一種甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新型抗凝血藥膠囊及其制備方法，具體地涉及一種甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊及制備方法，膠囊內(nèi)容物分為含藥包衣微丸和有機(jī)酸包衣微丸兩部分。采用本發(fā)明所述方法制備甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊工藝簡(jiǎn)單，成本低，制備得到的甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊具有較好的溶解度和溶出度，生物利用度更高，穩(wěn)定性好。
【專利說(shuō)明】一種甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型抗凝血藥膠囊及其制備方法，具體地涉及一種甲磺酸鹽達(dá)比 加群酯膠囊及制備方法，屬醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 隨著全球經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人類生活工作環(huán)境的變化，血栓性疾病的發(fā)生率逐年 增長(zhǎng)，心肌梗塞和腦梗塞分別是當(dāng)前致死率、致殘率最高的疾病。其發(fā)生都與血栓的形成有 著直接的關(guān)系，而老齡化直接推動(dòng)了此發(fā)展進(jìn)程，使抗血栓藥物成為全球熱門開發(fā)的領(lǐng)域 之一。達(dá)比加群酯是具有多種特點(diǎn)的新型抗凝血藥物，具有口服、強(qiáng)效、無(wú)需特殊用藥監(jiān)測(cè)、 藥物相互作用少等特點(diǎn)。體外、體內(nèi)試驗(yàn)和臨床各項(xiàng)研究均提示本品具有良好的療效及藥 動(dòng)學(xué)特性，臨床應(yīng)用前景樂(lè)觀，對(duì)預(yù)防深靜脈血栓和肺動(dòng)脈栓塞有較好的作用。其成功上市 是抗凝血藥物研究領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破。MS數(shù)據(jù)顯示，2008年全球抗血栓藥物市場(chǎng)銷售 額為180億美元，同比增長(zhǎng)16%，而2009年增長(zhǎng)率僅為7. 95%，達(dá)195億美元，全球七大藥品 市場(chǎng)抗血栓藥增長(zhǎng)率為7. 13%。預(yù)計(jì)，達(dá)比加群酯是抗血栓藥物中最有發(fā)展前景的兩大藥物 之一。
[0003] 本發(fā)明所述的甲磺酸鹽達(dá)比加群酯活性物質(zhì)的化學(xué)名稱為3-[[[2-[[[4_[[[(己 氧基）羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基] 羰基](吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯甲磺酸鹽；甲磺酸鹽達(dá)比加群酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下。 它是一種新型的非肽類新型抗凝血酶抑制劑。主要用于手術(shù)后靜脈血栓形成的預(yù)防。達(dá)比 加群酯口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群。達(dá)比加群結(jié)合 于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑 布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。達(dá)比加群可以從纖維蛋白一凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可 逆的抗凝作用。

【權(quán)利要求】
1. 一種口服的甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊，其特征在于所述的甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊 的內(nèi)容物由以下兩部分組成： I )由活性成分達(dá)比加群酯與填充劑和/或粘合劑組成的含藥微丸； II)由醫(yī)學(xué)上可接受的有機(jī)酸與填充劑和/或粘合劑組成的有機(jī)酸微丸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊，其特征在于所述的填充劑選自微 晶纖維素、乳糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣、無(wú)水磷酸氫鈣、糊精中的一 種或多種；優(yōu)選微晶纖維素、淀粉、乳糖中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊，其特征在于所述的粘合劑選自羥 丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中 的一種或多種；優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊，其特征在于所述的有機(jī)酸選自酒 石酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、谷氨酸、天冬氨酸的一種或幾種；優(yōu)選酒石酸、檸檬 酸、蘋果酸中的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊，其特征在于其所述的醫(yī)學(xué)上可接 受的有機(jī)酸的含量為10% - 50%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊，其特征在于其所述的醫(yī)學(xué)上可 接受的有機(jī)酸的含量為20% - 40%，優(yōu)選30%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊，其特征在于其所述的含藥微丸表 面設(shè)有包衣層，其所述的有機(jī)酸微丸表面設(shè)有包衣層。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1、7所述的甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊，其特征在于其所述的包衣層由 水溶性的醫(yī)學(xué)上可接受的聚合物和任選的增塑劑、消泡劑、防結(jié)塊劑和/或著色劑構(gòu)成。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊，其特征在于水溶性的醫(yī)學(xué)上可接 受的聚合物選自：羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯 烷酮、N-乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯共聚物中的一種或幾種；優(yōu)選羥丙纖維素、羥丙甲纖 維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1~9所述的任一種甲磺酸鹽達(dá)比加群酯膠囊的制備方法，其特征在 于包括以下步驟： (1) 通過(guò)擠出滾圓機(jī)將活性物質(zhì)、填充劑和/或粘合劑制備成活性物質(zhì)丸芯； (2) 用包衣裝置將活性物質(zhì)丸芯上涂覆由水溶性的醫(yī)學(xué)上可接受的聚合物和任選的增 塑劑、消泡劑、防結(jié)塊劑和/或著色劑構(gòu)成的包衣層，制備成含藥包衣微丸； (3) 通過(guò)擠出滾圓機(jī)將醫(yī)學(xué)上可接受的有機(jī)酸、填充劑和/或粘合劑制備成酸性丸芯； (4) 用包衣裝置將酸性丸芯上涂覆由水溶性的醫(yī)學(xué)上可接受的聚合物和任選的增塑 齊U、消泡劑、防結(jié)塊劑和/或著色劑構(gòu)成的包衣層，制備成有機(jī)酸包衣微丸； (5) 通過(guò)混合裝置將上述含藥包衣微丸和有機(jī)酸包衣微丸以一定的質(zhì)量比例混合均 勻； (6 )用填充裝置將上訴混合均勻的兩種微丸填裝充入硬殼膠囊。
【文檔編號(hào)】A61K31/4439GK104095830SQ201410218178
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2014年5月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月22日
【發(fā)明者】戴冕, 宋雪梅, 郭夏 申請(qǐng)人:萬(wàn)特制藥(海南)有限公司