制備高純度甲磺酸達(dá)比加群酯晶型的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于多晶型藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備高純度甲磺酸達(dá)比加群 酯晶型的新方法及其在制備藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲磺酸達(dá)比加群酯，全名：3-[(2-{[4_(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基）_苯氨 基]-甲基} -1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸鹽， 商品名：Pradaxa，是由德國(guó)勃林格殷格翰公司（BoehringerIngelheim)開(kāi)發(fā)的新一代口 服抗凝藥物，屬于非肽類直接凝血酶抑制劑（DTIs)，于2008年3約由歐盟EMA率先批準(zhǔn)上 市，2010年9約20日FDA批準(zhǔn)其在美國(guó)上市，用于髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的血栓預(yù)防以 及心房震動(dòng)（AF)引發(fā)的中風(fēng)預(yù)防。達(dá)比加群酯為前藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性體達(dá)比加群，后 者通過(guò)直接抑制凝血酶發(fā)揮抗凝血效應(yīng)，具有口服、強(qiáng)效、無(wú)需用藥監(jiān)測(cè)、藥物相互作用少 等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用前景樂(lè)觀。
[0003] 其結(jié)構(gòu)如下：
[0005] 到目前為止，文獻(xiàn)報(bào)道的甲磺酸達(dá)比加群酯的晶型共有3種：晶型I、晶型II和晶 型III。在上述晶型中，最為穩(wěn)定的是晶型I。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種制備高純度甲磺酸達(dá)比加群酯晶型的新方法，該方法具有工藝 穩(wěn)定、可操作性強(qiáng)、成本低、收率高等優(yōu)點(diǎn)，更適合于甲磺酸達(dá)比加群酯晶型的工業(yè)化生產(chǎn)。 本發(fā)明所制備的甲磺酸達(dá)比加群酯晶型為晶型I。
[0007] 本發(fā)明涉及的反應(yīng)如下：
[0008]
[0009] 本發(fā)明所提供的制備甲磺酸達(dá)比加群酯晶型I的新方法是通過(guò)下列技術(shù)方案實(shí) 現(xiàn)的：
[0010] 將達(dá)比加群酯與有機(jī)溶劑混合，在高于30°C條件下加入甲磺酸，制得高純度的甲 磺酸達(dá)比加群酯晶型I。
[0011] 進(jìn)一步地，采取具體方案如下：將達(dá)比加群酯與有機(jī)溶劑混合后，控溫高于30°C， 然后加入甲磺酸（加入時(shí)間10~30分鐘），加完后在高于30°C條件下繼續(xù)反應(yīng)0. 5~2 小時(shí)，過(guò)濾，〇~40°C干燥，既得高純度甲磺酸達(dá)比加群酯晶型樣品I。
[0012] 更進(jìn)一步地，所用的達(dá)比加群酯與甲磺酸的投料摩爾比為：1 :(0.9~1.5)，優(yōu)選 1:0· 95〇
[0013] 更進(jìn)一步地，與達(dá)比加群酯混合的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、 乙醇、乙腈中的一種或幾種混合溶劑，優(yōu)選丙酮。
[0014] 更進(jìn)一步地，反應(yīng)溫度優(yōu)選為30~40°C。
[0015] 更進(jìn)一步地，甲磺酸的加入時(shí)間優(yōu)選為5~10分鐘。
[0016] 更進(jìn)一步地，干燥溫度優(yōu)選為40~50°C。
[0017] 更進(jìn)一步地，干燥方式優(yōu)選為螺桿泵真空干燥。
[0018] 相對(duì)于現(xiàn)有甲磺酸達(dá)比加群酯制備方法，本發(fā)明具有原料易得，質(zhì)量可控；所用工 藝重現(xiàn)性好、操作簡(jiǎn)單；同時(shí)還具有效率高、成本低、所得樣品純度高的特點(diǎn)，更適合工業(yè)化 生產(chǎn)，具有很高的經(jīng)濟(jì)效益。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1為本發(fā)明制取的甲磺酸達(dá)比加群酯晶型I的XRD譜圖。
[0020] 圖2為參照專利CN1845917B實(shí)施例的晶型制備方法所得的甲磺酸達(dá)比加群酯晶 型III的XRD譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限 制。
[0022] 實(shí)施例1 :
[0023] 平行設(shè)計(jì)四組試驗(yàn)，分別取lOmmol達(dá)比加群酯，加入丙酮100mL，水浴控制反應(yīng)溫 度為35°C，滴加甲磺酸的丙酮溶液（10mL丙酮中分別含有9. 5mmol、10. 0mmol、ll.Ommol及 12.Ommol甲磺酸），加完后保溫反應(yīng)1小時(shí)。過(guò)濾，固體經(jīng)丙酮洗滌一次后真空干燥（50°C， 10h)。通過(guò)對(duì)精品做甲磺酸含量檢測(cè)來(lái)確定甲磺酸的用量范圍，具體見(jiàn)表1。
[0024] 表1成鹽反應(yīng)甲磺酸用量研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)
[0025]
[0026] 四組試驗(yàn)在干燥10小時(shí)后進(jìn)行甲磺酸含量測(cè)試，分析結(jié)果統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。
[0027] 表2成鹽反應(yīng)甲磺酸用量研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)
[0028]
[0029] 實(shí)施例2
[0030] 在投料比為達(dá)比加群酯：甲磺酸=1 :0.95 (摩爾比），平行設(shè)計(jì)三組試驗(yàn)，考查反 應(yīng)溫度分別為20-30°C、30-4(TC、50-55°C，反應(yīng)1小時(shí)分別過(guò)濾、干燥。對(duì)樣品進(jìn)行晶型檢 測(cè)（XRD)和收率分析，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)見(jiàn)表3。
[0031] 表3成鹽反應(yīng)溫度研究
[0032]
[0033] 不同反應(yīng)溫度下獲得的產(chǎn)品數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表4。
[0034] 表4成鹽反應(yīng)溫度研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)
[0035]
[0036] ⑴析晶收率分析：不同反應(yīng)溫度下樣品收率基本一致；
[0037] (2)產(chǎn)品晶型分析：反應(yīng)溫度為20°C，所得樣品的晶型為晶型III(半水合物晶型）， 反應(yīng)溫度為30°C和40°C時(shí)，所得樣品為晶型I。
[0038] 根據(jù)以上試驗(yàn)結(jié)果，采用丙酮作為析晶溶劑，反應(yīng)溫度控制在30~40°C可獲得晶 型I形式的甲磺酸達(dá)比加群酯。
[0039] 實(shí)施例3
[0040]在投料比為中間體②：原料C= 1 :0. 95(摩爾比），析晶溫度為35°C，平行設(shè)計(jì)三 組試驗(yàn)，分別考查反應(yīng)0. 5小時(shí)、1小時(shí)、2小時(shí)所得甲磺酸達(dá)比加群酯晶型I的收率。研究 方案見(jiàn)表5。
[0041] 表5甲磺酸達(dá)比加群酯析晶時(shí)間研究方案
[0042]
[0043] 不同析晶時(shí)間下獲得的產(chǎn)品數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表6。
[0044] 表6成鹽反應(yīng)析晶時(shí)間研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)
[0045]
[0046]以上研究數(shù)據(jù)表明，在析晶溫度為35°C下，析晶時(shí)間為0. 5小時(shí)即可獲得86%的 收率，當(dāng)析晶時(shí)間為1~2小時(shí)，反應(yīng)收率達(dá)到峰值（91 %~92% )。
[0047]實(shí)施例4
[0048]平行設(shè)置三組試驗(yàn)，將甲磺酸達(dá)比加群酯晶型I的成品置于真空干燥箱中，于真 空度為-0. 〇9MPa條件下，分別選擇40°C、50°C和60°C三種不同的干燥溫度，通過(guò)考查相同 干燥時(shí)間（21小時(shí)）下甲磺酸達(dá)比加群酯晶型I的成品有關(guān)物質(zhì)來(lái)確定合適的干燥溫度范 圍。
[0049] 干燥溫度范圍選擇對(duì)比研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表7。
[0050] 表7干燥溫度范圍選擇研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)
[0051]
[0052] 對(duì)甲磺酸達(dá)比加群酯晶型I的干燥條件和檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，具體見(jiàn)表8
[0053] 表8甲磺酸達(dá)比加群酯干燥條件研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)
[0054] 實(shí)施例5
[0055] 儀器型號(hào)：D/Max-RA日本RigakuX-射線粉末衍射儀
[0056]射線：?jiǎn)紊獵u-Κα射線（λ= 1. 5418A)
[0057] 掃描方式：Θ/2Θ，掃描范圍：3 - 45〇
[0058] 溫度范圍：294Κ電壓：40KV
[0059] 樣品：實(shí)施例4實(shí)驗(yàn)1所得甲磺酸達(dá)比加群酯晶型I為檢測(cè)樣品
[0060]X-射線衍射數(shù)據(jù)對(duì)比見(jiàn)表9
[0061] 表9甲磺酸達(dá)比加群酯晶型I的加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)樣品的X-射線衍射數(shù)據(jù)對(duì)比表
[0064]在6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)后，X-射線衍射譜與初始數(shù)據(jù)一致，沒(méi)有發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，表明本 發(fā)明所提供的晶型穩(wěn)定性良好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高純度甲磺酸達(dá)比加群酯晶型的制備方法，其特征在于：將達(dá)比加群酯堿與有 機(jī)溶劑混合，在30°C以上溫度條件下加入甲磺酸的有機(jī)溶劑溶液，得到高純度的甲磺酸達(dá) 比加群酯晶型I，其XRD圖譜如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度甲磺酸達(dá)比加群酯晶型的制備方法，其特征在于：所 述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、乙醇或乙腈，優(yōu)選丙酮。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的高純度甲磺酸達(dá)比加群酯晶型的制備方法，其特征在于： 將達(dá)比加群酯堿與有機(jī)溶劑混合后，在30°C以上控溫條件下，加入甲磺酸/丙酮溶液，保溫 反應(yīng)，過(guò)濾干燥，即得甲磺酸達(dá)比加群酯晶型。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的高純度甲磺酸達(dá)比加群酯晶型的制備方法，其特征在于： 甲磺酸與達(dá)比加群酯堿的投料摩爾比為1 : (〇. 9~1. 5)，優(yōu)選為1 :0. 95。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的高純度甲磺酸達(dá)比加群酯晶型的制備方法，其特征在于：將 達(dá)比加群酯堿與有機(jī)溶劑混合后，在30°C以上控溫條件下，于30分鐘內(nèi)加入甲磺酸/丙酮 溶液，保溫反應(yīng)〇. 5~2小時(shí)，過(guò)濾，0~50°C干燥，即得甲磺酸達(dá)比加群酯晶型。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的高純度甲磺酸達(dá)比加群酯晶型的制備方法，其特征在于： 所述30°C以上溫度條件為30~40°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的高純度甲磺酸達(dá)比加群酯晶型的制備方法，其特征在于：甲 磺酸/丙酮溶液的加入時(shí)間為10~15分鐘。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的高純度甲磺酸達(dá)比加群酯晶型的制備方法，其特征在于：保 溫反應(yīng)的時(shí)間為60~70分鐘。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的高純度甲磺酸達(dá)比加群酯晶型的制備方法，其特征在于：干 燥溫度為40~50°C。10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的高純度甲磺酸達(dá)比加群酯晶型的制備方法，其特征在于：干 燥方式為螺桿泵真空干燥。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了制備高純度甲磺酸達(dá)比加群酯晶型的方法。具體地，本發(fā)明提供了一種高純度甲磺酸達(dá)比加群酯晶型I的制備方法，即將達(dá)比加群酯堿與有機(jī)溶劑混合，在控溫30℃以上條件滴加甲磺酸/有機(jī)溶劑的混合溶液，得到高純度的甲磺酸達(dá)比加群酯晶型。本發(fā)明具有原料易得、質(zhì)量可控；所用工藝重現(xiàn)性好、操作簡(jiǎn)單；同時(shí)還具有收率高、成本低、所得樣品純度高的特點(diǎn)，更適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有很高的經(jīng)濟(jì)效益。
【IPC分類】C07D401/12
【公開(kāi)號(hào)】CN105461686
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410420941
【發(fā)明人】孫杰, 金愛(ài)民, 金磊, 陳玉龍, 王春玲
【申請(qǐng)人】江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 連云港宏創(chuàng)藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2014年8月25日