達(dá)比加群酯游離堿的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，屬于藥物提純技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)比加群酯（商品名為Pradaxa)由德國勃林格殷格翰公司于2008年4月在德國 和英國率先上市。達(dá)比加群酯是直接凝血酶抑制劑。
[0003] 達(dá)比加群酯（I)及其甲磺酸鹽物化性質(zhì)十分特殊，尤其甲磺酸鹽，精制十分困難， 達(dá)比加群酯膠囊進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)化合物的總雜質(zhì)限量為< 3. 6%，最大已知雜質(zhì)為 < 2. 5%，其標(biāo)準(zhǔn)之低在藥品標(biāo)準(zhǔn)中是十分罕見的。
[0004] 達(dá)比加群酯（I)及其甲磺酸鹽的精制存在的難點在于以下幾點：1、精制溶劑難以 篩選；2、存在多個頑固雜質(zhì)，精制過程中雜質(zhì)含量降低很慢；3、精制過程中有的雜質(zhì)含量 不斷升高并超過合格標(biāo)準(zhǔn)。
[0005]W02014/020546A2中使用己醇、叔丁醇、甲苯、乙酸甲酯做溶劑，對達(dá)比加群酯游離 喊（I)進(jìn)彳丁精制并制備相應(yīng)的晶型，除甲苯外，精制率僅60%~70%，多次精制至合格后幾 乎沒有收率，精制過程中有的雜質(zhì)含量不斷升高；甲苯做溶劑精制率雖然可以達(dá)到85%， 但幾乎無精制效果，雜質(zhì)含量幾乎不會降低。本發(fā)明人參考上述文獻(xiàn)對達(dá)比加群酯粗品（I) 進(jìn)行精制，發(fā)現(xiàn)精制效果很差，雜質(zhì)尤其是頑固雜質(zhì)的含量降低很慢。達(dá)比加群酯（I)的結(jié) 構(gòu)式如下：
[0006]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，降低了雜質(zhì)含量，提 高了精制率，阻止精制過程相應(yīng)的雜質(zhì)含量升高，成本低，易于實現(xiàn)工業(yè)化。
[0008] 本發(fā)明所述的達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，包括對達(dá)比加群酯游離堿粗品采用 溶劑溶解、析晶、過濾和干燥，所用溶劑為異丙醇，溶解過程中加入穩(wěn)定劑。
[0009] 所述異丙醇的加入量為達(dá)比加群酯游離堿重量的8~12倍，異丙醇的加入量以ml 計，達(dá)比加群酯游離堿以g計。
[0010] 所述穩(wěn)定劑為三乙胺、乙胺或一甲胺中的一種或多種。達(dá)比加群酯作為一種酯，會 和溶劑異丙醇發(fā)生酯交換，加入穩(wěn)定劑可以提高體系的pH值，抑制酯交換進(jìn)行。
[0011] 所述穩(wěn)定劑的加入量為達(dá)比加群酯游離堿重量的〇. 05-0. 5倍。
[0012] 所述的達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，具體包括以下步驟：
[0013] (1)向達(dá)比加群酯游離堿粗品中加入異丙醇和穩(wěn)定劑，然后加熱至50~70°C溶 解；
[0014] (2)將步驟⑴中溶解后的溶液降溫至30~50°C析晶；
[0015] (3)將步驟⑵中析晶后得到的產(chǎn)物進(jìn)行過濾和干燥，得到達(dá)比加群酯游離堿精 品。
[0016] 步驟（3)中，在室溫下進(jìn)行過濾。
[0017] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0018] 本發(fā)明使用異丙醇作為提取溶劑對達(dá)比加群酯游離堿進(jìn)行精制，降低雜質(zhì)效果 好，精制率高達(dá)80% ;本發(fā)明中加入了少量的穩(wěn)定劑，阻止精制過程相應(yīng)的雜質(zhì)含量升高。 本發(fā)明成本低，易于實現(xiàn)工業(yè)化。
【具體實施方式】
[0019] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但并不限制本發(fā)明的實施。
[0020] 實施例1
[0021] 將2. 0g(3mmol)達(dá)比加群酯游離堿粗品（I，HPLC含量95 % ;根據(jù)文獻(xiàn) US8399678B2, 2013. 3. 19,Page8-10制備，下同）、16ml異丙醇和0. 2g三乙胺加入反應(yīng)瓶中， 加熱至50°C溶解。降溫至30°C析晶。降至室溫過濾、干燥得達(dá)比加群酯游離堿精品1.6g， HPLC含量99. 1 %，最大雜質(zhì)0. 27 %。
[0022] 實施例2
[0023] 將2. 0g(3mmol)達(dá)比加群酯游離堿粗品（I，HPLC含量95% )、24ml異丙醇和0·lg 乙胺加入反應(yīng)瓶中，加熱至70°C溶解。降溫至50°C析晶。降至室溫過濾、干燥得達(dá)比加群 酯游離堿精品1.6g，HPLC含量99. 3%，最大雜質(zhì)0. 21%。
[0024] 實施例3
[0025] 將2. 0g(3mmol)達(dá)比加群酯游離堿粗品（I，HPLC含量95% )、20ml加異丙醇和 l.〇g-甲胺加入反應(yīng)瓶中，加熱至60°C溶解。降溫至40°C析晶。降至室溫過濾、干燥得達(dá) 比加群酯游離堿精品1.6g，HPLC含量99. 1%，最大雜質(zhì)0. 29%。
【主權(quán)項】
1. 一種達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，包括對達(dá)比加群酯游離堿粗品采用溶劑溶解、 析晶、過濾和干燥，其特征在于：所用溶劑為異丙醇，溶解過程中加入穩(wěn)定劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于：異丙醇的加入 量為達(dá)比加群酯游離堿重量的8~12倍，異丙醇的加入量以ml計，達(dá)比加群酯游離堿以g 計。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于：穩(wěn)定劑為三乙 胺、乙胺或一甲胺中的一種或多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于：穩(wěn)定劑的 加入量為達(dá)比加群酯游尚堿重量的〇. 05-0. 5倍。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 向達(dá)比加群酯游離堿粗品中加入異丙醇和穩(wěn)定劑，然后加熱至50~70°C溶解； (2) 將步驟（1)中溶解后的溶液降溫至30~50°C析晶； (3) 將步驟（2)中析晶后得到的產(chǎn)物進(jìn)行過濾和干燥，得到達(dá)比加群酯游離堿精品。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，其特征在于：步驟⑶中，在 室溫下進(jìn)行過濾。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，屬于藥物提純技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明所述的達(dá)比加群酯游離堿的精制方法，包括對達(dá)比加群酯游離堿粗品采用溶劑溶解、析晶、過濾和干燥，所用溶劑為異丙醇，提取過程中加入穩(wěn)定劑。本發(fā)明降低了雜質(zhì)含量，提高了精制率，阻止精制過程相應(yīng)的雜質(zhì)含量升高，成本低，易于實現(xiàn)工業(yè)化。
【IPC分類】C07D401/12
【公開號】CN105418587
【申請?zhí)枴緾N201510866833
【發(fā)明人】鄭忠輝, 翟吉勝, 趙彬
【申請人】山東新華制藥股份有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年11月30日