一種甲磺酸達(dá)比加群酯口服固體制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種甲磺酸達(dá)比加群酯口服固體制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲橫酸達(dá)比加群醋（Dabigatran etexilate mesylate)的化學(xué)名稱 3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基）-苯基氨基]-甲基}-1_甲基-IH-苯并咪 唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸鹽，分子式C34H41N7O 5* CH 403S，相對(duì)分 子質(zhì)量723. 84。甲磺酸達(dá)比加群酯是一種新型的非肽類直接凝血酶抑制劑，2010年10月 19日經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于降低非瓣膜性房顫患者患中風(fēng)和全身栓塞的風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防治療。 甲磺酸達(dá)比加群酯具有可以口服、強(qiáng)效、無(wú)需特殊用藥監(jiān)測(cè)、藥物相互作用少等特點(diǎn)，具有 良好的臨床應(yīng)用前景。甲磺酸達(dá)比加群酯在各種有機(jī)溶劑中溶解性較好，其中以二氯甲烷 中的表觀溶解度最大，但是甲磺酸達(dá)比加群酯在水中的溶解度極小。甲磺酸達(dá)比加群酯的 表觀溶解度隨溶液pH值的增大而減小，在pH I. 0溶液中的溶解度達(dá)到13. 49 mg · ml/1，在 pH 2.0時(shí)約為1.89 mg ·ι?ΙΛ在pH 3.0時(shí)為156 μ g^mlA在pH > 5的緩沖液中幾乎 不溶。甲磺酸達(dá)比加群酯的IgP 4. 17,其IgD值具有顯著的pH值依賴性。甲磺酸達(dá)比加 群酯在pH 1.0~3.0的胃部環(huán)境中具有良好的溶解性，但透膜性不夠，在pH 3.0~8.0的 體液環(huán)境中可能具有較好的透膜性?，F(xiàn)階段，甲磺酸達(dá)比加群酯口服生物利用度較低，僅為 3% ~7%〇
[0003] 在專利CN1638771.A公開(kāi)了 3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基）-苯基 氨基]-甲基} -1-甲基-IH-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯及其鹽 的口服施用的投藥劑型，該專利公開(kāi)了一種多粒狀制劑。該顆粒是大致上球狀/球狀芯區(qū) 包含有機(jī)酸和外層包含活性物質(zhì)。這樣制成的給藥制劑的優(yōu)點(diǎn)為通過(guò)隔離層使有機(jī)酸與活 性物質(zhì)有空間隔離，如上述顆粒結(jié)構(gòu)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)為使用該藥劑后有機(jī)酸才溶于溶液內(nèi)， 然后產(chǎn)生一種可溶解活性物質(zhì)的酸性小氣候，從而達(dá)到在不同的PH下具有相同的生物利 用度的特點(diǎn)。然而該制劑的絕對(duì)生物利用度僅僅為6. 4%左右，對(duì)甲磺酸達(dá)比加群酯的人體 的生物利用度未見(jiàn)明顯提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，本發(fā)明的目的在于提供一種甲磺酸達(dá)比加群酯口 服固體制劑，該制劑能夠在口服之后能夠顯著提高產(chǎn)品的生物利用度，該制劑的絕對(duì)生物 利用度大于15%左右，本技術(shù)制備制劑的生物利用度為專利CN1638771. A技術(shù)制備制劑的 生物利用度的2倍。
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：將活性成分甲磺酸達(dá)比加群酯與泊洛 沙姆適當(dāng)比例混合均勻后再才采用氣流粉碎或熱熔擠出技術(shù)進(jìn)行處理，讓甲磺酸達(dá)比加群 酯與泊洛沙姆充分接觸，然后再輔料制備成制劑。 根據(jù)上述方案，本制劑單位劑量中，芯含有甲磺酸達(dá)比加群酯〇. 〇5g~0. 20g、泊洛沙 姆0. 05g~0. 20g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.0 l~0. 04g、微晶纖維素 O~0. 20g、乳糖O~ 0. 20g、羥丙纖維素0~0. 02g、二氧化硅0~0. 02g、硬脂酸鎂0~0. 02g。
[0006] 根據(jù)上述方案本制劑處方優(yōu)選為甲磺酸達(dá)比加群酯0. 1269g、泊洛沙姆0. 12g、交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉〇. 〇16g、微晶纖維素0. 096g、乳糖0. 04g、羥丙纖維素0. 004g、二氧化硅 0.004g、硬脂酸鎂 0.004g。
[0007] 根據(jù)上述方案本制劑處方優(yōu)選為甲磺酸達(dá)比加群酯0. 1730g、泊洛沙姆0. 15g、交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉〇. 〇2g、微晶纖維素0. 12g、乳糖0. 05g、羥丙纖維素0. 0053g、二氧化硅 0.005g、硬脂酸鎂 0.005g。
[0008] 根據(jù)上述方案本制劑制備工藝可為以下步驟： A、 原輔料前處理：按照處方量稱取甲磺酸達(dá)比加群酯與泊洛沙姆，混合均與，與氣流粉 碎機(jī)中一起粉碎； B、 制粒：將步驟A物料與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素于濕法 混合制粒機(jī)中，加入適量純化水制粒； C、 干燥：將步驟B物料，與流化床中，干燥，干燥后整粒； D、 總混：步驟C物料、處方量二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻； E、 壓片：步驟C中物料與壓片機(jī)中，計(jì)算片劑單位劑量重量，壓片； F、 包衣：將壓片好的素片，與高效包衣中包衣，包衣增重約1%左右； G、 包裝。
[0009] 根據(jù)上述方案本制劑制備工藝也可為以下步驟： A、 原輔料前處理：按照處方量稱取甲磺酸達(dá)比加群酯與泊洛沙姆，混合均與，熱熔擠 出； B、 制粒：將步驟A物料與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、二氧化 硅、硬脂酸鎂混合均勻； C、 壓片：步驟B中物料與壓片機(jī)中，計(jì)算片劑單位劑量重量，壓片； D、 包衣：將壓片好的素片，與高效包衣中包衣，包衣增重約1%左右； E、 包裝。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 臨床試驗(yàn) 對(duì)共24位志愿者每一膠囊含IlOmg(以達(dá)比加群酯計(jì))活性物質(zhì)，按照實(shí)施例1中所制 的制劑進(jìn)行生物利用度的臨床試驗(yàn)。在治療法的一分支中，使未經(jīng)任何預(yù)先治療的志愿者 空腹口服組合物。而在治療發(fā)的另一分支中，預(yù)先使該同樣志愿者口服40mg奧美拉唑（一 天兩次)，費(fèi)時(shí)3天以增加期胃酸pH，然后才口服組合物；給藥本發(fā)明制劑時(shí)，持續(xù)使用奧美 拉唑。
[0011] 通過(guò)定量測(cè)試甲磺酸達(dá)比加群酯在尿中的排泄量決定其吸收程度。
[0012] 與未使用任何與治療方法的用藥相比較，經(jīng)奧美拉唑預(yù)治療后，其相對(duì)生物可利 用度為96%，兩者絕對(duì)生物利用度分別為15. 3%、14. 7%。
[0013] 于類似的投藥條件下，經(jīng)同樣的奧美拉唑治療后，根據(jù)專利CN1638771. A技術(shù)形 成并制造的制劑，下表所示使用的專利技術(shù)制備精確組分比例。與未使用任何與治療方法 的用藥相比較，經(jīng)奧美拉唑預(yù)治療后，其相對(duì)生物可利用度為92%，，兩者絕對(duì)生物利用度分 別為 6. 5%、6. 0%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甲磺酸達(dá)比加群酯口服制劑，包括片芯和片芯外的包衣層，單位劑量的片劑中， 片芯含有甲磺酸達(dá)比加群酯0. 05g~0. 20g、泊洛沙姆0. 05g~0. 20g、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉0. 01~0. 04g、微晶纖維素0~0. 20g、乳糖0~0. 20g、羥丙纖維素0~0. 02g、二氧化 硅0~0? 02g、硬脂酸鎂0~0? 02g。
2. 該口服固體制劑工藝為原料藥一甲磺酸達(dá)比加群酯與輔料一一泊洛沙姆，預(yù)先處 理(兩物料通過(guò)兩物料混合后一起氣流粉碎或兩物料熱熔擠出）制備固體顆?；蚍勰?，然后 與其余輔料制備成口服固體制劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的甲磺酸達(dá)比加群酯口服制劑，其特征在于所述的制劑，單 位劑量中含甲磺酸達(dá)比加群酯〇. 1269g、泊洛沙姆0. 12g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 016g、微 晶纖維素〇? 〇96g、乳糖0? 04g、羥丙纖維素0? 004g、二氧化硅0? 004g、硬脂酸鎂0? 004g。
4. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的甲磺酸達(dá)比加群酯口服制劑，其特征在于所述的制劑，單 位劑量中含甲磺酸達(dá)比加群酯〇. 1730g、泊洛沙姆0. 15g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0. 02g、微晶 纖維素0. 12g、乳糖0. 05g、羥丙纖維素0. 0053g、二氧化硅0. 005g、硬脂酸鎂0. 005g。
5. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的甲磺酸達(dá)比加群酯口服固體制劑工藝，其特征在于，包括 以下步驟： A、 原輔料前處理：按照處方量稱取甲磺酸達(dá)比加群酯與泊洛沙姆，混合均與，與氣流粉 碎機(jī)中一起粉碎； B、 制粒：將步驟A物料與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素于濕法 混合制粒機(jī)中，加入適量純化水制粒； C、 干燥：將步驟B物料，與流化床中，干燥，干燥后整粒； D、 總混：步驟C物料、處方量二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻； E、 壓片：步驟C中物料與壓片機(jī)中，計(jì)算片劑單位劑量重量，壓片； F、 包衣：將壓片好的素片，與高效包衣中包衣，包衣增重約1%左右； G、 包裝。
6. 根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的甲磺酸達(dá)比加群酯口服固體制劑工藝，其特征在于，包括 以下步驟： A、 原輔料前處理：按照處方量稱取甲磺酸達(dá)比加群酯與泊洛沙姆，混合均與，熱熔擠 出； B、 總混：將步驟A物料與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、二氧化 硅、硬脂酸鎂混合均勻； C、 壓片：步驟B中物料與壓片機(jī)中，計(jì)算片劑單位劑量重量，壓片； D、 包衣：將壓片好的素片，與高效包衣中包衣，包衣增重約1%左右； E、 包裝。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種甲磺酸達(dá)比加群酯口服固體制劑，處方：芯和芯外層，芯含甲磺酸達(dá)比加群酯0.05g～0.2g、泊洛沙姆0.05g～0.2g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.01～0.04g、微晶纖維素0～0.2g、乳糖0～0.2g、羥丙纖維素0～0.02g、二氧化硅0～0.02g、硬脂酸鎂0～0.02g；工藝：甲磺酸達(dá)比加群酯與泊洛沙姆，預(yù)先處理制備固體粉末或顆粒，然后與其余處方輔料制備成口服固體制劑。本發(fā)明制備的口服固體制劑，提高甲磺酸達(dá)比加群酯在人體的生物利用度（≥15%），同時(shí)在制劑中未添加制酸劑，減少胃腸刺激，提高胃及十二指腸患者依從性，同時(shí)提高原料藥與輔料相容性，提高藥物穩(wěn)定性。
【IPC分類】A61K31-4439, A61K9-28, A61P7-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104873474
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510253943
【發(fā)明人】夏小軍, 馮玉歡, 張世喜
【申請(qǐng)人】廣州南新制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年5月19日