一種制備達(dá)比加群酯中間體的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備達(dá)比加群酯中間體的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)比加群酯是一種由德國勃林格殷格翰制藥公司研制的口服凝血酶抑制劑，2008 年3月份在歐洲獲得上市許可。該藥物主要用于手術(shù)后的靜脈血栓栓塞以及特定患者人群 的。這是繼華法林之后五十多年來上市的首個新類別口服抗凝血藥物。達(dá)比加群酯在體內(nèi) 轉(zhuǎn)化為有活性的達(dá)比加群，后者通過直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝血效應(yīng)。該藥上市，是抗凝 血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的一項重大進(jìn)展，具有里程碑意義。
[0003] 目前文獻(xiàn)和專利介紹了關(guān)于達(dá)比加群酯的合成工藝中，大都將3-[[[2-[[(4_氰基 苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯（化合物6) 作為合成達(dá)比加群酯的一個重要中間體。
[0004] 比如W01998037075、CN100509799等均使用化合物（6)作為中間體來制備達(dá)比加群 酯。該方法可以用說明書附圖2表示。
[0005] 而 W02008095928，W02009111997，W02010045900，W02012004396 等，描述了先將游 離態(tài)的化合物(6)形成鹽后，經(jīng)結(jié)晶提純后再進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)。這些鹽有氫溴酸鹽、草酸鹽和 鹽酸鹽。該方法可用下面的方案表示。
[0006] 但是在研究中我們發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)存在著不少缺陷，如在完成化合物(7)和化合物 (8)的偶聯(lián)反應(yīng)形成縮合物后需要在大過量的醋酸溶劑中回流以得到化合物(6)。在如此劇 烈的條件下，得到的化合物(6)不僅會包含較多的雜質(zhì)，而且會形成化合物(6)的醋酸鹽。必 需通過直接柱層析或者將其解離后再柱層析的方法才能得到純品，繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)。另 外，通過制備化合物(6)的酸式鹽，這樣操作不僅費時費力，造成浪費，而且得到的化合物
[6] 的酸式鹽的收率與純度都不高，為了提高其純度還需進(jìn)行進(jìn)一步的重結(jié)晶來提純。不利 于工業(yè)化大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是：為了克服現(xiàn)有合成技術(shù)中存在的純度底、操作麻煩 等技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種收率高、純化步驟簡單、成品純度高、易于工業(yè)化生產(chǎn)的3_ [[[2_[ [ (4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸 乙酯的制備方法。
[0008] 為了解決上述問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為： (1):3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯(化合物1)與碘甲烷在溶劑和有機(jī)堿存在下低溫反 應(yīng)2~5h，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理制得3-甲氧基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(化合物2); 所述的溶劑為四氫呋喃，有機(jī)堿為吡啶或三乙胺，低溫為-5~5°C，化合物1與碘甲烷的 摩爾為1:0.8~1.2。
[0009] (2):將3-甲氧基-4-(甲基氨基）苯甲酸甲酯（化合物2)、N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯 (化合物3)溶于乙酸乙酯，氮氣保護(hù)下反應(yīng)8~20h，TLC檢測原料點消失，反應(yīng)液減壓蒸除溶 劑，溫度60~70°C，真空度0.07~0.09Mpa，制得3-[4甲胺基-3-甲氧基-N-( 2-吡啶基)-苯甲酰 胺基]-丙烯酸乙酯(化合物4); 所述的化合物2與化合物3的摩爾比為1:0.9~1.2。
[0010] (3):將3-[4甲胺基-3-甲氧基-N-(2-啦啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯（化合物 4)與2-(4-氰基苯基氨基）乙酰胺(化合物5)溶于乙酸乙酯，在催化劑作用下，于40~60°C下 反應(yīng)4~10h，反應(yīng)結(jié)束后加入飽和碳酸鈉溶液，靜置分層，取有機(jī)相，減壓蒸除溶劑，溫度60~ 70°C，真空度0.07~0.09Mpa，制得粗品，經(jīng)重結(jié)晶制得成品（化合物6); 所述的化合物4與化合物5、羰基二咪唑的摩爾比為1:1.0~1.2:0.4~0.7。
[0011]根據(jù)上述的達(dá)比加群酯中間體的制備方法，步驟1中所述的后處理，具體操作過程 為： 反應(yīng)液升溫至20~30°C，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，攪拌15min后靜置分層，取有機(jī) 相，水相用乙酸乙酯萃洗兩次，合并有機(jī)相，減壓蒸除溶劑，溫度60~70°C，真空度0.07~ 0.09Mpa〇
[0012] 根據(jù)上述的達(dá)比加群酯中間體的制備方法，步驟3中所述的重結(jié)晶的具體操作為： 將化合物6粗品加入到反應(yīng)瓶中，然后加入無水乙醇，加熱至75~80°C，熱過濾，濾液降溫至 15~25°C析晶5~10h，過濾，濾餅于真空度0.09Mpa，40~60°C干燥>8h; 所述的化合物6粗品與無水乙醇加入量的比例為1:8~15ml。
[0013] 本發(fā)明的積極有益效果。
[0014] 1、本發(fā)明以3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯為起始原料，該化合物易于獲得，經(jīng)過取 代、縮合、環(huán)化反應(yīng)即可制得達(dá)比加群酯的關(guān)鍵中間體3-[[[2_[[ (4-氰基苯基）氨基]甲 基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯。
[0015] 2、本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，在工業(yè)中易于實現(xiàn)，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0016] 3、本發(fā)明各步反應(yīng)收率在80%左右，收率較高，終產(chǎn)品純度達(dá)到99%以上。
【附圖說明】
[0017] 圖1本發(fā)明實施例1所得3-[[[2-[[(4_氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(化合物6)的有關(guān)物質(zhì)圖譜； 圖2文獻(xiàn)W01998037075、CN100509799中制備達(dá)比加群酯工藝路線。
【具體實施方式】
[0018] 下面以具體實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。
[0019] 實施例1: (1) 、取20g(0. llmol)3_甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯即化合物1，加至500ml反應(yīng)瓶中， 加入200ml四氫呋喃，30 · 6ml(0 · 22mol)三乙胺，降溫至0°C，緩慢滴加15 · 6g(0 · 1 lmol)碘甲 烷，歷時30min，滴加完畢后于5°C攪拌反應(yīng)3h，升溫至25°C，加入100ml飽和氯化銨水溶液攪 拌15min，分層，取有機(jī)相，用150ml乙酸乙酯洗滌水相兩次，合并有機(jī)相，減壓蒸除溶劑(真 空度:0.075 Mpa;溫度:65 °C)，得固體，65°C，真空0.08Mpa下干燥2h，得18.7g 3-甲氧基-4_(甲基氨基)苯甲酸甲酯即化合物2，收率86.8%; (2) 、將步驟1制得的18.7g(0.095mol)化合物2加至反應(yīng)瓶中，加入100ml乙酸乙酯，取 18.6g(0.095mol) N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯即化合物3，溶于50ml乙酸乙酯中，加入到反應(yīng)液 中，室溫攪拌12h，減壓蒸除溶劑（真空度：0.075 Mpa;溫度：50 °C)得固體，65°C，真空 O.OSMpa下干燥2h，得27.7g 3-[4甲胺基-3-甲氧基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙 酯即化合物4,收率79.6%; (3) 、將步驟2制得的27.7g (0.077mol)化合物4加至反應(yīng)瓶中，依次加入200ml乙酸乙 酯，13.6g (0.077mol)2-(4-氰基苯基氨基）乙酰胺即化合物5，6.2g(0.038mol)羰基二咪 唑，4.6g冰醋酸，升溫至50°C攪拌反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束，用100ml飽和碳酸鈉洗滌，分層取有機(jī) 相，減壓除去溶劑，得固體。向剩余物中加入370ml無水乙醇，加熱至溶解，熱過濾，自然冷卻 降溫析晶5h，過濾，真空干燥5h(真空度0.09Mpa，50°C)，得25.4g 3-[ [ [2-[ [ (4-氰基苯基） 氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基