齊墩果酸衍生物及其藥物組合物在藥物中的應(yīng)用【專利摘要】本發(fā)明公開了一種齊墩果酸衍生物，其如式(I)所示、其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或藥學(xué)上可接受的鹽和其藥物組合物在藥物中的應(yīng)用，具體公開了一種使用式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的藥物組合物來制備用于預(yù)防或治療下列疾病，減輕下列疾病癥狀或者延緩下列疾病的發(fā)展或發(fā)作的藥品的用途，其中所述的疾病是II型糖尿病、高脂血癥：本發(fā)明還公開了式(I)所示化合物、或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽在蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP-1B)、TGR5、或AMPK或其組合介導(dǎo)疾病中的應(yīng)用，所述疾病主要為II型糖尿病。【專利說明】齊澈果酸衍生物及其藥物組合物在藥物中的應(yīng)用發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明設(shè)及齊墳果酸衍生物及其藥物組合物，還設(shè)及所述衍生物及其藥物組合物在降血糖、降血脂、抗腫瘤、抗感染、炎性疾病等方面的應(yīng)用。[0002]發(fā)明背景[0003]糖尿病(Diabetesmellitus，DM)是一種與遺傳因素相關(guān)聯(lián)的全身性慢性分泌代謝疾病，是由于體內(nèi)膜島素分泌的絕對或相對不足而引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝素亂。其主要特點(diǎn)是高血糖和尿糖，臨床上常伴有動(dòng)脈粥樣硬化性屯、腦血管疾病、糖尿病性腎病、神經(jīng)系統(tǒng)病變及眼部病變?nèi)绨變?nèi)障、視網(wǎng)膜病變等多種并發(fā)癥。隨著生活水平的不斷提高，糖尿病的患病率呈快速上升趨勢，已成為危害人類健康的第Ξ大慢性病。而中國已經(jīng)躍居成為世界上糖尿病患者人數(shù)最多的國家，2013年中國糖尿病患者人數(shù)就高達(dá)1.14億，每百人中就有近10個(gè)人是糖尿病患者。2010年全球糖尿病用藥市場規(guī)模高達(dá)344.3億美元，近五年復(fù)合增長率為12.7%，顯著高于其他疾病用藥市場同期增速。2013年中國糖尿病用藥市場規(guī)模已達(dá)173.3億元，預(yù)計(jì)2018年糖尿病用藥市場規(guī)模將達(dá)到341.4億元。因此，糖尿病的防治是國際糖尿病界研究的重大課題，尋找有效治療糖尿病及其并發(fā)癥的方法及手段刻不容緩。[0004]糖尿病在臨床上分為1型和2型，其中2型糖尿病占整個(gè)糖尿病患者比例的90%W上。膜島素抵抗是2型糖尿病的重要病因和顯著特征。改善膜島素抵抗或增加膜島素敏感性是治療2型糖尿病的有效手段之一。[0005]PTP1B(蛋白酪氨酸憐酸酶1B)屬于蛋白質(zhì)酪氨酸憐酸酶家族，通過對膜島素受體或其底物上的酪氨酸殘基去憐酸化作用，對膜島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)，使膜島素受體無法與膜島素結(jié)合，進(jìn)而引起膜島素抵抗，最終導(dǎo)致2型糖尿病。是公認(rèn)的一個(gè)新穎的糖尿病和肥胖癥治療勒1點(diǎn)（PTP1Basa化ug1:a;rget:recentdevelopmentsinPTP1Binhibitordiscovery[J].Drugdiscoverytoday,12(9-10):373-381.Naturalandsemisyntheticproteintyrosinephosph曰t曰seIB(PTPIB)inhibitors曰s曰nti-di曰betic曰gents[J].RSCAdvances，5(60):48822-48834.)oPTPlB抑制劑在體內(nèi)外藥理實(shí)驗(yàn)中，均可W促進(jìn)膜島素抵抗和脂肪代謝異常的改善，是膜島素增敏劑的另一個(gè)重要研究方向。[0006]膽汁酸激活促分裂原活化蛋白酶途徑，是G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)TGR5的配體，且激活細(xì)胞核激素受體諸如farnesoidX受體a(FXR-a)。通過激活運(yùn)些不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，膽汁酸不僅可W調(diào)節(jié)它們自身的腸肝循環(huán)，還可W調(diào)節(jié)甘油Ξ醋、膽固醇、能量和葡萄糖的體內(nèi)平衡。因此，控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的膽汁酸(BA)有希望成為新的治療常見新陳代謝疾病的藥物祀標(biāo)，所述疾病諸如肥胖、II型糖尿病、高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化?；痷ten等人，TheEMB0化urnal，2006，25，1419-1425;Watanabe等人，NaUire，2006，439(7075)，484-489發(fā)現(xiàn)向老鼠給予膽汁酸增加了褐脂組織中的能量消耗，可W預(yù)防肥胖和耐受膜島素。膽汁酸的運(yùn)種新代謝作用高度依賴于環(huán)AMP依賴性甲狀腺激素活化酶II型艦化甲腺氨酸脫艦酶(D2)的誘導(dǎo)，運(yùn)是因?yàn)楹笳卟淮嬖谟贒2-/-小鼠中。使用膽汁酸治療褐脂細(xì)胞和人類骨骼肌細(xì)胞增強(qiáng)了D2活性和氧消耗。上述效應(yīng)并不依賴于FXR-a，而是通過增加cAMP的生成來介導(dǎo)，所述增加cAMP的生成源自膽汁酸與TGR5的結(jié)合。[0007]近年來，為了尋找作用機(jī)制新穎、安全性高的2型糖尿病治療藥物，研究人員不斷探索新祀點(diǎn)。其中，腺巧酸活化蛋白激酶(AMPK)便是最受關(guān)注且最具潛力的祀點(diǎn)之一。AMPK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是細(xì)胞內(nèi)重要的能量感受器，在各組織中廣泛分布，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝狀態(tài)，其結(jié)構(gòu)為異源Ξ聚體，由一個(gè)催化亞基aW及兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基β和丫組成。體內(nèi)不同的ΑΜΡΚ亞型雙不同基因編碼，因而具有不同生理功能。ΑΜΡΚ的激活作用是在諸多因素的協(xié)同參與下完成的。其中，α亞基的Ν末端氨基酸殘基化rl72的憐酸化，對活化AMPK是必須的。AMPK被激活后，通過憐酸化各種下游底物發(fā)揮多種生理作用。在糖代謝方面，AMPK激活可W抑制肝葡萄糖生成過量，降低血藥濃度；同時(shí)，還可W通過誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT)向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位W及憐酸化轉(zhuǎn)錄因子從而開啟化UT基因的表達(dá)來促進(jìn)周圍組織對葡萄糖的攝取。此外，還有研究表明激活的AMPK可W增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)線粒體的生物合成，促進(jìn)能量代謝，增加相關(guān)組織的膜島素敏感性，從而改善膜島素抵抗。在脂代謝方面，活化的AMP時(shí)溝酸化徑甲基戊二酸單酷輔酶A還原酶(HMGR)，引起膽固醇的合成作用下降;激活A(yù)MPK也可W憐酸化乙酷輔酶A簇化酶(ACC)阻礙乙酷輔酶A向丙二酷輔酶A轉(zhuǎn)變，促進(jìn)了脂肪酸在線粒體內(nèi)的氧化代謝，抑制脂肪的合成?？傊?，AMPK與糖及脂肪的代謝密切相關(guān)，激活A(yù)MPK能夠在糖脂代謝中發(fā)揮積極作用，對糖尿病的治療具有重要意義。[0008]近年，隨著人們生活環(huán)境改善，Ξ高等富貴病也是困擾人們的一大問題，尤其是高血脂，可引起多種并發(fā)疾病，目前主流治療方法為服用降血脂藥物，如HMGCoA還原酶抑制劑(他汀類)并適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，另外像Μ?Τ抑制劑、角整締合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACA巧審制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鋼離子/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、U)L受體活性的向上調(diào)節(jié)物、煙酸或其衍生物、膽汁酸馨合物或藥物聯(lián)用等也有一定應(yīng)用。[0009]齊墳果酸(OleanolicacicUOA)又名慶四素，五環(huán)Ξ祗類化合物，W游離或結(jié)合成巧的形式廣泛存在多種植物中，如人參、甘草、下香、女貞子、Ξ屯等。齊墳果酸具有抗HIV、抗菌、抗癌、抗?jié)?、治療骨質(zhì)疏松癥等廣泛的藥理作用和生物活性。目前在針對抗糖尿病、抗炎活性和抗腫瘤活性的結(jié)構(gòu)修飾研究中，表明齊墳果酸是一個(gè)極具有前途的先導(dǎo)化合物。在針對抗糖尿病的結(jié)構(gòu)修飾中，齊墳果酸衍生物通過抑制小腸上段的α-葡萄糖巧酶，能夠延遲碳水化合物中雙糖和寡糖水解成葡萄糖，減少葡萄糖的吸收到達(dá)降低血糖的作用；通過抑制糖原憐酸化酶，活化糖原合酶，使葡萄糖合成糖原來降低血糖;通過抑制蛋白酪氨酸憐酸酶IB(PTPIB)調(diào)節(jié)膜島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加膜島素祀組織對膜島素的敏感性，降低對葡萄糖的利用而降低血糖。在針對抗炎的結(jié)構(gòu)修飾中，齊墳果酸衍生物抑制γ-干擾素誘導(dǎo)生產(chǎn)的Ν0,而抑制巨隧細(xì)胞中NO起抗炎作用。除了降糖和抗炎作用外，齊墳果酸衍生物也具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，能抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖，如抑制人肺癌細(xì)胞增殖和侵襲、抑制慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞、抑制人宮頸癌化la細(xì)胞、人乳腺癌MCF細(xì)胞、肝癌細(xì)胞株化pG2等。然而，由于齊墳果酸抗糖尿病、抗炎和抗腫瘤的活性較弱，并存在著藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)未達(dá)到臨床標(biāo)準(zhǔn)，水溶性差等缺陷，影響了其在臨床上的應(yīng)用。因此，為了提高抗糖尿病、抗炎和抗腫瘤的活性，改善其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，W齊墳果酸為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾展開了大量的工作。[0010][0011]式（I)所不化合物最早公開于Otting-WalteriDrawert-Friedrichetal,QiemischeBerichte,1955,88,1469-78,但并未提及式（I)、（la)或Qb)所不化合物可用于降血糖、降血脂、抗腫瘤、抗感染、炎性疾病等方面的用途。后亦有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道齊墳果酸衍生物在降糖及作為蛋白酪氨酸憐酸酶IB(PTPIB)抑制劑方面的應(yīng)用，如文獻(xiàn)J.J.Ramirez-Espinosaetal.EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2014,87,316-327,其中提及式(2)所示化合物對蛋白酪氨酸憐酸酶IB(PTPIB)并無抑制作用，表示并無降糖作用，而本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)式(I)、（Ia)或（化)所示化合物有很明顯的降血糖和降血脂作用。其他相關(guān)文獻(xiàn)亦未提及式（I)、（Ia)或（lb)所示化合物可用于糖尿病及高血脂方面的治療，通過現(xiàn)有文獻(xiàn)根本無法預(yù)知式(I)、（Ia)或（lb)所示化合物的強(qiáng)降糖和降脂作用。[0012]本發(fā)明參照文獻(xiàn)化aojingLiu,化nnan化ng,Synlett,2012,23,1501-1504及中國專利CN201410745230,合成了一種齊墳果酸衍生物，其如式（I)所示化合物，并測定了其在小鼠體內(nèi)外降低血糖的效果，W及在小鼠體內(nèi)外降低血脂的效果，結(jié)果令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，式（I)所示化合物對人肝化pG2細(xì)胞2地葡萄糖消耗為67.7%，明顯高于齊墳果酸和二甲雙脈;且本發(fā)明式（I)化合物對化/化糖尿病小鼠降血糖百分率明顯高于齊墳果酸，并且還與二甲雙脈相當(dāng)。本發(fā)明式(I)化合物在小鼠體內(nèi)曝露量高，生物利用度高，達(dá)40.06%。式(I)化合物降脂效果亦明顯優(yōu)于齊墳果酸和二甲雙脈，可有效降低小鼠血漿甘油Ξ醋和總膽固醇的含量。因此，本發(fā)明式(I)、（Ia)或（lb)化合物可作為PTP1B(蛋白酪氨酸憐酸酶1B)抑制劑、TGR5激動(dòng)劑、或AMPK激動(dòng)劑或同時(shí)對其有作用，具有顯著降糖和降脂效果，可有效用于II型糖尿病患者和高脂血患者的治療，取得了意料不到的效果?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0013]本發(fā)明制備了一種齊墳果酸衍生物，如式（I)、（Ia)或（化)所示結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，及其藥物組合物，并對所述化合物進(jìn)行了藥理作用活性篩選，結(jié)果令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，式（I)所示化合物對人肝化pG2細(xì)胞24h葡萄糖消耗為67.7%，明顯高于齊墳果酸和二甲雙脈;且本發(fā)明式（I)化合物對化/化糖尿病小鼠體內(nèi)降血糖百分率明顯高于齊墳果酸，并且還與二甲雙脈相當(dāng)。本發(fā)明式(I)化合物在小鼠體內(nèi)曝露量高，生物利用度高，達(dá)40.06%。式(I)化合物降脂效果亦明顯優(yōu)于齊墳果酸和二甲雙脈，可有效降低小鼠血漿甘油Ξ醋和總膽固醇的含量。因此，本發(fā)明式（I)化合物可作為PTP1B(蛋白酪氨酸憐酸酶1B)抑制劑、TGR5激動(dòng)劑、或AMPK激動(dòng)劑或同時(shí)對其有作用，具有顯著降糖和降脂效果，可有效用于II型糖尿病患者和高脂血患者的治療，取得了意料不到的效果。本發(fā)明式（I)、（Ia)或（lb)所示化合物及其藥物組合物在降血糖、降血脂、抗腫瘤、抗感染、炎性疾病等方面有非常積極的應(yīng)用前景，為II型糖尿病患者或高血脂患者提供了又一有效治療方案。[0014]一方面，本發(fā)明設(shè)及一種藥物組合物，包含式(I)所示的化合物、或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，W及藥學(xué)上可W接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合，[0015][0016]在一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中式（I)所示化合物具有如下結(jié)構(gòu)：[0017][0018]在一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其更進(jìn)一步地包含附加治療劑，其中所述的附加治療劑選自DPP-IV抑制劑的抗糖尿病藥物、雙脈類藥物、橫酷脈類藥物、葡糖巧酶抑制劑、PPAR激動(dòng)劑、αΡ2抑制劑、TGR5激動(dòng)劑、AMPK激動(dòng)劑、PPARa/丫雙激活劑、SGLT-2抑制劑、格列奈類藥物、膜島素、膜高血糖素樣膚-l(GLP-l)抑制劑、PTP1B抑制劑、糖原憐酸化酶抑制劑、葡糖-6-憐酸酶抑制劑、抗高血糖藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物、降脂藥物、消炎藥物或其組合。[0019]在另一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述的降脂藥物選自MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角整締合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACA巧Φ制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鋼離子/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、U)L受體活性的向上調(diào)節(jié)物、煙酸或其衍生物、膽汁酸馨合物或其組合。[0020]在在另一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述的HMGCoA還原酶抑制劑選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氣伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅蘇伐他汀或其組合。[0021]在另一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所述的降脂藥物選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氣伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅蘇伐他汀或其組合。[0022]另一方面，本發(fā)明設(shè)及一種使用式(I)、（Ia)或（化)所示化合物、或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或本發(fā)明所述的藥物組合物來制備用于預(yù)防或治療下列疾病，減輕下列疾病癥狀或者延緩下列疾病的發(fā)展或發(fā)作的藥品的用途，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、膜島素抗性、高血糖、高膜島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血癥、肥胖癥、高甘油Ξ醋血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、急性貧血、中性粒細(xì)胞減少、阿爾茨海默病疾病、抑郁癥、HIV、皿V、HCV、炎性疾病或腫瘤疾病，[0023][0024]在一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的用途，其中所述糖尿病為II型糖尿病。[0025]另一方面，本發(fā)明設(shè)及一種使用式(I)、（Ia)或（化)所示化合物、或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療蛋白酪氨酸憐酸醋酶(PTP-1B)、TGR5、或AMPK或其組合介導(dǎo)疾病藥物中的用途。[0026]在一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的用途，其中所述蛋白酪氨酸憐酸醋酶(PTP-1B)、TGR5、或AMPK或其組合介導(dǎo)疾病為II型糖尿病。[0027]另一方面，本發(fā)明設(shè)及一種制備治療II型糖尿病的藥物的用途，包括給予人或哺乳動(dòng)物治療有效量的式（I)、（Ia)或（lb)化合物或包含治療有效量的式（I)、（la)或（lb)化合物的藥物組合物。[0028]在一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的用途，其中包括WlOOmg/kg的給藥劑量給予小鼠式(I)、（Ia)或（lb)化合物，每天給藥2次，連續(xù)給藥2周或3周。[0029]現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例由隨附的試驗(yàn)方法說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下（包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)，等等），W本申請為準(zhǔn)。[0030]應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可W在單個(gè)實(shí)施例中W組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可W單獨(dú)或W任意適合的子組合提供。[0031]除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明設(shè)及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。[0032]如本發(fā)明所使用的術(shù)語"治療"任何疾病或病癥，在其中一些實(shí)施方案中指改善疾病或病癥（即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展）。在另一些實(shí)施方案中，"治療"指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實(shí)施方案中，"治療"指從身體上（例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實(shí)施方案中，"治療"指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。[0033]如本發(fā)明所述，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"包括任何溶劑，分散介質(zhì)，包衣衣料，表面活性劑，抗氧化劑，防腐劑(例如抗細(xì)菌劑、抗真菌劑），等滲劑，鹽，藥物穩(wěn)定劑，粘合劑，賦形劑，分散劑，潤滑劑，甜味劑，調(diào)味劑，著色劑，或其組合物，運(yùn)些載體都是所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
技術(shù)人員的已知的（如Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEd.MackPrintingCompany,1990，pl289-1329所述）。除了任意常規(guī)載體與活性成分不相容的情況夕h涵蓋其在治療或藥物組合物中的用途。[0034]本發(fā)明所使用的術(shù)語"受試對象"是指動(dòng)物。典型地所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。受試對象，例如也指靈長類動(dòng)物（例如人類，男性或女性）、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實(shí)施方案中，所述受試對象是靈長類動(dòng)物。在其他實(shí)施方案中，所述受試對象是人。[0035]本發(fā)明所使用的術(shù)語"患者"是指人(包括成人和兒童)或者其他動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，"患者"是指人。[0036]術(shù)語"包含"為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。[0037]"立體異構(gòu)體"是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。[0038]"對映異構(gòu)體"是指一個(gè)化合物的兩個(gè)不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體。[0039]"非對映異構(gòu)體"是指有兩個(gè)或多個(gè)手性中屯、并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如烙點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對映異構(gòu)體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。[0040]術(shù)語"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)形式"是指具有不同能量的可通過低能壘（lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的（如在溶液中），則可W達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropic化utomer))包括通過質(zhì)子遷移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酬-締醇異構(gòu)化和亞胺-締胺異構(gòu)化。價(jià)鍵互變異構(gòu)體(valencetautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化。酬-締醇互變異構(gòu)的具體實(shí)例是戊燒-2,4-二酬和4-徑基戊-3-締-2-酬互變異構(gòu)體的互變。互變異構(gòu)的另一個(gè)實(shí)例是酪-酬互變異構(gòu)。酪-酬互變異構(gòu)的一個(gè)具體實(shí)例是化晚-4-醇和化晚-4(1H)-酬互變異構(gòu)體的互變。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。[0041]本發(fā)明所使用的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.M.Bergeetal.，desc;ribepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無機(jī)酸鹽有鹽酸鹽，氨漠酸鹽，憐酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，巧樣酸鹽，班巧酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來得到運(yùn)些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯橫酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，棚酸鹽，下酸鹽，精腦酸鹽，精腦橫酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙橫酸鹽，甲酸鹽，反下締二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油憐酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氨艦酸鹽，2-徑基-乙橫酸鹽，乳糖醒酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲橫酸鹽，2-糞橫酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棟桐酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氯酸鹽，對甲苯橫酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿±金屬，錠和N+(Ci-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季錠鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可W通過季錠化作用得到。堿金屬或堿±金屬鹽包括鋼，裡，鐘，巧，儀，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無毒的錠，季錠鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如面化物，氨氧化物，簇化物，硫酸化物，憐酸化物，硝酸化物，Cl-8橫酸化物和芳香橫酸化物。[0042]下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：[0043]CDC13気代氯仿[0044]DMFN，Ν'-二甲基甲酯胺[0045]FBS胎牛血清[0046]THF四氨巧喃[0047]m-CPBA3-氯過氧苯甲酸[004引Py化晚[0049]h小時(shí)[0050]mL毫升[0051]mol摩爾[0化2]g克[005；3]V體積[0054]本發(fā)明的化合物的組合物，制劑和給藥[0055]本發(fā)明的藥物組合物包括式（I)、（la)或（Ib)所示化合物，本發(fā)明所列出的化合物，或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物W及藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，W及藥學(xué)上可W接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。[0056]本發(fā)明的化合物存在自由形態(tài)，或合適的、作為藥學(xué)上可接受的衍生物。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括，但并不限于，藥學(xué)上可接受的前藥，鹽，醋，醋類的鹽，或能直接或間接地根據(jù)患者的需要給藥的其他任何加合物或衍生物，本發(fā)明其他方面所描述的化合物，其代謝產(chǎn)物或他的殘留物。[0057]像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、輔劑、或賦形劑，運(yùn)些像本發(fā)明所應(yīng)用的，包括任何溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散劑或懸浮劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體粘合劑或潤滑劑等，適合于特定的目標(biāo)劑型。如W下文獻(xiàn)所描述的：InRemington:化eScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliamsfeWilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,化wYork,綜合此處文獻(xiàn)的內(nèi)容，表明不同的載體可應(yīng)用于藥學(xué)上可接受的藥物組合物的制劑和它們公知的制備方法。除了任何常規(guī)的載體媒介與本發(fā)明的化合物不相容的范圍，例如所產(chǎn)生的任何不良的生物效應(yīng)或與藥學(xué)上可接受的藥物組合物的任何其他組分W有害的方式產(chǎn)生的相互作用，它們的用途也是本發(fā)明所考慮的范圍。[0058]可作為藥學(xué)上可接受載體的物質(zhì)包括，但并不限于，離子交換劑，侶，硬脂酸侶，卵憐脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如憐酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鐘，飽和植物脂肪酸的部分甘油醋混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，憐酸氨二鋼，憐酸氨鐘，氯化鋼，鋒鹽，膠體娃，Ξ娃酸儀，聚乙締化咯燒酬，聚丙締酸脂，蠟，聚乙締-聚氧丙締-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和薦糖;淀粉如玉米淀粉和±豆淀粉;纖維素和它的衍生物如簇甲基纖維素鋼，乙基纖維素和乙酸纖維素;樹膠粉;麥芽；明膠;滑石粉;輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄攬油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；醋類如乙基油酸醋和乙基月桂酸醋;瓊脂；緩沖劑如氨氧化儀和氨氧化侶;海藻酸;無熱原的水;等滲鹽;林格(氏）溶液;乙醇，憐酸緩沖溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鋼和硬脂酸儀，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。[0059]本發(fā)明的化合物可僅有的藥學(xué)試劑或結(jié)合一個(gè)或多個(gè)其他附加治療（藥學(xué)的）劑來給藥，其中聯(lián)合用藥引起可接受的不良反應(yīng)，運(yùn)對于糖尿病、糖尿病并發(fā)癥W及其它相關(guān)疾病的治療具有特殊的意義，所述的運(yùn)些疾病包括，但并不限于，I型糖尿病、Π型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、膜島素抗性、高血糖、高膜島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血癥、肥胖癥、高甘油Ξ醋血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等。本發(fā)明所使用的"附加治療劑"包括已知的抗糖尿病藥物、抗高血糖藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物、降脂藥物或者消炎劑，或其組合。[0060]其中，本發(fā)明所述的抗糖尿病試劑包括，但并不限于雙脈類藥物(例如苯乙雙脈、二甲雙脈(metformin))、橫酷脈類藥物(例如醋橫環(huán)已脈、氯橫丙脈(diabinese)、格列本脈(gUbenclamide,優(yōu)降糖）、格列R比嗦（glipizide,R比橫環(huán)已脈）、格列齊特(gliclazide,達(dá)美康）、格列美脈(glim邱iride)、格列戊脈(旨1196111:1(16)、格列哇酬(旨119111(1〇]16)、妥拉橫脈及甲苯橫下脈、氯茵苯酸(meglitinide))、格列奈類藥物(例如瑞格列奈及那格列奈）、α-葡萄糖巧水解酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、a-葡萄糖巧酶抑制劑(例如醋解素、卡格列波糖（camiglibose)、乙格列醋（emiglitate)、米格列醇（miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素（sa化ostatin))、PPAR激動(dòng)劑（例如己拉列酬（balaglitazone)、環(huán)格列酬（ciglitazone)、達(dá)格列酬（darglitazone)、恩格列酬(englitazone)、愛沙列酬（isaglitazone)、R比格列酬（pioglitazone)、羅格列酬(rosiglitazone)及曲格列酬（troglitazone))、PPARa/丫雙激活劑（例如化X-0940、GW-1536、6胖-1929、6胖-2433、抓?-297、1^-796449、1^?-90、]\0(-0767及58-219994)、0??-1￥抑制劑(西格列?。?；[1日旨1191:;[]1)、維格列汀(>1(1日旨1191:;[]1)、阿格列汀(日1〇旨1191:;[]1)、利格列汀(linagliptin)及沙格列?。╯axagliptin))、膜高血糖素樣膚-l(GLP-l)激動(dòng)劑（乙先素-3(exendin-3)與乙先素-4(exendin-4))、蛋白質(zhì)酪氨酸憐酸酶-IB(PTPIB)抑制劑（曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)，12(9/10),373-381(2007)所公開的化合物）、TGR5激動(dòng)劑、AMPK激動(dòng)劑、膜島素、膜島素?cái)M似物、肝糖憐酸化酶抑制劑、VPAC2受體激動(dòng)劑、葡糖激酶活化劑、糖原憐酸化酶抑制劑或者葡糖-6-憐酸酶抑制劑;αΡ2抑制劑、乙酷基-CoA簇化酶-2(ACC-2)抑制劑、憐酸二醋酶(PDE)-10抑制劑、二酷基甘油酷基轉(zhuǎn)移酶(DGATH或2抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體4(化UT4)調(diào)節(jié)劑及谷氨酷胺-果糖-6-憐酸酷胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑、SGLT-2抑制劑。[0061]其中，本發(fā)明所述的抗高血糖試劑包括，但并不限于雙脈類藥物(例如苯乙雙脈、二甲雙脈(metformin))、齊墳果酸及其衍生物、橫酷脈類藥物（例如醋橫環(huán)已脈、氯橫丙脈(diabinese)、格列本脈（glibenclamide,優(yōu)降糖）、格列R比嗦（glipizide,R比橫環(huán)已脈）、格列齊特(gliclazide，達(dá)美康）、格列美脈(glimepiride)、格列戊脈(glipentide)、格列哇酬(邑11〇111(1〇]1日）、妥拉橫脈及甲苯橫下脈、氯茵苯酸(111日肖1;[1:;[]11(1日））、格列奈類藥物(例如瑞格列奈及那格列奈）、α-葡萄糖巧水解酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖巧酶抑制劑（例如醋解素、卡格列波糖（camiglibose)、乙格列醋（emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖（voglibose)、普那米星（pradimicin)及沙玻制菌素(sa化ostatin))、PPAR激動(dòng)劑（例如己拉列酬（balaglitazone)、環(huán)格列酬（cigli1:azone)、達(dá)格列酬（darglitazone)、恩格列酬（englitazone)、愛沙列酬（isaglitazone)、R比格列酬(pioglitazone)、羅格列酬（rosiglitazone)及曲格列酬（troglitazone))、PPARa/丫雙激活齊IJ(例女日化乂-0940、6胖-1536、6胖-1929、6胖-2433、邸口-297、1^-796449、1尺-90、]\0(-0767及58-219994)、二膚基膚酶1￥(0??-1\〇(例如西格列?。?；[1日旨1191:;[]1)、維格列汀(>1(1日旨1191:;[]1)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin))、膜高血糖素樣膚-l(GLP-l)激動(dòng)劑（乙先素-3(exendin-3)與乙先素-4(exendin-4))、蛋白質(zhì)酪氨酸憐酸酶-IB(PTPIB)抑制劑（曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)，12(9/10),373-381(2007)所公開的化合物）、膜島素、膜島素?cái)M似物、肝糖憐酸化酶抑制劑、VPAC2受體激動(dòng)劑、葡糖激酶活化劑、糖原憐酸化酶抑制劑或者葡糖-6-憐酸酶抑制劑；αΡ2抑制劑、乙酷基-CoA簇化酶-2(ACC-2抑制劑）、憐酸二醋酶(PDE)-10抑制劑、TGR5激動(dòng)劑、AMPK激動(dòng)劑、二酷基甘油酷基轉(zhuǎn)移酶(DGATH或2抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑及谷氨酷胺-果糖-6-憐酸酷胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑。[0062]其中，本發(fā)明所述的降脂試劑包括，但并不限于MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角整締合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACA巧Φ制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鋼離子/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調(diào)節(jié)物、膽汁酸馨合物或者煙酸W及其衍生物。其中一些實(shí)施例是，所述的降脂試劑選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氣伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者羅蘇伐他汀。其中，所述的抗肥胖癥試劑選自CB-1括抗劑（例如利莫那班（rimonabant)、泰倫那班（taranabant)、速利那班(surinabant)、奧特那班(otenabant)、SLV319與AVE1625)、腸-選擇性MT巧Φ制劑(例如得洛他派（扣1'1〇1日91(16)、米磋他派(111；[化日1日91(16)及英普他派（;[11191;[1日91(16))、〔0(日激動(dòng)劑、5HT2C激動(dòng)劑(例如洛卡色林(lorcaserin))、TGR5激動(dòng)劑、AMPK激動(dòng)劑、MCR4激動(dòng)劑、脂肪酶抑制劑(例如替麗斯特(Cetilistat))、PYY3-36、類阿片括抗劑(例如納曲酬(naltrexone))、油酷基-雌酬、奧尼匹膚（obinepitide)、普拉林膚（pramlintide)、提索吩辛(tesofensine)、勒帕茄堿、利拉葡膚（liraglutide)、漠麥角環(huán)膚、奧利司他(o;rlis1:at)、依澤那太（exenatide)、A0D-9604及西布曲明（sibutramide)。[0063]其中，本發(fā)明所述的適當(dāng)消炎劑包括生殖道/尿道感染預(yù)防與治療藥品，例如酸果蔓(Vacciniummacroca巧on)與酸果蔓衍生物，譬如酸果蔓汁液、酸果蔓萃液或酸果蔓的黃酬醇類。此外，其他的適當(dāng)消炎劑還包括，但并不限于阿司匹林、非類固醇消炎藥、糖皮質(zhì)類固醇、柳氮橫化晚和環(huán)氧酶II選擇抑制劑等。[0064]本發(fā)明的藥物組合物可W是口服給藥，注射給藥，噴霧吸入法，局部給藥，經(jīng)直腸給藥，經(jīng)鼻給藥，含服給藥，陰道給藥或通過植入性藥盒給藥。此處所使用的術(shù)語"經(jīng)注射腳'包括皮下的，靜脈的，肌內(nèi)的，關(guān)節(jié)內(nèi)的，滑膜(腔）內(nèi)的，胸骨內(nèi)的，膜內(nèi)的，眼內(nèi)的，肝內(nèi)的，病灶內(nèi)的，和煩內(nèi)的注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選的藥物組合物為口服給藥，向腹膜內(nèi)給藥或靜脈注射。本發(fā)明的藥物組合物無菌的注射方式可W是水的或油脂性的懸浮液。運(yùn)些懸浮液可W根據(jù)公知技術(shù)采用合適的分散劑、濕潤劑和懸浮劑按配方制造。無菌注射劑可W是無菌注射液或懸浮液，是注射無毒的可接受的稀釋劑或溶劑，如1,3-下二醇溶液。運(yùn)些可接受的賦形劑和溶劑可W是水，林格溶液和等滲氯化鋼溶液。更進(jìn)一步地，無菌的非揮發(fā)性的油按照慣例可W作為溶劑或懸浮介質(zhì)。[0065]W此為目的，任何溫和的非揮發(fā)性的油可W是合成的單或二葡基甘油二醋。脂肪酸，如油酸和它的甘油醋衍生物可用于血管注射劑的制備，作為天然的藥學(xué)上可接受的油月旨，如橄攬油或藍(lán)麻油，特別是它們的聚氧乙締衍生物。運(yùn)些油溶液或懸浮液可W包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，如簇甲基纖維素或相似分散劑，一般用于藥學(xué)上可接受劑型的藥物制劑包括乳化液和懸浮液。其他常用的表面活性劑，如吐溫類，司盤類和其他乳化劑或生物藥效率的強(qiáng)化劑，一般用于藥學(xué)上可接受的固體，液體，或其他劑型，并可W應(yīng)用于目標(biāo)藥物制劑的制備。[0066]本發(fā)明化合物和藥物組合物的用途[0067]-方面，本發(fā)明式（I)、（Ia)或（lb)所示化合物、或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或包含式(I)、（la)或（化)化合物的藥物組合物可用來制備用于預(yù)防或治療下列疾病，減輕下列疾病癥狀或者延緩下列疾病的發(fā)展或發(fā)作的藥品的用途，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、膜島素抗性、高血糖、高膜島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血癥、肥胖癥、高甘油Ξ醋血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、急性貧血、中性粒細(xì)胞減少、阿爾茨海默病疾病、抑郁癥、HIV、皿V、HCV、炎性疾病或腫瘤疾病。其中所述糖尿病是但不限于II型糖尿病。[0068]另一方面，使用本發(fā)明式(I)、（Ia)或（化)所示化合物、或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備治療蛋白酪氨酸憐酸醋酶(PTP-1B)、TGR5、或AMPK或其組合介導(dǎo)疾病藥物的用途。其中，所述蛋白酪氨酸憐酸醋酶(PTP-1BKTGR5、或AMPK或其組合介導(dǎo)疾病不限于II型糖尿病。[0069]本發(fā)明所述制備治療II型糖尿病的藥物的用途，包括給予人或哺乳動(dòng)物治療有效量的式（I)、（Ia)或（lb)化合物或包含治療有效量的式（I)、（Ia)或（lb)化合物的藥物組合物。包括WlOOmg/kg的給藥劑量給予小鼠式（I)、（la)或（lb)化合物，每天給藥2次，連續(xù)給藥2周或3周。[0070]本發(fā)明式（I)、（Ia)或（Ib)化合物可作為PTP1B(蛋白酪氨酸憐酸酶1B)抑制劑、TGR5激動(dòng)劑、或AMPK激動(dòng)劑或同時(shí)對其有作用，具有顯著降糖和降脂效果，可有效用于II型糖尿病患者和高脂血患者的治療，取得了意料不到的效果。[0071]式(I)化合物的制備[0072]步驟1)齊墳果酸28-位簇基甲醋化[0073][0074]取齊墳果酸5g(0.0llmol)，K2C〇3l.824g(1.2當(dāng)量），加入DMF80ml攬拌溶解，再加入C曲I4.7ml(3當(dāng)量）反應(yīng)lOh;反應(yīng)完全后用乙酸乙醋萃取，有機(jī)層分別用1NHC1、蒸饋水、飽和化C1溶液洗涂，無水化2S〇4干燥；減壓蒸饋得淡黃色固體；用甲醇重結(jié)晶得純品4.656g，呈白色粉末狀，收率90%。[0075]IR化化），v，cm-i:3445(-OH)，2944(-C出-)，1727(-C=0)，1464(-C出），1388(-CH3)，1363，1270，1184，10：M，996，655。[0076]步驟2)齊墳果酸甲醋3-徑基的乙酷化[0077][0078]齊墳果酸甲醋4.6g(0.0lmol)溶于無水化晚70ml中，攬拌下加入醋酸酢10.2ml(10當(dāng)量），室溫?cái)埌璺磻?yīng)，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，反應(yīng)14h;用二氯甲燒萃取，INHC1(10mlX3)洗，水洗，無水化2S化干燥，減壓蒸干，過硅膠柱(石油酸：乙酸乙醋=10:1)得純品4.584g，呈白色粉末狀，收率92%。[0079]IR化化），v'cm-i:2937(-C此-)，1729(-〔=0)，1726(-〔=0)，1470(-邸3)，1363(-邸3)，1266,1239,1203,1123,1022。[0080]步驟3)3-乙酷氧基齊墳果酸甲醋的12,13-雙鍵幾基化[0081][0082]取齊墳果酸雙醋4.5g(0.009mol)加入CHClsSOml攬拌溶解，冰浴降溫0°C，再加入m-CPBA6.213g(4當(dāng)量），攬拌片刻移至室溫反應(yīng)，TLC跟蹤至13h反應(yīng)結(jié)束，C出Cl2萃取，飽和Na服化溶液，飽和NaHO)3，水，飽和化C1水洗涂，無水化2S〇4干燥，此時(shí)化C檢測生成的環(huán)氧都轉(zhuǎn)化為3-乙酷氧基-12-氧-齊墳果酸甲醋，減壓濃縮，過硅膠柱(石油酸：乙酸乙醋=35:2)得純品3.698g，呈白色粉末狀，收率80%。[0083]IRW^)，v，cm-i:2947(-CH2-)，1725(-C=0)，1698(-C=0)，1466(-CH3)，1368(-C出），1243,1193,1036。[0084]ESI:M/Z=529.38[M+1]。[00化]步驟4)3-乙酷氧基-12-氧-齊墳果酸甲醋的還原[0086][0087]取3-乙酷氧基-12-氧-齊墳果酸甲醋3.6g(0.0068mmol)，二甘醇100ml，K0H8.77g(23當(dāng)量），水合阱35ml，125°C攬拌回流，混懸液逐漸變澄清，反應(yīng)化;改蒸饋裝置逐漸升溫蒸出水和水合阱，升溫至210°C反應(yīng)約化;然后冷至室溫，倒入冰水中析出白色固體，再用1NHC1調(diào)pH至3~4，抽濾，減壓旋干;過硅膠柱(二氯甲燒：甲醇=40:1)得純品1.881g，呈白色粉末狀，收率60%。[008引ESI:M/Z=939.7[2M+Na-1];IR(KBr)，V，cm-i::3462(-OH，-C0-OH)，2943(-C此-)，1692(-C=0)，1456(-CH3)，1387(-CH3)，1265，1029。[0089]1h醒R(400MHz，）S3.18(ddJ=11.3,4.8Hz，lH)，2.15(ddJ=9.1，4.6Hz，lH),1.89-1.74(m，3H),1.71-1.40(m，10H),1.40-1.13(m，12H),1.09-1.01(m，lH)，0.95(s,細(xì)），0.89(s，3H)，0.84(s,細(xì)），0.78(s,3H)，0.72(s,3H)，0.65(dJ=11.2Hz，1H)。[0090]步驟5)12,13-二氨齊墳果酸的28-位簇基甲醋化[0091][0092]取12，13-二氨齊墳果酸1.8旨(0.004111〇1)，1(2〇)30.663旨(1.2當(dāng)量），加入01。201111攬拌溶解，再加入C曲I1.7ml(3當(dāng)量)反應(yīng)12h;反應(yīng)完全后用乙酸乙醋萃取，有機(jī)層分別用1N肥1、蒸饋水、飽和化C1溶液洗涂，無水化2S化干燥;減壓蒸饋得淡黃色固體;過硅膠柱(石油酸:乙酸乙醋=5:1)得純品1.711g，呈白色粉末狀，收率92%。[0093]^NMR(400MHz,CDCl3)5：3.70(s,3H),3.24-3.16(m,lH),2.23-2.14(m,lH),1.85-1.74(m，2H),1.74-1.58(m，7H),1.57-1.14(m，l甜），1.08-1.01(m，lH)，0.96(d，J=3.1Hz，6H)，0.90(dJ=4.9Hz，4H)，0.84(dJ=7.3Hz,細(xì)），0.80(dJ=5.8Hz，3H)，0.75(s，3H)。[0094]1化NMR(lOOMHz，CDCI3)δ:158.7，78.5，59.5，56.7，55.9，53.8，48.8，47.6，46.6，45.0.44.5.44.2.43.0.42.2.41.9.41.6.39.7.38.1.37.8.37.3.36.8.34.1,:34.0,32.2，30.0.29.0.28.3.28.1.27.80[0095]生物活性測定[0096]1.式(I)化合物對化9&細(xì)胞葡萄糖消耗的影響[0097]HepG2細(xì)胞是一種與人肝細(xì)胞表型極為相似的肝胚胎瘤細(xì)胞株，它基本保留了正常肝細(xì)胞的膜代謝反應(yīng)，能全面模擬肝細(xì)胞對周圍環(huán)境中葡萄糖的攝入和消耗。降糖藥物可增加化pG2細(xì)胞的葡萄糖消耗量。因此，可利用受試藥物影響化pG2細(xì)胞葡萄糖消耗能力，評價(jià)其膜島素增敏活性。[009引將化pG2細(xì)胞用含10%胎牛血清的高糖型DMEM培養(yǎng)基于37°C、5%C02細(xì)胞培養(yǎng)箱中解育，隔天更換新鮮培養(yǎng)液，2~3天傳代1次。實(shí)驗(yàn)時(shí)，HepG2細(xì)胞接種于96孔板，并設(shè)無細(xì)胞空白對照孔。待細(xì)胞生長至70~80%融合，棄去原培養(yǎng)基，用PBS緩沖液洗2遍，換上含0.2%BSA、lnM膜島素的無血清1640培養(yǎng)液，分組加藥。設(shè)無受試藥物正常對照組、二甲雙脈陽性和齊墳果酸對照組（終濃度均為10皿01/L)和式（I)化合物對照組，每組設(shè)3個(gè)W上復(fù)孔。作用24h后，用葡萄糖氧化酶法測定每孔培養(yǎng)液的葡萄糖含量。[0099]完成葡萄糖含量測定后，細(xì)胞用10%Ξ氯醋酸固定1小時(shí)，用雙蒸水洗涂并干燥后，每孔加入10化1SRB溶液(4mg/血），室溫染色20分鐘，再用1%醋酸洗涂，干燥。每孔加入100μΙlOmM化is溶液使SRB溶解。于515nm處用酶標(biāo)儀檢，來反映細(xì)胞增殖狀況，W校正細(xì)胞接種數(shù)目及化合物毒性等綜合因素造成的實(shí)驗(yàn)誤差。最后計(jì)算各組葡萄糖消耗量與空白對照組比較的增加百分率，再計(jì)算樣品促進(jìn)葡萄糖的消耗量即可評價(jià)受試化合物的降糖活性。[0100]取如表1所示的化合物進(jìn)行化pG2細(xì)胞活性測試，并與二甲雙脈和齊墳果酸作對比，結(jié)果驚人地發(fā)現(xiàn)，在二甲雙脈受試濃度為本發(fā)明式（I)化合物的100倍時(shí)，本發(fā)明式（I)化合物增加葡萄糖消耗的最大作用仍比二甲雙脈和齊墳果酸均顯著增強(qiáng)。[0101]表1.化合物對人肝化pG2細(xì)胞2地葡萄糖消耗的影響巧±Λ'，η=4)[0102][0103]注:數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（J±S)表示，組間比較采用t-檢驗(yàn)，與DMS0溶劑對照組比較，沖<0.05，[0104]*沖<0.01，Met表示二甲雙脈，0A表示齊墳果酸。[0105]2.式(I)化合物對化/化糖尿病小鼠的降血糖藥效學(xué)研究[0106]選取空腹血糖值接近的8-10周齡SPF級化/化雌性小鼠，飼養(yǎng)3周后小鼠血糖高于10.6mmol/L，按隨機(jī)血糖水平分組(小鼠數(shù)量及分組數(shù)視受試化合物數(shù)目而定），每組5只，分別為〇.5%CMC-化溶劑對照組、化格列酬陽性對照組和受試品組。各組動(dòng)物口服給藥，分別于給藥前，單次給藥后化、3h、化采用強(qiáng)生穩(wěn)豪型血糖儀測定血糖，計(jì)算與溶劑對照組比較的血糖降低百分率;給藥1周后，分別于給藥前，給藥后化和化測定血糖水平并計(jì)算與溶劑對照組比較的血糖降低百分率;給藥2周和3周后，分別于給藥前、給藥后化測定血糖水平并計(jì)算與溶劑對照組比較的血糖降低百分率。[0107]表2化合物對化/化糖尿病小鼠的降血糖藥效學(xué)研究結(jié)果[010引[0109]注:P<0.05，Met表示二甲雙脈，OA表示齊墳果酸。[0110]從表2可知，本發(fā)明式（I)化合物對化/化糖尿病小鼠降血糖百分率明顯高于齊墳果酸，并且[0111]還與二甲雙脈相當(dāng)。[0112]3.式(I)化合物藥代動(dòng)力學(xué)研究[0113]取大鼠4只，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)前禁食12h，正常飲水。大鼠稱質(zhì)量后按常用劑量換算灌胃給予GY3(2-甲基-1-(4-氯苯甲酯基)-5-節(jié)氧基-1H-日引噪-3-乙酸）灌胃溶液，劑量為50mg/kg，于灌胃給藥后lOmin、15min、20min、30min、45min、60min、1.f5h、2h、4h、6h、化、lOh斷尾取血0.3mL，置于肝素化1.5血離屯、管中，450化/min離屯、lOmin，按血漿樣品的處理方法處理進(jìn)樣，測定血藥濃度。灌胃后的SD大鼠標(biāo)記記號一周W后靜脈注射，劑量5mg/kg，于靜脈注射給藥后5111；[]1、1〇111；[]1、15111；[]1、2〇111；[]1、3〇111；[]1、45111；[]1、6〇111；[]1、211、411、611、化、1011斷尾取血0.3mL，置于肝素化1.5mL離屯、管中，4500;r/min離屯、lOmin，按血漿樣品的處理方法處理進(jìn)樣，測定血藥濃度。采用DAS2.0藥動(dòng)學(xué)軟件進(jìn)行擬合，計(jì)算式(I)化合物在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)W及式(I)化合物的絕對口服生物利用度，結(jié)果如表3所示。[0114]表3式（I)化合物兩種給藥途徑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(X±SD，n=4)[0115][0116]注：iv:靜脈注射;ig:灌胃。[0117]從表3可知，本發(fā)明式(I)化合物在小鼠體內(nèi)曝露量高，生物利用度高，達(dá)40.06%。[0118]4.式（I)化合物降脂效果試驗(yàn)[0119]8-10周齡的化/化小鼠45只，飼養(yǎng)3周后小鼠血糖高于10.6mmol/L(開始給藥時(shí)有4只動(dòng)物血糖小于11.10)，按隨機(jī)血糖水平分為9組，每組5只，分別為0.5%CMC-化溶劑對照組、化格列酬陽性對照組和受試品組。各組動(dòng)物口服給藥，分別于給藥前，單次給藥后化、祉、化采用強(qiáng)生穩(wěn)豪型血糖儀測定血糖，計(jì)算與溶劑對照組比較的血糖降低百分率;給藥1周后，分別于給藥前，給藥后化和化采用強(qiáng)生穩(wěn)豪型血糖儀測定血糖，計(jì)算與溶劑對照組比較的血糖降低百分率;給藥2周和3周后，分別于給藥前、給藥后化采用強(qiáng)生穩(wěn)豪型血糖儀測定血糖，計(jì)算與溶劑對照組比較的血糖降低百分率。分別于給藥前和給藥3周后，動(dòng)物禁食5h，尾靜脈取血，分離血漿，甘油Ξ醋試劑盒和總膽固醇試劑盒測定小鼠血漿甘油Ξ醋和總膽固醇水平。給藥期間每周稱量動(dòng)物體重，計(jì)算與給藥前自身比較的體重增加百分率，其結(jié)果分別如表4和表5所示。數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（X+S》表示，組間比較采用t-檢驗(yàn)。[0120]表4化/化小鼠降甘油Ξ醋效果比較[0121][0122][0123]注:P<0.05，Met表示二甲雙脈，0A表示齊墳果酸。[0124]表5化/化小鼠降總膽固醇效果比較[0125][0126]注:P<0.05，Met表示二甲雙脈，0A表示齊墳果酸。[0127]從表4和表5可知，本發(fā)明式（I)化合物可明顯降低化/化小鼠甘油Ξ醋含量和總膽固醇含量，[0128]其效果均明顯優(yōu)于二甲雙脈和齊墳果酸。[0129]W上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，任何未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對W上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。【主權(quán)項(xiàng)】1.一種藥物組合物，包含式（I)所示的化合物、或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可以接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合，2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中式(I)所示化合物具有如下結(jié)構(gòu)：3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其更進(jìn)一步地包含附加治療劑，其中所述的附加治療劑選自DPP-IV抑制劑的抗糖尿病藥物、雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、葡糖苷酶抑制劑、PPAR激動(dòng)劑、αΡ2抑制劑、TGR5激動(dòng)劑、AMPK激動(dòng)劑、PPARa/γ雙激活劑、SGLT-2抑制劑、格列奈類藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)抑制劑、PTPlB抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡糖-6-磷酸酶抑制劑、抗高血糖藥物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物、降脂藥物、消炎藥物或其組合。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的降脂藥物選自MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸鈉離子/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、LDL受體活性的向上調(diào)節(jié)物、煙酸或其衍生物、膽汁酸螯合物或其組合;其中所述HMGCoA還原酶抑制劑選自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、羅蘇伐他汀或其組合。5.-種使用式（I)、（Ia)或（Ib)所示化合物、或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物來制備用于預(yù)防或治療下列疾病，減輕下列疾病癥狀或者延緩下列疾病的發(fā)展或發(fā)作的藥品的用途，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、尚膜島素血癥、血液中脂肪酸或甘油水平的升尚、尚脂血癥、肥胖癥、尚甘油二酯血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、急性貧血、中性粒細(xì)胞減少、阿爾茨海默病疾病、抑郁癥、111￥、耶￥、!1(^、炎性疾病或腫瘤疾病，6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述糖尿病為II型糖尿病。7.-種使用式（I)、（Ia)或（Ib)所示化合物、或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP-IB)、TGR5、或AMPK或其組合介導(dǎo)疾病藥物中的用途，8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中所述蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP-IB)、TGR5、或AMPK或其組合介導(dǎo)疾病為II型糖尿病。9.一種制備治療II型糖尿病的藥物的用途，包括給予人或哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)、（Ia)或（Ib)化合物或包含治療有效量的式(I)、（Ia)或（Ib)化合物的藥物組合物，10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中包括以lOOmg/kg的給藥劑量給予小鼠式(I)、（Ia)或（Ib)化合物，每天給藥2次，連續(xù)給藥2周或3周?！疚臋n編號】A61P31/20GK105998032SQ201610383933【公開日】2016年10月12日【申請日】2016年6月2日【發(fā)明人】張吉泉,湯磊,杜克斯,陳瑞,李維,吳昊姝【申請人】貴州醫(yī)科大學(xué)