抗菌的環(huán)戊二烯并[c]吡咯取代的3,4-二氫-1h-[1,8]萘啶酮的制作方法
【專利說明】抗菌的環(huán)戊二烯并[C]吡咯取代的3,4-二氫,8]萘啶酮
[00011 本申請是申請日為2012年8月10日，申請?zhí)枮?01280038643.4(國際申請?zhí)枮镻CT/ EP2012/065733)，發(fā)明名稱為"抗菌的環(huán)戊二烯并[C]吡咯取代的3,4_二氫-1H-[1，8]萘啶 酮"的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及抑制FabI酶活性的新的式(I)化合物，其因此可用于治療細(xì)菌感染。其 進(jìn)一步涉及包括這些化合物的藥用組合物，及制備這些化合物的化學(xué)方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 本發(fā)明的化合物為抑制FabI蛋白的抗菌化合物，F(xiàn)abI蛋白為脂肪酸生物合成路徑中的 一種NADH-依賴性烯?；??；d體蛋白（ACP)還原酶。脂肪酸合成酶(FAS)涉及所有生物體 中飽和脂肪酸的整體生物合成路徑，但FAS的結(jié)構(gòu)組織在其中卻差異很大。脊椎動物和酵母 菌的不同的FAS特性為所有的酶活性被編碼在一或二條多肽鏈上，且該?；d體蛋白（ACP) 以復(fù)合物的形式存在。相反，在細(xì)菌的FAS中，各合成步驟由不同的單功能酶催化，且ACP為 一離散蛋白（discreteprotein)。因此，有可能通過使用抑制劑阻斷其中一個合成步驟而 選擇性抑制細(xì)菌的FASJADH-依賴性烯?；?ACP還原酶(FabI)涉及牽涉各細(xì)菌脂肪酸生 物合成循環(huán)中四個反應(yīng)步驟的最后一個步驟。因此，F(xiàn)abI酶為細(xì)菌脂肪酸生物合成的整個 合成路徑中的生物合成酶。
[0004] 已顯示FabI酶構(gòu)成主要病原，例如大腸桿菌(E.Coli)中的必要靶標(biāo)(Heath等人， J.Biol.Chem. 1995，270，26538;Bergler等人，Eur.J.Biochem. 2000，275， 4654)。因此，抑制FabI的化合物可用作抗菌劑。
[0005] 具有FabI酶抑制活性的化合物已公開于W0-01/26652、W0-01/26654和W0-01/ 27103中。具有?8131抑制活性的取代的萘啶酮(仙。111:1171^(1;[110116)化合物已公開于10-03/ 088897、TO-2007/043835和TO-2008/098374中。國際專利申請?zhí)朤O2007/053131 公開了可 能用作FabI抑制劑的各種化合物。國際專利申請?zhí)朩0 2011/061214也公開了可能用作FabI 抑制劑的各種化合物。然而，這些文件中沒有一篇公開了直接與α位連接烯烴的羰基基團(tuán)相 連接的稠合雙環(huán)部分。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 本發(fā)明涉及式(I)化合物
其中
Zi代表CH或N; R1為氫、Cl-4烷基或鹵素； R2為氫、Cl-4烷基或鹵素； R3為氫、Cl-6烷基、羥基或鹵素； R4為氣；1?素;Cl-6烷基;C2-6烯基;C2-6炔基;Cl-6烷氧基;Cl-4烷氧基幾基;氣基幾基;單_ 或二(烷基)-氨基羰基;芳基;芳氧基;芳基羰基;芳基磺酰基;雜芳基；由氰基取代的CP6 烷基；由芳基或芳氧基取代的(^-6烷基;或由雜芳基取代的烷基； 芳基為苯基;被一、^?或二個各自分別選自鹵素、羥基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、多鹵素Cl-4 烷基、多鹵素Cl-4烷氧基、氛基、硝基和氣基的取代基取代的苯基； 雜芳基為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、 異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[1，3 ]間二氧雜環(huán)戊 烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2,3_二氫-1H-吲哚基、四氫噻吩基或喹啉基， 其中各雜芳基可被一或^個各自獨(dú)立地選自鹵素、氛基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、Cl-4烷基 羰基或苯基的取代基取代； 或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
[0007]如在前述定義中所用的： -鹵素為氟、氯、溴和碘的統(tǒng)稱； _&-4烷基定義為具有1至4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁 基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等； _&-6烷基意欲包括Ch烷基和具有5或6個碳原子的其較長鏈的類似物，例如2-甲基丁 基、戊基、己基等； -多鹵代Ch烷基定義為被2至6個鹵原子取代的多鹵代取代的(^-4烷基（如上文所定 義），例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等。
[0008]如在說明書中所用的，當(dāng)使用術(shù)語"式（I)化合物"時，其意欲也包括式（I)化合物 能形成的藥用加成鹽及式（I)化合物的溶劑化物或式（I)化合物能形成的藥學(xué)上可接受的 加成鹽。
[0009] "式（I)化合物"的定義在文中包括所有的式(I)化合物的立體異構(gòu)體，或者作為純 的立體異構(gòu)體，或者作為二或更多種立體異構(gòu)體的混合物。對映體為相互為不能重迭的鏡 像的立體異構(gòu)體。對映體對的1:1混合物為外消旋體或外消旋混合物。非對映體(或非對映 異構(gòu)體)為非對映體的立體異構(gòu)體，即它們并非為鏡像關(guān)系。如果化合物含有雙取代環(huán)烷 基，則取代基可為順式或反式構(gòu)型。因此，本發(fā)明包括對映體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、順 式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物。
[0010] 絕對構(gòu)型根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog系統(tǒng)確定。不對稱碳的構(gòu)型規(guī)定為R或S。其絕 對構(gòu)型未知的拆分化合物可依照其中它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向指定為(+ )或(_)。當(dāng)鑒別 出特定的立體異構(gòu)體時，這意味著所述立體異構(gòu)體基本上無，即帶有低于50%，優(yōu)選地低于 20%，更優(yōu)選地低于10%，甚更優(yōu)選地低于5%，特別是低于2%及最優(yōu)選地低于1%的其它異構(gòu) 體。因此，當(dāng)式(I)化合物例如被指明為(R)時，這意味著該化合物基本上無(S)異構(gòu)體;當(dāng)式 (I)化合物例如被指出為E時，這意味著該化合物基本上無Z異構(gòu)體；當(dāng)式（I)化合物例如被 指明為順式時，這意味著該化合物基本上無反式異構(gòu)體。
[0011]上文或下文的術(shù)語"立體異構(gòu)體"或"立體化學(xué)異構(gòu)形式"可交換地使用。
[0012] 式(I)化合物及用于其制備的中間體的絕對立體化學(xué)構(gòu)型可容易地由本領(lǐng)域技術(shù) 人員使用熟知的方法，例如X-光衍射來測定。
[0013]某些式（I)化合物也可以其互變異構(gòu)形式存在，這樣的形式雖然在上式中未明確 地指出，但打算包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0014]此外，某些式（I)化合物和用于其制備的某些中間體可以多形性存在。應(yīng)該理解， 本發(fā)明涵蓋任何具有可用于治療上文所提及病癥的特性的多晶型物。
[0015]如上文所提及的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽意欲包括式（I)化合物所能形成的治療 活性的無毒酸加成鹽形式。這些藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可方便地通過將堿形式以這樣的 適合的酸處理來制得。適合的酸包括，例如無機(jī)酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸及其類似酸；或有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸（也即乙二 酸）、丙二酸、琥珀酸(如丁二酸）、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、 苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)拉酸、水楊酸、對氨基水楊酸、撲酸及其類似酸。
[0016] 反之，所述鹽形式可通過用適合的堿處理而轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿形式。
[0017] 式（I)化合物可以非溶劑化和溶劑化形式存在。術(shù)語"溶劑化物"在本文中用于描 述包括本發(fā)明化合物和一或多個藥學(xué)上可接受的溶劑分子，例如水或乙醇的分子締合 (association)。當(dāng)所述溶劑為水時，則使用術(shù)語"水合物"。
[0018]術(shù)語"Fabl"為本技術(shù)領(lǐng)域所認(rèn)可的并指細(xì)菌酶，據(jù)認(rèn)為該酶在涉及細(xì)菌脂肪酸生 物合成的各個循環(huán)的四個反應(yīng)的最終步驟中起著烯?；??；d體蛋白（ACP)還原酶的功 能。相信此酶廣泛地分布于細(xì)菌中。
[0019]可提及的式（I)化合物包括那些化合物，其中： (i) Zi代表CH，而因此式I化合物代表下式：
其中 (ii) 當(dāng)R1或R2代表鹵素時，則它們優(yōu)選地為F或C1; (iii) R1代表氫或&-4烷基;和/或 (iv) R2代表氫或&-4烷基。
[0020] 優(yōu)選的式(I)化合物包括其中A代表雙鍵(且非三鍵)的那些化合物，即其優(yōu)選為：
[0021] 有興趣的式(I)化合物為其中適用一或多個下列限制的那些式(I)化合物： a) R1和R2代表氫;或 b) R3代表氫;或 c) R3代表氫、鹵素或羥基;或 d) R4代表氫或鹵素;或 e) R4代表芳基;或 f) R4代表烷基;或 g) R4代表芳氧基，或芳基磺?；?或 h)R4代表被芳基取代的烷基;或 i) R4代表雜芳基;或 j) R4代表由雜芳基取代的烷基;或 k) 雜芳基代表呋喃基、噻吩基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、 吡啶基，或嘧啶基;或 l) X代表碳;或
[0022] 第一組化合物為式(I)化合物
R1為氫； R2為氫； R3為氫、羥基或鹵素； R4為氛；?'素;Cl-6烷基;Cl-6烷氧基;Cl-4烷氧基幾基;氣基幾基;單-或- (Cl-4烷基)-氣 基羰基;芳基;芳氧基;芳基磺?；?雜芳基；由氰基取代的烷基；由芳基取代的烷基； 或由雜芳基取代的烷基； 芳基為苯基；由一個選自鹵素、d-4烷基、烷氧基和氰基的取代基取代的苯基； 雜芳基為呋喃基、噻吩基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶 基，或嘧啶基； 其中各雜芳基可由個選自鹵素、氛基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基或Cl-4烷基幾基的取代基 取代； 或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
[0023]第二組的式（I)化合物為其中A代表-C=C-的那些式（I)化合物。
[0024] 第三組的式（I)化合物為其中
[0025]優(yōu)選的式(I)化合物包括那些化合物，其中含X的環(huán)代表以下結(jié)構(gòu)之一：
即在環(huán)形結(jié)上含順式關(guān)系的雙環(huán)(反式關(guān)系應(yīng)會造成環(huán)緊張(ringtension))，其可為 外消旋或單一對映體。如下文所說明的，如果對于單一對映體而言，該絕對立體化學(xué)為未知 的，則環(huán)形結(jié)上的手性碳可以粗線(holdline)或虛線(而非楔形)描述。
[0026]更優(yōu)選的式（I)化合物包括那些化合物，其中含X的稠合雙環(huán)由以下結(jié)構(gòu)之一代 表：
其中在上述的稠合雙環(huán)中，該化合物可為如前文所述的外消旋體或單一對映體(如果 不存在相關(guān)的對稱性，則對映體是可能的）。
[0027]在式(I)化合物中，其優(yōu)選的為： (i)至少有一個不代表氫的R3或R4取代基存在； (ii)其中R3和R4之一(例如R3)代表氫、羥基或鹵素(例如氟），而R3和R4的另一個(例如R4)代表非氫的取代基； (iii) R3代表氫、羥基或鹵素(例如氟)及最優(yōu)選地代表氫(即R3基本上不存在）； (iv) R4代表非氫的取代基(即有一R4取代基存在，且不代表氫）； (v) R4代表與X連接的非氫取代基， 其中上述的任一項(xiàng)可結(jié)合在一起或組合。例如，可將(iii)、（iv)和/或(v)組合，以提供 如下特別優(yōu)選的式(I)化合物：
其中R4代表非氫的取代基。R4 (此處和別處)可代表的特別優(yōu)選的取代基包括： (i)任選取代的芳基； (ii) 任選取代的雜芳基 (iii) 由芳基或雜芳基取代的(^-6烷基(其后二個芳基和雜芳基本身任選如文中所定 義的被取代）； (iv) 芳氧基(其中芳基部分任選如文中所定義的被取代）； (v) 芳基磺酰基(其中芳基部分任選如文中所定義的被取代）； (Vi)未取代的&-6烷基(例如乙基、甲基、異丙基）； (vii) 二(&-4烷基)氨基羰基(例如-C(0)N(CH3)2); (viii) 氨基羰基(_C(0)NH2); (ix) 烷氧基羰基(例如-C(0)0-CH2CH3); (X)鹵素(例如氟）； (xi) C2-6炔基（例如-c三C); (xii) 6烷氧基(例如-0CH3)。
[0028] 特別優(yōu)選的是，R4基團(tuán)含有芳族部分，且因此上述的（i)、（ii)、（iii)、（ivWP(v) 為特別優(yōu)選的。
[0029] 當(dāng)R4代表上述（i)的情況時，則芳基優(yōu)選地為未取代或由一或二個(例如一個)選 自烷氧基、鹵素、烷基或氰基(例如-〇CH3、氯、氟、甲基或氰基)的取代基取代的苯基。
[0030] 當(dāng)R4代表上述（ii)的情況時，則雜芳基為含一至四個雜原子的單環(huán)5-或6-員環(huán)， 例如噻吩基(例如2-或3-噻吩基）、吡啶基(例如4-吡啶基或3-吡啶基）、吡唑基(例如5-吡唑 基、4-吡唑基或1-吡唑基）、呋喃基(例如2-或3-呋喃基）、噻唑基(例如2-噻唑基）、異噁唑基 (例如4-異噁唑基）、吡咯基（例如1-吡咯基）、三唑基(例如1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑- 2-基或1，2,4_三唑-2-基）、噻二唑基(例如1，3,4_噻二唑-2-基）、嘧啶基(例如5-嘧啶基）、 四唑基(例如1，2,3,4_四唑-2-基、1，2,3,4_四唑-1-基）、咪唑基(例如2-咪唑基）。這些雜芳 基可為未取代或由一或二個(例如二個，或優(yōu)選一個)選自鹵素、氰基、Cl-4烷基(例如Cl-2燒 基）、Ci-4烷氧基(例如烷氧基)和(^-4烷基羰基(例如Ch烷基羰基），例如-0CH3、甲基、鹵 素(例如氯）、氰基和_C(0)_CH3的取代基取代。
[0031 ]當(dāng)R4代表上述（iii)的情況時，則優(yōu)選地Ch烷基為甲基，即由芳基（例如苯基，例 如未取代的苯基)或雜芳基(例如含一或二個(例如一個)雜原子的5-或6-員單環(huán)雜芳基，因 而形成噻吩基，例如2-噻吩基;且此雜芳基優(yōu)選地為未取代的）取代的-CH3。
[0032] 當(dāng)R4代表上述(iv)或(v)的情況時，芳基優(yōu)選地為未取代的苯基，而因此R4基團(tuán)為-0-苯基或-S(0)2-苯基。
[0033] 最優(yōu)選地，R4基團(tuán)代表上述（i)或（ii)，即芳基或雜芳基。甚至更優(yōu)選地，R4基團(tuán)代 表上述(i)，特別是未取代的苯基。
[0034] 最優(yōu)選的式(I)化合物包括那些化合物，其中含X的稠合雙環(huán)部分代表：
其中R4如本文所定義。含有或者N(R4)部分或者鄰近雙鍵的C(R4)部分的此類化合物可 實(shí)施例B.2 以是有益的。這是因?yàn)榈拥男螤?例如，實(shí)際上為更接近平面的，與不鄰近雙鍵的 CR4部分比較)或含X的環(huán)中雙鍵的存在可幫助R4基團(tuán)（如果存在)取向，以致化合物大體上 (例如考慮到R4取代基的取向）顯示更好/改進(jìn)的對FabI細(xì)菌酶的結(jié)合性質(zhì)。因此，本發(fā)明的 這些化合物在雙鍵的存在可導(dǎo)致改善對FabI酶的結(jié)合/FabI酶的抑制作用的意義上說，可 以是有利的。所以，本發(fā)明的化合物由于其可必然地導(dǎo)致更好的潛力，效能等的這些性質(zhì)， 可以是有優(yōu)勢的化合物(例如與已知的化合物相比）。
[0035] 式(I)化合物一般可通過使式(II)的中間體與式(III)的中間體，在至少一種反應(yīng) 惰性的溶劑中及任選在至少一種適合的偶合劑和/或適合的堿的存在下反應(yīng)來制備，所述 方法進(jìn)一步任選地包括將式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠浼映甥}，和/或制備其立體化學(xué)異構(gòu)形式。
[0036]可以方便地通過添加有效量的反應(yīng)促進(jìn)劑活化式（III)的羧酸。這些反應(yīng)促劑進(jìn) 的非限定實(shí)例包括羰基二咪唑、N，N'_二環(huán)己基-碳二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3_乙 基碳二亞胺、羥基苯并三唑、苯并三唑基-氧基三（二甲基氨基）_六氟磷酸鱗、四吡咯烷子 基-六氟磷酸鱗、溴三吡咯烷子基六氟磷酸鱗，或其功