一種新型喹唑啉衍生物lu1501及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1501及其制備 方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病，近20年來(lái)，我國(guó)腫瘤死亡 率上升了 29. 42%。在35至59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。有數(shù)據(jù)顯 示：我國(guó)腫瘤發(fā)病率約為200/10萬(wàn)人，每年新發(fā)病例約220萬(wàn)人以上，在治患者約600萬(wàn) 人以上。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和化學(xué)治療。目前，化學(xué)治療仍然是臨床 治療腫瘤的主要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點(diǎn)之一。近些年來(lái)，4-氨基喹唑啉 類化合物因具有優(yōu)良的生物活性，備受人們的廣泛關(guān)注，成為生物學(xué)界和化學(xué)界學(xué)者們研 究的熱點(diǎn)。它們對(duì)EGF受體或TOGF受體酪氨酸激酶產(chǎn)生較好的抑制作用，表現(xiàn)出具有抗 肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、膽囊癌和前列腺癌等的功效，抗菌，抗HIV，抗炎，治療糖尿病等 作用，如吉非替尼、厄洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市藥物。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，N-[(4-氟苯 基）甲基]-4-N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基）羥乙基]喹唑啉_4_基}苯-1，4_二 胺有一定抗腫瘤活性，發(fā)明人提出與N-[(4-氟苯基）甲基]-4-N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯 烷-1-基）羥乙基]喹唑啉-4-基}苯-1，4-二胺或者該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物相關(guān)的發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 發(fā)明目的：為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種新型喹唑啉衍生物 LU1501，其化學(xué)命名為N-[(4-氟苯基）甲基]-4-N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基）羥 乙基]喹唑啉-4-基}苯-1，4-二胺，其對(duì) MCF-7、SK-BR-3、A549、HCT116、U-118MG、U-87MG、 MDA-MB-468七株腫瘤細(xì)胞增殖具有抑制活性。
[0004] 技術(shù)方案：為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提供了一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1501， 其化學(xué)命名為N-[(4-氟苯基）甲基]-4-N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基）羥乙基] 喹唑啉-4-基}苯-1，4-二胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0006] 本發(fā)明進(jìn)一步提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1501的制備方法，包括如下步驟：
[0007] Sl :在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向SOCl2中緩慢滴加 DMF催化，然后加入7-甲氧 基-4-氧-3, 4-二氫喹唑啉-6-基乙酸酯，60~KKTC加熱3~6小時(shí)，反應(yīng)生成化合物 (I)，即4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯；
[0008] S2 :將化合物（1)在冰浴下邊攪拌邊緩慢滴加氨甲醇溶液，反應(yīng)液在KTC以下，邊 攪拌邊反應(yīng)30分鐘以上，過(guò)濾，濾渣用乙醚洗滌，得到還原產(chǎn)物化合物（2)，即4-氯-7-甲 氧基喹唑啉-6-醇；
[0009] S3:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物⑵與N-(2-羥乙基）吡咯烷、PPh3溶解于四氫呋 喃，在冰浴下邊攪拌邊分批加入DTAD，反應(yīng)6小時(shí)以上，生成化合物（3)，即4-氯-7-甲氧 基-6-[ (2-吡咯烷-1-基）羥乙基]喹唑啉；
[0010] S4 :氬氣保護(hù)下，將1-氟-4-硝基苯、4-氟苯基甲胺和碳酸鈉以DMSO溶解，100~ 120°C攪拌反應(yīng)4~12小時(shí)，生成化合物（4)，即N-[ (4-氟苯基）甲基]-4-硝基苯胺；
[0011] S5 :在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以二氯甲烷為溶劑，在冰浴條件下將化合物（4)分批加入 Boc2O,然后加入DMP催化，攪拌反應(yīng)4~12小時(shí)，進(jìn)行仲胺基Boc保護(hù)，生成化合物（5)， 即N-[(4-氟苯基）甲基]-N-(4-硝基苯基）氨基甲酸叔丁酯；
[0012] S6:將化合物（5)溶于甲醇，加入10% Pd/C催化，通入H2，攪拌反應(yīng)4~12小時(shí)， 還原成化合物（6)，即N-(4-氨基苯基）-N-[(4-氟苯基）甲基]氨基甲酸叔丁酯；
[0013] S7 :氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物（6)與化合物（3)溶于異丙醇，在對(duì)甲苯磺酸催化下， 80~100°C攪拌反應(yīng)3~12小時(shí)，生成化合物（7)，即N-[(4-氟苯基）甲基]-N-4-{7-甲 氧基-6-[ (2-吡咯烷-1-基）羥乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯氨基甲酸叔丁酯；
[0014] S8 :將化合物（7)溶于二氯甲烷/三氟乙酸混合溶劑，25~45°C下攪拌1~6小 時(shí)，脫除Boc，生成化合物（8)，即N-[(4-氟苯基）甲基]-4-N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯 烷-1-基）羥乙基]喹唑啉-4-基}苯-1，4-二胺。
[0015] 優(yōu)選地，步驟Sl中，DMF的滴速為2~3ml/min，S0C12、DMF、7-甲氧 基-4-氧-3, 4-二氫喹唑啉-6-基乙酸酯的用量比為500~1000 mL :10~20mL :100~ 150g ;步驟S2中，所述氨甲醇溶液的濃度為7M,氨甲醇溶液的滴速為3~10ml/min，氨甲 醇溶液的用量為每克化合物（1)加入10~20ml。
[0016] 步驟S3中，所述的DTAD分3~6批加入，間隔2~4小時(shí)/次，其中，N-(2-羥乙 基）吡咯烷、PPh 3、DTAD、化合物（2)的摩爾用量比為1:1:1:0.8~1.4。
[0017] 步驟S4中，1-氟-4-硝基苯、4-氟苯基甲胺、碳酸鈉的摩爾用量比為1:1:0. 8~ 1. 4〇
[0018] 步驟S5中，所述的化合物⑷分3~6批加入Boc2O,間隔5~10分鐘/次，其 中，化合物（4)與Boc 2O的摩爾用量比為1:0. 8~1.5 ;化合物（4)與DMP的摩爾用量比為 1:0· 8 ~L 5〇
[0019] 步驟S6中，10 % Pd/C的加入量為每IOmmol化合物（5)加入0.6~L 5g 10 % Pd/ Co
[0020] 步驟S7中，化合物（6)、化合物（3)、對(duì)甲苯磺酸的摩爾用量比為1:1:1. 1~1. 5。
[0021] 步驟S8中，所述的二氯甲烷/三氟乙酸混合溶劑為二氯甲烷與三氟乙酸按照體積 比2~5:1混合得到，其用量為每Ig化合物（7)加混合溶劑10~20mL。
[0022] 本發(fā)明進(jìn)一步提出了上述新型喹唑啉衍生物在制備抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
[0023] 本發(fā)明同時(shí)提出一種藥物組合物，該組合物包括上述權(quán)利要求1中所述的化合物 和藥學(xué)上可接受的載體。
[0024] 更近一步地，本發(fā)明提出了上述化合物，或者上述的藥物組合物在制備藥劑中的 用途。
[0025] 同時(shí)，本發(fā)明還提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1501或者該化合物的藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物在制備抗腫 瘤劑中的應(yīng)用。
[0026] 最后，本發(fā)明提出了上述新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1501或者該化合物的藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或者代謝物與一種或多種 抗癌藥劑結(jié)合在制備用于治療腫瘤的藥物上的用途。
[0027] 有益效果：本發(fā)明公開(kāi)了一種新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1501，并采用MTT法評(píng)價(jià)其抑 制 MCF-7、SK-BR-3、A549、HCT 116、U-118MG、U-87MG、MDA-MB-468 七株腫瘤細(xì)胞增殖活性， 計(jì)算抑制這七種腫瘤細(xì)胞增殖的IC5。值，結(jié)果表明所制備的新型喹唑啉衍生物L(fēng)U1501對(duì)上 述腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，可用于制備抗腫瘤制劑。
【附圖說(shuō)明】
[0028] 圖1為喹唑啉衍生物的合成路線圖，其中：i) SOCl2, DMF ; i i) NH3/MeOH ; i i i) (N-(2-羥乙基）吡咯烷，PPh3, DTAD，THF ;iv)4-氟苯基甲胺，Na2CO3, DMSO ;v)Boc2O, DMAP ; vi) MeOH，H2, Pd/C ;vii) i-PrOH，TsOH ;viii)DCM，TFA。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)施例。這些實(shí)施例完全是例證性的，它 們僅用來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
[0030] 實(shí)施例1制備4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯（化合物1)。
[0031] 將1000 mL氯化亞砜（SOCl2)置于2000mL的氮?dú)獗Ｗo(hù)的四頸圓底燒瓶