Salviskinone A衍生物的組合物在抗慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2?甲硫基乙基)胺基衍生物的組合物在抗慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2?甲硫基乙基)胺基衍生物的組合物、制備方法及其在制備抗慢性阻塞性肺病藥物上的用途。本發(fā)明公開(kāi)了一種Salviskinone A的苯并咪唑基和二(2?甲硫基乙基)胺基衍生物的組合物及其制備方法。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的組合物具有抗慢性阻塞性肺病的作用，具有開(kāi)發(fā)抗慢性阻塞性肺病藥物的價(jià)值。
【專利說(shuō)明】
Sa IV i sk i none A衍生物的組合物在抗慢性阻塞性肺病藥物中 的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obshuctive pulmonaiT disease，C0PD)是一種全 球范圍內(nèi)常見(jiàn)的慢性病，目前在全球死亡原因中排名第四，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2020 年，COP明尋在全球疾病發(fā)病中排名第五，死亡原因中排名第Ξ。
[0003] C0PD是一種不完全可逆的氣流受限特征的疾病，與肺部對(duì)有害氣體或有毒顆粒的 異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，其慢性炎癥反應(yīng)遍及氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管。參與C0PD的細(xì)胞有中性粒 細(xì)胞、T淋己細(xì)胞和巨隧細(xì)胞等炎性細(xì)胞，當(dāng)細(xì)胞被激活后釋放多種炎性介質(zhì)，如白Ξ締 B4 (LTB4)、白細(xì)胞介素8(化-8)、34^65、6〇*曰又111、腫瘤壞死因子〇(了^〇)、基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP-9)等，參與肺實(shí)質(zhì)破壞、肺血管等炎癥反應(yīng)。病理變化特征表現(xiàn)為肺泡腔炎性細(xì)胞(如 巨隧細(xì)胞)浸潤(rùn)、小支氣管和細(xì)支氣管周圍灶性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肺組織邊緣肺泡腔擴(kuò)張、破 壞，肺泡壁變寬，其上皮細(xì)胞腫脹、變圓、部分脫落。C0PD與慢性支氣管炎和肺氣腫密切相 關(guān)，但定義上有所不同，支氣管哮喘與特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，其氣流受限具可逆性(與慢性 氣管炎合并時(shí)會(huì)出現(xiàn)氣流受限不完全可逆）?，F(xiàn)在尚無(wú)藥物能遏制C0PD病情的進(jìn)行性發(fā)展， 其藥物治療的研究進(jìn)展相當(dāng)緩慢，目前臨床常常將治療哮喘的藥物用于治療C0PD，由于 C0PD的發(fā)病機(jī)制不同于哮喘，難W取得滿意的療效。
[0004] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。
[000引本發(fā)明設(shè)及的化合物I是一個(gè)2011年發(fā)表（Ayumi Ohsaki et al.， 2011 . Salviskinone A,a diterpene with a new skeleton from Salvia 口^6￥日131^;[.了6付日116化0化61:16'8 52(2011)1375-1377)的化合物，我們對(duì)化合物1進(jìn)行了 結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制 備了組合物并對(duì)該組合物抗慢性阻塞性肺病活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗慢性阻塞性肺病活 性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明公開(kāi)了一個(gè)新的組合物，該組合物由化合物ΙΠ 和化合物IV組成，該組合物 中化合物ΠI和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為70 %和30 %。
[0007]
[000引
[0009] 本發(fā)明公開(kāi)的組合物可W制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0010] 長(zhǎng)期吸煙是最常見(jiàn)的人類C0PD致病因素，我們實(shí)驗(yàn)室用香煙誘導(dǎo)模擬小鼠 C0PD模 型，擬研究本發(fā)明組合物對(duì)香煙誘導(dǎo)的小鼠 C0PD的緩解作用。
[0011] 本發(fā)明目的在于提供本發(fā)明組合物在制備抗C0PD疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明組合 物在劑量lOmg/kg下灌胃給藥，對(duì)香煙誘導(dǎo)的C0PD小鼠 BALF中炎性細(xì)胞因子TN化的生成有 抑制作用;對(duì)趨化因子RANTES的分泌有抑制作用;對(duì)BALF中的炎性細(xì)胞的募集有抑制作用。
[0012] W下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加 W限定。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 實(shí)施例1化合物Salviskinone A的制備
[0014] 化合物Salviskinone A(I)的制備方法參照Ayumi Ohsaki等人發(fā)表的文獻(xiàn)(Ayumi Ohsaki et al.,2011.Salviskinone A,a diterpene with a new skeleton from Salvia przewalskii.Tetrahe虹on Letters 52(2011)1375-1377)的方法D
[0015]
[0016] 實(shí)施例2 Salviskinone A的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0017] 將化合物I (312mg，1. OOmmo 1)溶于15mL苯，向溶液中加入四下基漠化錠（TBAB) (0.08邑），1，2-二漠乙燒(3.760邑，20.00111111〇1)和61^的50%氨氧化鋼溶液。混合物在35攝氏 度攬拌12h"12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲燒萃取兩次，合并有機(jī)相溶液。然 后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂4次，再用無(wú)水硫酸鋼干燥，最后減壓濃縮去除 溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相為:石油酸/丙酬=100:1.5，v/v)， 收集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末(327mg，78%)。
[001 引 iHMffi(500MHz，DMS0-d6)S6.63(s，lH)，6.37(s，lH)，5.81(s，lH)，4.51(s，2H), 3.84(s，lH)，3.79(s，2H)，2.15(s，lH)，2.04(s，lH)，1.91(s，lH)，1.65(s，lH)，1.39(s，3H), 1.08(3,6扣，0.99(3，細(xì)）.
[0019] "C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl88.07(s),183.70(s),154.38(s),147.57(s),140.21 (s),136.40(s),134.71(s),131.25(s),128.40(s),118.83(s),72.12(s),45.49(s),37.54 (s),33.58(s),31.78(s),26.17(s),25.12(s),24.66(s),23.51(s),23.17(s),22.65(s).
[0020] HRMS(ESI)m/z[M+扣+calcd for C2抽2泌r03:419.1222;found 419.1220.
[0021]
[0022] 實(shí)施例3 Salviskinone A的0-(苯并咪挫基）乙基衍生物（III)的合成
[0023] 將化合物II(209mg，0.5mmo 1)溶于20mL乙臘當(dāng)中，向其中加入無(wú)水碳酸鐘(345mg， 2.5mmo 1)，艦化鐘（84mg，0.5mmo 1)和苯并咪挫（1180mg，1 Ommo 1)，混合物加熱回流化。反應(yīng) 結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲燒萃取Ξ次，合并有機(jī)相。依次用水和飽和食 鹽水洗涂合并之后的有機(jī)相，再用無(wú)水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物 粗品用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相為:石油酸/丙酬=100:1.5，v/v)，收集棟色集中洗脫帶，濃 縮即得到化合物ΠI的棟色固體(215mg，43 % )。
[0024] 1h 醒R(500MHz，DMS0-d6)S8.15(s，lH),7.54(d，J=25.0Hz，2H),7.15(s，lH), 7.06(s，lH)，6.33(d，J = 84.1Hz，lH)，6.26(s，lH)，5.66(s，lH)，4.38(d，J=15.8Hz，4H)， 3.57(3，1扣，1.96(3，1扣，1.90(3，1扣，1.77(3，把），1.51(3，1扣，1.20(3,3扣，0.99(3，細(xì)）， 0.81(3，細(xì)）.
[002引"C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl87.90(s),183.51(s),154.17(s),147.37(s),146.27 (s),139.98(s),139.63(s),136.22(s),134.51(s),133.48(s),131.05(s),128.18(s), 123.93(s)，123.35(s)，118.56(d，J = 9.細(xì)z)，110.85(s)，68.55(s)，45.29(s)，44.74(s)， 37.34(s),33.36(s),25.96(s),24.94(s),24.46(s),23.32(s),22.96(s),22.42(s).
[0026] HRMS化SI):m/z[M+H]+calcd for C2姐33化〇3:457.2491;found:457.2493。
[0027]
[00巧]實(shí)施例4 Salviskinone A的0-(二徑乙胺基）乙基衍生物的合成
[0029] 將化合物II(209mg，0.5mmo 1)溶于30mL乙臘當(dāng)中，向其中加入無(wú)水碳酸鐘(690mg， S.Ommol)，艦化鐘（252mg，1.5mmol)和二乙醇胺（1051mg，lOmmol)，混合物加熱回流9h。反應(yīng) 結(jié)束后將反應(yīng)液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲燒萃取2次，合并有機(jī)相。依次用水和飽和 食鹽水洗涂合并之后的有機(jī)相，再用無(wú)水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn) 物粗品用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相為:石油酸/丙酬= 100:0.5，v/v)，收集黃色集中洗脫帶 并揮去溶劑即得到Salviskinone A的0-(二徑乙胺基）乙基衍生物的淡黃色固體（159.5mg, 72%)。
[0030] 1h 醒R(500MHz，DMS0-d6)S6.52(s，lH)，6.40(s，lH)，5.71(s，lH)，4.15(s，2H), 3.70(s，lH)，3.37(s，4H)，3.00(s，2H)，2.50(s，4H)，2.07(s，lH)，1.96(s，lH)，1.83(s，lH), 1.57((1，1 = 1.4化，3扣，1.30(3,3扣，0.99(3，細(xì)），0.90(3,6扣.
[0031] 1化 NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl88.01(s),183.52(s),154.08(s),147.15(s),140.11 (s),136.23(s),134.42(s),130.84(s),128.31(s),118.62(s),68.93(s),58.73(s),56.61 (s),53.94(s),45.20(s),37.13(s),33.49(s),25.96(s),24.84(s),24.26(s),23.43(s), 22.97(s),22.33(s).
[0032] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26也8N〇5:444.2750;found:444.2746。
[0033]
[0034] Salviskinone A的〇-(二徑乙胺基）乙基衍生物
[00巧]實(shí)施例5 Salviskinone A的0-(二氯乙胺基）乙基衍生物的合成
[0036] 將實(shí)施例4制備的Salviskinone A的0-(二徑乙胺基）乙基衍生物（0.222邑， 0.5mmol)溶于6mL氯仿，逐滴加入氯化亞諷(0.238g，2mmol)，反應(yīng)物加熱回流化。將反應(yīng)物 冷卻至室溫，滴加甲醇分解過(guò)量的氯化亞諷，減壓濃縮除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化 (石油酸/丙酬100:0.3，v/v)，得到Salviskinone A的0-(二氯乙胺基）乙基衍生物的淡黃色 固體（170.0mg，71%)。
[0037] 1h NMR(500MHz，Chloroform-dl)S6.51(s，lH)，6.22(s，lH)，5.72(s，lH)，4.16(s, lH),3.66(s,lH),3.44(s,4H),3.01(s,2H),2.80(s,2H),2.64(s,2H),2.04(s,lH),1.98(s, lH)，1.85(s，lH)，1.59(s，lH)，1.28(s，3H)，0.97(s，6H)，0.93(s，細(xì)）.
[003引"C NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl87.90(s),183.41(s),153.97(s),147.04(s),140.00 (s),136.12(s),134.31(s),130.73(s),128.20(s),118.51(s),68.82(s),55.57(s),53.94 (s),45.20(s),39.10(s),37.02(s),33.39(s),25.87(s),24.76(s),24.19(s),23.33(s), 22.88(s),22.25(s).
[0039] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C2出36&2N〇3:480.2072;found:480.2070。
[0040]
[0041 ] Salviskinone A的0-(二氯乙胺基）乙基衍生物
[0042] 實(shí)施例6 Salviskinone A的0-(二(2-甲硫基乙基)胺基）乙基衍生物的合成
[0043] 將實(shí)施例5制備的Salviskinone A的0-(二氯乙胺基）乙基衍生物（0.240邑， ο. 5mmo 1)溶于15mL乙醇，室溫下加入甲硫醇鋼(ο. 2Ig，3mmo 1)，反應(yīng)物加熱回流化。減壓濃 縮除去溶劑，所得產(chǎn)物用硅膠柱層析進(jìn)行純化(石油酸/丙酬100:0.5，v/v)，得到黃色固體 物，即化合物 IV(〇.169g，67%)。
[0044] 1h NMR(500MHz，Chloroform-dl)S6.48(s，lH)，6.41(s，lH)，5.65(s，lH)，4.12(s， 2H)，3.99(s，lH)，2.94(s，2H)，2.53(d，J=15.4Hz，8H)，1.99(s，lH)，1.94(s，6H)，1.90(s， 1扣，1.77(3，1扣，1.51(3，1扣，1.23(3,3扣，0.92(3,6扣，0.83(3，細(xì)）.
[0045] 1化 NMR(125MHz，DMS0-d6)Sl87.81(s),183.42(s),154.08(s),147.28(s),139.90 (s),136.12(s),134.44(s),130.96(s),128.09(s),118.53(s),68.94(s),53.83(s),52.15 (s),45.21(s),37.24(s),33.29(s),31.87(s),25.85(s),24.86(s),24.38(s),23.21(s), 22.88(s),22.34(s),14.38(s).
[0046] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C2姐42N〇3S2:504.2606;found:504.2603。
[0047]
[004引實(shí)施例7組合物抗慢性阻塞性肺病實(shí)驗(yàn)
[0049] 方法：SPF級(jí)雌性BALB/c小鼠，18-20g，隨機(jī)分為正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、藥物處 理組(組合物、化合物III和化合物IV lOmg/kg，灌胃給藥），每組10只。將小鼠置于化容器 內(nèi)，每日煙熏（南京牌香煙一紅殼，焦油含量小于16mg)，一周五次，連續(xù)四周，每日煙熏前1 小時(shí)灌胃給藥，小鼠在末次煙熏后1小時(shí)，W苯己比妥鋼麻醉，用0.6mL預(yù)冷的PBS緩沖液 (抑7.0)肺部灌流，沖洗3次，吸出支氣管肺泡灌洗液(BALF)，250 X g離屯、lOmin，上清用于分 析TNFa、RANTES的含量。細(xì)胞用PBS緩沖液重懸，計(jì)數(shù)，細(xì)胞涂片后用瑞氏-吉姆薩染色，分析 BALF中炎性細(xì)胞的變化。
[0050] 組合物的制備：將研磨之后過(guò)200目網(wǎng)的70mg化合物III的粉末和研磨之后過(guò)200 目網(wǎng)的30mg化合物IV的粉末裝入帶蓋的小管中并用滿輪攬拌儀混合即得到lOOmg組合物， 使用時(shí)用水溶解運(yùn)lOOmg的組合物即得到組合物的溶液。
[0051 ]實(shí)驗(yàn)例1組合物對(duì)C0PD小鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中炎癥介質(zhì)生成抑制作用 [0化2] (1)組合物對(duì)C0PD小鼠 BALF中TNFa生成抑制作用
[0053] 前炎性細(xì)胞因子TN化是C0PD的發(fā)病過(guò)程中的啟動(dòng)因子。COro患者的TN化水平高于 正常人，培養(yǎng)的支氣管上皮細(xì)胞與香煙的煙霧接觸可分泌TNFa"TWa可促使中性粒細(xì)胞脫 顆粒，誘導(dǎo)起到粘膜細(xì)胞增生和高分泌，增加上皮細(xì)胞IL-8生成，增加巨隧細(xì)胞基質(zhì)金屬 蛋白酶生成，促進(jìn)氣道高反應(yīng)性。本實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑谟诳疾旖M合物對(duì)C0PD小鼠 BALF中TWa生成 的影響，結(jié)果見(jiàn)表1.
[0054] 表1組合物對(duì)COPD小鼠 BALF中TNFa生成的影響
[0化5]
[0化6] 注:沖<0.05，與模型對(duì)照組相比；咕<0.05，與正常對(duì)照組相比。n= 10。
[0057] 結(jié)果:組合物在lOmg/kg下對(duì)C0PD模型小鼠灌胃給藥，可顯著降低小鼠 BALF中TNFa 的生成，而化合物ΠI和化合物IV無(wú)此作用。
[0化引 （2)組合物對(duì)C0PD小鼠 BALF中RANTES分泌抑制作用
[0059] 炎癥細(xì)胞的遷移受到趨化因子的調(diào)節(jié)，各種結(jié)構(gòu)細(xì)胞核炎性細(xì)胞均可分泌運(yùn)些小 分子蛋白，COro發(fā)病過(guò)程中RANTES分泌增加，趨化單核/巨隧細(xì)胞，T淋己細(xì)胞，嗜酸性細(xì)胞。 本實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑谟诳疾旖M合物對(duì)C0PD小鼠 BALF中RANTES分泌的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。
[0060] 表2組合物對(duì)C0PD小鼠 BALF中RANTES分泌的影響
[0061]
[0063] 注:沖<0.05，與模型對(duì)照組相比;#P<0.01，與正常對(duì)照組相比。n= 10。
[0064] 結(jié)果:組合物在lOmg/kg下對(duì)C0PD模型小鼠灌胃給藥，可降低小鼠 BALF中RANTES的 分泌，而化合物ΠI和化合物IV無(wú)此作用。
[0065] 實(shí)驗(yàn)例2組合物對(duì)C0PD小鼠 BALF中炎性細(xì)胞募集的抑制作用
[0066] (1)組合物對(duì)C0PD小鼠 BALF中中性粒細(xì)胞募集的抑制作用
[0067]中性粒細(xì)胞在COPD發(fā)病中具有重要作用，它可W釋放兩種絲氨酸蛋白酶，彈性蛋 白酶和半脫氨酷蛋白酶-3,誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生人類肺氣腫樣的病理變化。中性粒細(xì)胞生命短暫， 它循環(huán)招募到氣道W及穿越間隙腔的過(guò)程十分迅速。病理研究證明有些C0PD患者支氣管組 織內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)目增加與氣流阻塞的程度有關(guān)。吸煙的C0PD患者氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)目 增加，特別是那些伴有慢性支氣管炎的患者。影響C0PD患者肺內(nèi)中性粒細(xì)胞募集的主要因 素為IL-8趨化活性增強(qiáng)。本實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑谟诳疾旖M合物對(duì)C0PD小鼠 BALF中中性粒細(xì)胞募集的 影響，結(jié)果見(jiàn)表3。
[006引表3組合物對(duì)C0PD小鼠 BALF中中性粒細(xì)胞募集的影響
[0069]
[0070] 注:沖<0.05;咕<0.01，與正常對(duì)照組相比。n = 10。
[0071 ]結(jié)果:組合物在lOmg/kg下對(duì)C0PD模型小鼠灌胃給藥，可降低小鼠 BALF中中性粒細(xì) 胞的募集，而化合物ΠI和化合物IV無(wú)此作用。
[0072] (2)組合物對(duì)C0PD小鼠 BALF中巨隧細(xì)胞募集的抑制作用
[0073] 吸煙者和C0PD患者肺內(nèi)巨隧細(xì)胞較正常人群水平增加，多聚集在肺泡、細(xì)支氣管 和小氣道。肺泡壁巨隧細(xì)胞數(shù)目和輕中度肺氣腫W及C0PD患者的小氣道疾病程度呈正相 關(guān)。組織病變和損傷部位可見(jiàn)到C0PD緩慢進(jìn)展和慢性病變與巨隧細(xì)胞長(zhǎng)期增加平行。巨隧 細(xì)胞可能通過(guò)釋放基質(zhì)金屬蛋白酶導(dǎo)致彈性組織降解能力異常增高，誘發(fā)肺氣腫的發(fā)生。 本實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑谟诳疾旖M合物對(duì)C0PD小鼠 BALF中巨隧細(xì)胞募集的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。
[0074] 表4組合物對(duì)C0PD小鼠 BALF中巨隧細(xì)胞募集的影響
[0075]
[0076] 注:沖<0.05，與模型對(duì)照組相比;咕<0.01，與正常對(duì)照組相比。n= 10。
[0077] 結(jié)果:組合物在lOmg/kg下對(duì)C0PD模型小鼠灌胃給藥，可顯著降低小鼠 BALF中巨隧 細(xì)胞的募集，而化合物ΠΙ和化合物IV無(wú)此顯著作用。
[007引結(jié)論:組合物在lOmg/kg下灌胃給藥，對(duì)香煙誘導(dǎo)的小鼠慢性阻塞性肺病過(guò)程中的 炎性介質(zhì)的生成和趨化因子的分泌有顯著抑制作用，對(duì)炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)有顯著的抑制，對(duì) 慢性阻塞性肺病有顯著的治療作用。而化合物III和化合物IV在lOmg/kg下灌胃給藥，對(duì)香 煙誘導(dǎo)的小鼠慢性阻塞性肺病過(guò)程中的炎性介質(zhì)的生成和趨化因子的分泌無(wú)顯著抑制作 用，對(duì)炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)無(wú)顯著抑制，對(duì)慢性阻塞性肺病無(wú)任何治療作用。
[0079] 實(shí)施例8本發(fā)明所設(shè)及組合物片劑的制備
[0080] 取2克組合物，加入制備片劑的常規(guī)輔料18克，混勻，常規(guī)壓片機(jī)制成100片。
[0081] 實(shí)施例9本發(fā)明所設(shè)及組合物膠囊的制備
[0082] 取2克組合物，加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉18克，混勻，裝膠囊制成100粒。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種組合物，其特征為該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物 III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為70%和30%，2. 如權(quán)利要求1所述的組合物的制備方法，其特征為:將化合物III的粉末和化合物IV 的粉末按照質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為70%和30%充分混合。3. -種如權(quán)利要求1所述的組合物在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用。4. 如權(quán)利要求3所述的組合物在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述慢 性阻塞性肺病是由吸煙引起的。5. 如權(quán)利要求3所述的組合物在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述組 合物抑制慢性阻塞性肺病過(guò)程中炎性介質(zhì)的釋放。6. 如權(quán)利要求5所述的組合物在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述炎 性介質(zhì)為TNFa。7. 如權(quán)利要求3所述的組合物在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述組 合物抑制慢性阻塞性肺病過(guò)程中趨化因子的分泌。8. 如權(quán)利要求7所述的組合物在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述趨 化因子為RANTES。9. 如權(quán)利要求3所述的組合物在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述組 合物抑制炎性細(xì)胞的募集。10. 如權(quán)利要求9所述的組合物在治療慢性阻塞性肺病藥物中的應(yīng)用，其特征為:所述 炎性細(xì)胞為中性粒細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞。
【文檔編號(hào)】C07D235/08GK105998007SQ201610257871
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年4月22日
【發(fā)明人】王卓婷
【申請(qǐng)人】南京賦海澳賽醫(yī)藥科技有限公司