xiàn)一些水解雜質(zhì)（詳見(jiàn) 專(zhuān)利CN104356111)、甲酯雜質(zhì)（乙酯轉(zhuǎn)化為甲酯）、醇解雜質(zhì)（詳見(jiàn)專(zhuān)利CN102964307)等。具 體的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)如下：
[0006]
[0007] 這些雜質(zhì)化學(xué)性質(zhì)差異較大，很難用單一的方法一次性除去。制備達(dá)比加群酯游 離堿時(shí)一般選擇丙酮/水反應(yīng)體系，醇解雜質(zhì)在丙酮/水中的溶解性很差。如果沒(méi)有有效的 精制步驟，就不能得到高純度的達(dá)比加群酯。
[0008] CNlOl 189224B在純化達(dá)比加群酯游離堿時(shí)是將達(dá)比加群酯于回流溫度下溶于乙 酸乙酯中，再冷卻至30-35Γ攪拌，之后再冷卻至15-20Γ攪拌過(guò)濾出沉淀物，或?qū)⑦_(dá)比加群 酯溶于丙酮/水= 80: 20的混合物中，冷卻至30°C，過(guò)濾，再冷卻至-9°C，再加入-9°C的丙酮 與水(80: 20)的混合物，攪拌，吸濾。后用-9°C的丙酮與水(80: 20)的混合物洗滌，干燥得到 達(dá)比加群酯游離堿。該方法須重復(fù)精制多次，甲酯雜質(zhì)才能降到較低水平，而對(duì)醇解雜質(zhì)基 本沒(méi)有去除效果。
[0009] W02012077136是將丙酮加入粗品中，攪拌得到澄清溶液，再加水?dāng)嚢瑁龀龉腆w， 過(guò)濾，分別用水和甲基叔丁基醚洗滌得到達(dá)比加群酯游離堿粗品2。然后將該得到的達(dá)比加 群酯游離堿粗品2與乙酸乙酯回流加熱，攪拌，用hyflow bed過(guò)濾機(jī)過(guò)濾，熱乙酸乙酯洗滌 兩次，再將乙醇加入濾液中，加熱回流，攪拌，冷卻至25-35Γ，再攪拌3小時(shí)。過(guò)濾，用乙酸乙 酯洗滌，濾餅干燥得到達(dá)比加群酯游離堿純品，純度為99.58%。該方法用甲基叔丁基醚洗 滌、熱乙酸乙酯洗滌，在車(chē)間生產(chǎn)時(shí)安全風(fēng)險(xiǎn)很高，且產(chǎn)品純度達(dá)不到本發(fā)明水平。
[0010] W02014041559實(shí)施例11報(bào)道達(dá)比加群酯游離堿粗品用丙酮和水(8:8)的混合物攪 拌純化，接著再用乙酸乙酯和乙醇（7:0.3)的混合物重結(jié)晶得到達(dá)比加群酯固體，純度為 99.7% ;另一方法實(shí)施例12使用乙酸乙酯和丙酮(7.0: 3.0)的混合物重結(jié)晶得到達(dá)比加群 酯固體，純度為99.7%。該方法對(duì)醇解雜質(zhì)的去除效果不如本發(fā)明，且產(chǎn)品純度達(dá)不到本發(fā) 明水平。
[0011] 綜上所述，目前文獻(xiàn)報(bào)道的純化達(dá)比加群酯游離堿的方法存在操作繁瑣、安全系 數(shù)低、難以將各種雜質(zhì)均基本去除完全，因此開(kāi)發(fā)一種操作簡(jiǎn)便、能大幅降低達(dá)比加群酯游 離堿中存在的各種雜質(zhì)的純化方法是非常有必要的。另外制備高純度達(dá)比加群酯的同時(shí)， 也為制備高純度甲磺酸達(dá)比加群酯提供了基礎(chǔ)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的提供一種高純度達(dá)比加群酯的精制方法。按照此工藝，可得到純度 2 99.8%的達(dá)比加群酯。
[0013] 本發(fā)明通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)如下方法能夠得到高純度的達(dá)比加群酯游離堿：
[0014] a)將達(dá)比加群酯游離堿粗品經(jīng)水打漿后得到粗品B;
[00? 5] b)將粗品B用丙酬和水重結(jié)晶得至幌品C;
[0016] c)將粗品C用四氫呋喃和乙酸乙酯混合溶劑精制，過(guò)濾、干燥得到達(dá)比加群酯游離 喊成品。
[0017] 進(jìn)一步優(yōu)選地，在步驟a)中，達(dá)比加群酯游離堿粗品與水的質(zhì)量體積比為1:10~ 20g/ml〇
[0018] 進(jìn)一步優(yōu)選地，達(dá)比加群酯游離堿粗品與丙酮的質(zhì)量體積比1:4~10g/ml，
[0019] 進(jìn)一步優(yōu)選地，在步驟b)中，水與丙酮的體積比為1:1~1: 3。
[0020] 進(jìn)一步優(yōu)選地，達(dá)比加群酯游離堿粗品與四氫呋喃的質(zhì)量體積比為1:0.5~1.5g/ ml，
[0021] 進(jìn)一步優(yōu)選地，在步驟c)中，四氫呋喃與乙酸乙酯的體積比為1:10~20。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述精制方法可有效去除各種雜質(zhì)且適用于車(chē)間生產(chǎn)， 通過(guò)水打漿去除了鹽、水溶性有機(jī)雜質(zhì)，通過(guò)丙酮水溶液精制去除極性較高的雜質(zhì)，通過(guò)四 氫呋喃和乙酸乙酯混合溶劑精制去除極性較低的雜質(zhì)。
[0023] 本發(fā)明另外還提供一種藥物組合物，包括含量不低于99.8 %的達(dá)比加群酯游離 堿，單一雜質(zhì)含量均<0.05%，其中醇解雜質(zhì)式I含量不高于0.05%，甲酯雜質(zhì)式II含量不 高于0.05%，所述含暈均是HPLC面積歸一化法測(cè)定值，其中式I和式II結(jié)構(gòu)式如下：
[0024]
[0025] 本發(fā)明還提供一種高純度達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，其中高純度達(dá)比加群酯 游離堿是指包括含量不低于99.8%的達(dá)比加群酯游離堿，單一雜質(zhì)含量均<0.05%，其中 醇解雜質(zhì)含量不高于〇. 05%，甲酯雜質(zhì)含量不高于0.05%，該方法包括：
[0026] a)將達(dá)比加群酯游離堿粗品經(jīng)水打漿后得到粗品B;
[0027] b)將粗品B用丙酬和水重結(jié)晶得到粗品C;
[0028] c)將粗品C用四氫呋喃和乙酸乙酯混合溶劑精制，過(guò)濾，干燥得到高純度達(dá)比加群 酯游離堿成品。
[0029] 更優(yōu)選的高純度達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于包括以下步驟：
[0030] a)將達(dá)比加群酯游離堿粗品加入到水中打漿，控制溫度5~30°C，打漿1~2小時(shí)后 抽濾，得到粗品B。
[0031] b)將粗品B加入到丙酮中，升溫至20~50°C溶清，滴加水后，降溫至0~10°C，抽濾 得粗品C。
[0032] c)將粗品C加入到四氫呋喃和乙酸乙酯的混合溶劑中，升溫至50~70°C溶解后，再 降溫至40~45°C，優(yōu)選加入晶種后養(yǎng)晶，緩慢降溫至0~5°C，抽濾，濾餅在40~50°C下真空 干燥，得高純度達(dá)比加群酯游離堿。
【具體實(shí)施方式】
[0033]下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于此：
[0034] 實(shí)施例1
[0035]向反應(yīng)瓶A中加入198g的丙酮，投入42g的胺化物鹽酸鹽，保溫10~20°C攪拌。向另 一個(gè)反應(yīng)瓶B中，加入210g的純化水，加入32.5g的碳酸鉀，將其降溫至10~15°C。向反應(yīng)瓶A 中緩慢加入碳酸鉀的水溶液，控溫I〇~20°C。再滴加19.4g的氯甲酸正己酯后，體系于10~ 15°C保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5h后抽濾得粗品A:81.4g。
[0036]向反應(yīng)瓶中抽入820g的純化水，降溫至15~25°C，將81.4g粗品A投入到反應(yīng)瓶中， 攪拌2h，攪拌結(jié)束，將體系抽濾，得粗品B: 60.0 g。
[0037]向反應(yīng)瓶中加入300ml的丙酮，投入60.0 g粗品B，攪拌。將體系升溫至45~55°C。將 反應(yīng)瓶?jī)?nèi)的體系控溫20~30°C，向體系中滴加純化100g的純化水。滴加結(jié)束后將體系降溫 至0~5°C，體系在0~5°C下保溫I h后抽濾，得粗品C: 55.2g。
[0038]向反應(yīng)瓶中抽入560ml的乙酸乙酯，和56ml的四氫呋喃。將55.2g粗品C投入反應(yīng)瓶 中，溫至50~60°C，溶清后緩慢降溫至40~45°C，加入Ig晶種后，保溫lh。再降溫至5°C，保溫 Ih后抽濾。濾餅在40~50°C下真空干燥，得達(dá)比加群酯成品42.21g。收率80%，純度99.8%， 甲酯雜質(zhì)含量0.04%，醇解雜質(zhì)含量0.03%。
[0039] 實(shí)施例2
[0040]向反應(yīng)瓶A中加入198g丙酮，投入42g的胺化物鹽酸鹽，保溫10~20 °C攪拌。向另一 個(gè)反應(yīng)瓶B中，加入210g的純化水，加入24.9g的碳酸鈉，將其降溫至10~15°C。向反應(yīng)瓶A中 緩慢加入碳酸鈉的水溶液，控溫I〇~20°C。再滴加19.4g的氯甲酸正己酯后，體系于10~15 °C保溫?cái)嚢璺磻?yīng)1.5h后抽濾得粗品A: 78.3g。
[0041 ]向反應(yīng)瓶中抽入1560g的純化水，降溫至15~25°C，將78.3g粗品A投入到反應(yīng)瓶 中，攪拌2h，攪拌結(jié)束，將體系抽濾，得粗品B: 57.6g。
[0042]向反應(yīng)瓶中加入570ml的丙酮，投入57.6g粗品B，攪拌。將體系升溫至45~55°C。將 反應(yīng)瓶?jī)?nèi)的體系控溫20~30°C，向體系中滴加純化570g的純化水。滴加結(jié)束后將體系降溫 至0~5°C，體系在0~5°C下保溫I h后抽濾，得粗品C: 53.4g。
[0043]向反應(yīng)瓶中抽入1600ml的乙酸乙酯，和80ml的四氫呋喃。將53.4g粗品C投入反應(yīng) 瓶中，溫至50~60°C，溶清后緩慢降溫至40~45°C，加入Ig晶種后，保溫lh。再降溫至5°C，保 溫Ih后抽濾。濾餅在40~50°C下真空干燥，得達(dá)比加群酯成品36.3g。收率74%，純度 99.9%，甲酯雜質(zhì)含量0.02%，醇解雜質(zhì)含量0.01 %。
[0044]本發(fā)明提出的一種達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，已通過(guò)實(shí)施例進(jìn)行了描述，相 關(guān)技術(shù)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的精制達(dá)比加群酯的方 法進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相類(lèi)似的替換 和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明的精神、范圍和 內(nèi)容中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，該方法包括： a) 將達(dá)比加群酯游離堿粗品經(jīng)水打漿后得到粗品B; b) 將粗品B用丙酬和水重結(jié)晶得到粗品C; c) 將粗品C用四氫呋喃和乙酸乙酯混合溶劑精制，過(guò)濾、干燥得到達(dá)比加群酯游離堿成 品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于，在步驟a)中，達(dá) 比加群酯游離堿粗品與水的質(zhì)量體積比為1:10~20g/ml。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于，達(dá)比加群酯游離 堿粗品與丙酮的質(zhì)量體積比1:4~10g/ml。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于，在步驟b)中，水 與丙酮的體積比為1:1~1: 3。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于，達(dá)比加群酯游離 堿粗品與四氫呋喃的質(zhì)量體積比為1: 〇. 5~1.5g/ml。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于，在步驟c)中，四 氫呋喃與乙酸乙酯的體積比為1:10~20。7. -種藥物組合物，包括含量不低于99.8%的達(dá)比加群酯游離堿，醇解雜質(zhì)式I含量不 高于0.05%，甲酯雜質(zhì)式II含量不高于0.05%，其中所述含量均是HPLC面積歸一化法測(cè)定 值，其中式I和式Π 結(jié)構(gòu)式如下：8. -種高純度達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，其中高純度達(dá)比加群酯游離堿是指包括 含量不低于99.8 %的達(dá)比加群酯游離堿，醇解雜質(zhì)如式I所示含量不高于0.05 %，甲酯雜質(zhì) 如式II所示含量不高于0.05% ;該方法包括：a) 將達(dá)比加群酯游離堿粗品經(jīng)水打漿后得到粗品B; b) 將粗品B用丙酬和水重結(jié)晶得到粗品C; C)將粗品C用四氫呋喃和乙酸乙酯混合溶劑精制，過(guò)濾、干燥得到達(dá)比加群酯游離堿成 品。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的高純度達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于包括以下 步驟： a) 將達(dá)比加群酯游離堿粗品加入到水中打漿，控制溫度5~30°C，打漿1~2小時(shí)后抽 濾，得到粗品B; b) 將粗品B加入到丙酮中，升溫至20~50°C溶清，滴加水，降溫至0~10°C，抽濾得粗品 C； c) 將粗品C加入到四氫呋喃和乙酸乙酯的混合溶劑中，升溫至50~70°C溶解后，再降溫 至40~45°C，優(yōu)選加入晶種后養(yǎng)晶，緩慢降溫至0~5°C，抽濾，濾餅在40~50°C下真空干燥， 得高純度達(dá)比加群酯游離堿。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK105859686SQ201610347598
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年5月24日
【發(fā)明人】陳靈杰, 張文靈, 王鵬
【申請(qǐng)人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司